Allojenik HCT Alıcılarında MRNA SARS-CoV-2 Aşılamasından Sonra Hümoral Bağışıklık—Geliştirme ve Öğrenilecek Çok Şey Var

"Aşı işe yarayacak mı? Antikor titresine bakmalı mıyım? Sonuçları nasıl yorumlamalıyım"? Hematopoietik hücre nakli (HCT) alıcılarından ve onların sağlık hizmeti uygulayıcılarından gelen buna benzer sorular, şu anda hematologlar/onkologlar ve bulaşıcı hastalık doktorları için günlük bir gerçektir.

Bizim görevimiz, bağışıklığı baskılanmış hastalara SARS-CoV-2'nin kalıcı olarak var olduğu sürekli gelişen dünyada yaşamlarına nasıl devam edeceklerine ilişkin temel bilgiler hakkında kanıta dayalı yanıtlar sağlamaktır. Allojenik HCT alıcıları için, COVID-19 teşhisinden sonraki 1 ay içinde yalnızca yüzde 68'lik gözlemlenen genel sağkalım oranı göz önüne alındığında, bu soruların yanıtları özellikle acildir.

Allojeneik, aynı türden olan ancak genetik olarak farklı olan bireyler arasındaki karışımı ifade eder. Aynı kan grubuna sahip allotipler, genellikle bağışıklık açısından daha yüksek derecede karşılıklı tanınmaya ve daha düşük redde sahiptir. Bunun nedeni, lökosit antijenlerinin (HLA) benzer olması ve onları antijenik olarak birbirlerine göre daha az heterojen hale getirmesidir. Bununla birlikte, farklı kan gruplarının allogreftleri, genellikle bağışıklık açısından yüksek bir reddetme reaksiyonuna sahiptir. Bunun nedeni, HLA farklılıklarının büyük olması ve birbirleriyle bariz antijenik heterojen reaksiyonlar üretmeleridir, bu da bağışıklık sistemini inflamatuar ve ret reaksiyonları üretmesi için tetikler. Allogreftler için, alıcılara reddi azaltmak için immünosupresanlar verilir.

Ek olarak, yüksek derecede HLA uyumu olan allojenik donör seçimi, başarılı transplantasyon olasılığını artırır. Bu nedenle, allojenik ve bağışıklık arasındaki ilişkinin esas olarak HLA eşleşmeleri ile belirlendiği söylenebilir. Bu yüzden hayatımızda bağışıklığı geliştirmenin önemini anlamamız gerekiyor. Cistanche hayatımızdaki bağışıklığı artırabilir. Cistanche, polisakkaritler, iki mantar ve Huang Li gibi çeşitli biyolojik olarak aktif bileşenler içerir. vb. Bu bileşenler, bağışıklık sisteminin çeşitli hücrelerini uyarabilir ve bağışıklık aktivitelerini artırabilir.

Cistanche'nin sağlığa faydalarına tıklayın

Le Bourgeois ve meslektaşları2, bu önemli sorulara bilgi veren ilk verilerden bazılarını sağlıyor. HCT'den 3 aydan uzun bir süre sonra ve aktif aşıya karşı konak hastalığı olmayan 117 allojenik HCT alıcısına uygulanan 2 doz BNT162b2 haberci RNA (mRNA) aşısının (Pfizer-BioNTech) tek merkezli prospektif gözlemsel bir çalışmasını yürüttüler. GVHD). SARS-CoV-2 başak proteini reseptörü bağlama alanına bağlanan antikor (IgG) yanıtları, hemen öncesinde yarı niceliksel bir testle (Elecsys® anti-SARS-CoV-2-S) test edildi ve medyan değeri 35 ikinci aşı dozundan sonraki günler.

İlk dozdan sonra, katılımcıların yüzde 54'ü serokonversiyona uğradı (titre 0,8 gelişigüzel birim [AU]/mL), medyan titreleri 15,8 AU/mL idi. İkinci dozdan sonra katılımcıların yüzde 83'ü seropozitifti. İlk aşıdan sonra katılımcıların yüzde 3,4'ünde, ikinci aşıdan sonra ise yüzde 61,5'te üst kantitasyon sınırının (250 AU/mL) üzerindeki titreler gözlendi, ancak gerçek titrelerin aralığını belirlemek için seyreltmeler yapılmadı.

Önceden COVID{1}} enfeksiyonu olan 4 hastanın tümü, 250 AU/mL'den yüksek titreler geliştirdi. Klinik ve immünolojik özelliklere göre tabakalandırıldığında, HCT'den sonraki 12 ay içinde aşılanan hastalarda ve lenfopenili hastalarda (yüzde 50 -65) tepkiler önemli ölçüde daha düşüktü (<1000 cells/μL) or on immunosuppression; these individuals also had lower absolute titers. There were no serious adverse events based on questionnaires administered for the first 7 days after each vaccine dose, although no details were provided about the incidence of GVHD exacerbations.

Bu veriler, allojenik HCT alıcılarında ve diğer yüksek derecede bağışıklığı baskılanmış hastalarda yakın zamanda bildirilen çalışmalarla karşılaştırıldığında benzer bir tablo çizmektedir. Bir 2-doz ​​mRNA SARS-CoV-2 aşı rejimi alan ve aynı serolojik testle test edilen allojenik HCT alıcılarını içeren benzer şekilde tasarlanmış bir çalışmada, test edilen 57 katılımcının yüzde 75'inde serokonversiyon gözlemlendi ve medyan titreler 178 AU/mL.3 SARS-CoV-2-spesifik T-hücresi tepkisi, test edilen 37 kişinin yüzde 19'unda enzime bağlı immün emici nokta testi ile belgelendi ve bunların tümü aynı zamanda sero-dönüştürüldü. Mevcut çalışmada olduğu gibi, katılımcıların çoğunluğu da HCT sonrası 12 aydan daha uzundu ve serokonversiyon, HCT'den bu yana daha uzun süre ile pozitif olarak ilişkiliydi. Yazarlar ayrıca serokonversiyon ile daha yüksek CD19 artı B hücre sayıları (ancak CD4 artı T hücre sayıları değil) arasında pozitif bir ilişki olduğunu gösterdiler.

Hastaların yaklaşık yüzde 5'inde geçici dereceli 3-4 sitopeniler gelişti ve yüzde 5'inde her aşılamadan sonra GVHD alevlenmeleri gelişti, ancak belirtiler, immün baskılayıcılarla kolayca kontrol altına alındı. Başka bir çalışma, benzer bir yan etki spektrumu gösterdi ve mRNA SARS-CoV-2 aşılarının allojenik HCT'den sonra nispeten güvenli göründüğü sonucuna vardı.4

Bu ilk gözlemsel raporların bulguları, diğer aşıların kullanıldığı çalışmalara dayalı olarak allojenik HCT alıcılarında beklenen aşı tepkileriyle tutarlıdır. Kılavuzlar genellikle rutin canlı olmayan aşıların, HCT'nin immün sulandırma modeli ve nispeten zayıf yanıt oranları vermesinden en az 6 ay sonra uygulanmasını önerir (<50%) at earlier time points, although earlier vaccination can be considered for pathogens such as influenza in the context of community outbreaks.5 

7-Valenli pnömokokal eşlenik aşının (PCV7; Prevnar) 3-doz ​​serisinin, allojenik HCT'den 9 ay sonra 3 ayda uygulandığı randomize, aşağılık olmayan bir çalışmada, yaklaşık yüzde 80'lik benzer yanıt oranları gösterildi erken aşılama kohortunda hümoral bağışıklık tepkisi daha az dayanıklı gibi görünse de.

Yanıt vermeyen katılımcılar arasında, 23-değerli pnömokok polisakkarid aşısı (PPV23) ile sonraki aşılama, yüzde 41 oranında serokonversiyonla sonuçlandı. Ulusal Kapsamlı Kanser Ağı ve diğer kuruluşlar, bunun gibi tarihsel verilere dayanarak, HCT'den sonraki 3 ay gibi erken bir tarihte SARS-CoV-2 aşılamasının düşünülmesini önermektedir.

Yalnızca Amerika Birleşik Devletleri'nde her yıl 10 000 üzerinde allojeneik HCT gerçekleştirildiğinden, COVID-19 nedeniyle yüksek morbidite riski taşıyan büyük bir hasta popülasyonu varlığını sürdürmektedir. Bildirilen çalışmalarda genel aşı yanıt oranları cesaret verici olsa da, kohortlara HCT'den 12 ay sonra hastalar hakimdi ve aşı yanıtları HCT'den sonraki erken dönemlerde daha az güven vericiydi. Ek olarak, serokonversiyona uğrayanlar arasında elde edilen mutlak antikor titreleri, tipik olarak 1000 AU/mL'nin üzerinde olan sağlıklı kontrollerdekinden önemli ölçüde daha düşüktür.6

Sağlıklı ve bağışıklığı baskılanmış hastalarda SARS-CoV-2 aşılaması hakkında çok şey öğrenmiş olsak da, yanıtlanması gereken birçok soru var. Enfeksiyon ve hastalıktan korunmayı doğru bir şekilde tahmin eden bir antikor titresi eşiği arayışı devam etmektedir, ancak bir doz-yanıt ilişkisi muhtemeldir. HCT alıcılarında yapılan mevcut araştırmaların hiçbiri, bağlayıcı antikor titreleri ile tamamen ilişkili olmayabilen ancak şiddetli COVID'den korunma için daha iyi vekiller olan nötralize edici antikor titrelerini rapor etmemiştir-19.7

Bu hasta popülasyonunda SARS-CoV'ye-2-özgü T-hücresi yanıtlarının sıklığı ve doğası hakkındaki bilgimiz hâlâ sınırlı. Ayrıca, HCT hastalarında herhangi bir aşı için aşı yanıtını öngören iyi kurulmuş klinik veya immünolojik değişkenler yoktur. Son olarak, HCT'den sonraki mevcut tüm veriler, mRNA SARS-CoV-2 aşıları alan hastalardan elde edilmiştir; diğer formülasyonların immünojenikliği farklılık gösterebilir.

Mevcut veriler toplu olarak, SARS-CoV-2 aşılamasının allojenik HCT'den sonra bir öncelik olmaya devam etmesi gerektiğini, ancak daha geniş bir yönetim stratejisinin yalnızca bir yönü olduğunu göstermektedir.

Şimdilik, HCT'den sonraki ilk yılda olan veya başka bir şekilde bağışıklığı baskılanmış durumda olan hastalar, aşılamaya rağmen SARS-CoV-2'yi ciddi bir tehdit olarak görmeli ve zaten aşina oldukları davranışları izlemelidir: yüksek riskli maruziyetlerden kaçınmak, maske takmak, el hijyeni ve yakın temasta bulundukları kişilerin aşılanmalarının sağlanması. HCT alıcılarını SARS-CoV-2 enfeksiyonundan daha iyi korumaya yönelik stratejiler, tıp camiasının yüksek önceliği olmaya devam ediyor. Araştırılmakta olan yaklaşımlar, diğer bağlamlarda standart (örn. hepatit B virüsü) veya SARS-CoV-2 aşılarının kullanıldığı klinik emsal bulunan homolog veya heterolog destekleyici aşıları içerir. Profilaktik monoklonal antikor veya T hücre infüzyonu denemeleri de devam etmektedir.

Enfekte bireyler için şu anda çeşitli tedaviler mevcuttur, ancak hem hastane ortamlarının içinde hem de dışında kolayca uygulanabilen etkili antivirallere hala çok ihtiyaç duyulmaktadır. Burada bildirilen ön bulgular iyimserlik için nedenlerdir, ancak allojenik HCT'den sonra COVID-19'i önleme ve yönetme konusunda iyileştirme ve öğrenilecek daha çok şey olduğu açıktır.

MAKALE BİLGİLERİ

Yayın tarihi: 14 Eylül 2021. doi:10.1001/jamanetworkopen.2021.27454

Açık Erişim: Bu, CC-BY Lisansı koşulları altında dağıtılan açık erişimli bir makaledir. © 2021 Tepe JA. JAMA Ağı Açık.

Sorumlu Yazar: Joshua A. Hill, MD, Fred Hutchinson Kanser Araştırma Merkezi, 1100 Fairview Ave N, Mail Stop E4-100, Seattle, WA 98109 (jahill3@fredhutch.org).

Yazar Bağlı Kuruluşları: Aşı ve Bulaşıcı Hastalıklar Bölümü, Fred Hutchinson Kanser Araştırma Merkezi, Seattle, Washington; Alerji ve Bulaşıcı Hastalıklar Bölümü, Washington Üniversitesi, Seattle.

Çıkar Çatışması Açıklamaları:

Dr. Hill, Gilead Sciences'tan bağışlar ve kişisel ücretler bildirdi; Amplyx'ten kişisel ücretler; Allovir'den hibeler ve kişisel ücretler; Allogene terapötikleri, CRISPR terapötikleri, CSL Behring, Optum Health ve Octapharma'dan alınan kişisel ücretler; Takeda'dan hibeler ve kişisel ücretler; ve sunulan iş dışında Karius'tan hibeler.

Ek Katkılar:

Yazar, MBBS'den Paul Carpenter'a ve Ph.D.'den Ashley Sherrid'e teşekkür eder. (her ikisi de Fred Hutchinson Kanser Merkezi, Seattle, Washington), içgörüleri ve taslağa ilişkin incelemeleri için. Tazminat verilmedi.

REFERANSLAR

1. Sharma A, Bhatt NS, St Martin A ve ark. Hematopoietik kök hücre nakli alıcılarında COVID-19'in klinik özellikleri ve sonuçları: gözlemsel bir kohort çalışması. Lancet Haematol. 2021;8(3):e185-e193. doi:10. 1016/S2352-3026(20)30429-4

2. Le Bourgeois A, Coste-Burel M, Guillaume T ve diğerleri. Allojenik hematopoietik kök hücre nakli alıcılarında 1 ve 2 doz BNT162b2 mRNA aşısından sonra güvenlik ve antikor tepkisi.JAMA Netw Open. 2021;4(9): e2126344. doi:10.1001/jamanetworkopen.2021.26344

3. Ram R, Hagin D, Kikozashvilli N, et al. BNT162b2 mRNA COVID{3}} aşısının, allojenik HCT veya CD19-bazlı CART tedavisinden sonra hastalardaki güvenliği ve immünojenitesi — tek merkezli, prospektif bir kohort çalışması. Hücre Nakli Ter. 2021;(Haziran):S2666-6367(21)01027-7. doi:10.1016/J.JTCT.2021.06.024

4. Ali H, Ngo D, Aribi A, et al. SARS-CoV-2 acil kullanım onaylı allojenik hematopoietik kök hücre nakli alıcılarının güvenliği ve tolere edilebilirliği. Hücre Nakli Ter. 2021;(Temmuz):S2666-6367(21)01073-3. doi:10. 1016/j.jtct.2021.07.008

5. Tomblyn M, Chiller T, Einsele H ve diğerleri; Uluslararası Kan ve İlik Araştırma Merkezi; Ulusal İlik Donörü Programı; Avrupa Kan ve İlik Nakli Grubu; Amerikan Kan ve İlik Nakli Derneği; Kanada Kan ve İlik Nakli Grubu; Amerika Bulaşıcı Hastalıklar Derneği; Amerika Sağlık Epidemiyolojisi Derneği; Kanada Tıbbi Mikrobiyoloji ve Bulaşıcı Hastalık Derneği; Hastalık Kontrol ve Önleme Merkezleri. Hematopoietik hücre nakli alıcıları arasında enfeksiyöz komplikasyonları önleme yönergeleri: küresel bir bakış açısı. Biol Kan İliği Nakli. 2009;15(10):1143-1238. doi:10. 1016/j.bbmt.2009.06.019

6. Herishanu Y, Avivi I, Aharon A, et al. Kronik lenfositik lösemili hastalarda BNT162b2 mRNA COVID-19 aşısının etkinliği. Kan. 2021;137(23):3165-3173. doi:10.1182/blood.2021011568

7. Dispinseri S, Secchi M, Pirillo MF, et al. Semptomatik COVID-19'de SARS-CoV-2'ye karşı nötralize edici antikor yanıtları kalıcıdır ve hayatta kalmak için kritiktir. Nat Komün. 2021;12(1):2670. doi:10.1038/s41467-021-22958-8

For more information:1950477648nn@gmail.com