Yaşlanmada Bağışıklık Belleği: Mikrobiyota, Beyin, Metabolizma ve Epigenetiği Kapsayan Geniş Bir Perspektif

Lütfen iletişime geçinoscar.xiao@wecistanche.comdaha fazla bilgi için

Soyut

Spesifik olmayan doğuştan gelen ve antijene özgü adaptif immünolojik anılar, çok çeşitli patojenlere karşı uzun süreli koruma sağlayan hayati evrimsel adaptasyonlardır. Adaptif hafıza, bir antijenin tanınmasını takiben T ve B lenfositlerinin hafızası ile kurulur. Öte yandan, eğitimli bağışıklık olarak da adlandırılan doğuştan gelen bağışıklık belleği, epigenetik ve metabolik yeniden programlama yoluyla makrofajlar ve doğal öldürücü hücreler gibi doğuştan gelen hücrelerde basılır. Bununla birlikte, organizmalar yaşlandıkça bu bellek oluşturma ve sürdürme mekanizmaları tehlikeye girer. Hem olgun hücreler hem de progenitörleri olmak üzere hemen hemen tüm bağışıklık hücre tipleri, sayı ve işlevlerle ilgili yaşa bağlı değişikliklerden geçer. Yaşlanan bağışıklık sistemi, yaşlıları enfeksiyonlara karşı oldukça duyarlı hale getirir ve aşılar üzerine uygun bir bağışıklık tepkisi oluşturamaz. Artan bulaşıcı yükün yanı sıra, yaşlı bireylerde ayrıca immünolojik bir bileşene sahip olan metabolik ve nörodejeneratif hastalık riskleri de yüksektir. Bu derleme, bağışıklık fonksiyonunun, özellikle doğuştan gelen ve adaptif immünolojik belleğin kurulması ve sürdürülmesinin, epigenetik, metabolik süreçler, bağırsak mikrobiyotası ve merkezi sinir sistemi tarafından yaşam boyunca nasıl düzenlendiğini ve düzenlendiğini, yaşlılığa odaklanarak tartışmaktadır. Epigenetik ve hücresel metabolizmanın bağışıklık hücresi işlevini nasıl etkilediğini ve yaşlanma sürecine nasıl katkıda bulunduğunu veya buna direndiğini derinlemesine açıklıyoruz.cistanche faydalarıMikrobiyota, insan konakçının bağışıklık sistemi ile yakından bağlantılıdır ve bu nedenle hem homeostaz hem de yaşlanma sırasında immünolojik bellekte önemli bir rol oynar. Önceki görüşe rağmen bağışıklık izole bir organ olmayan beyin, periferik bağışıklık hücreleri ile etkileşime girer ve her iki sistemin yaşlanması birbirinin sağlığını etkiler. Tüm bunları göz önünde bulundurarak, yaşlanan bağışıklık sistemi ve sonuçlarının özellikle immünolojik bellek açısından kapsamlı bir görünümünü sunmayı amaçladık. İnceleme ayrıca umut verici yaşlanma karşıtı müdahalelerin mekanizmalarını detaylandırıyor ve doğuştan gelen ve adaptif bağışıklık belleğinin düzenlenmesi de dahil olmak üzere yaşlanma sürecinin birçok yönünü etkileyen kalori kısıtlaması, fiziksel egzersiz, metformin ve resveratrol gibi birkaçını vurguluyor. Merkez rolünde bağışıklık sisteminin diğer tüm dokular ve sistemlerle etkileşime girdiği karmaşık bir fenomen olarak yaşlanmayı anlamanın, daha etkili yaşlanma karşıtı stratejilere izin vereceğini öneriyoruz.

anahtar kelimelerBağışıklık belleği. Bağışıklık yaşlanması. Yaşlanma. Eğitimli Bağışıklık. Metabolizma. Mikrobiyota

Daha fazla bilgi için lütfen buraya tıklayın

giriiş

İnsan, tüm organizmalar gibi, kaçınılmaz olarak yaşlanır ve ölür. Bilim sonunda ölümsüzlüğün şifresini kırmış olsa bile, bu, yaşlanmanın mekanizmalarını ve onu yavaşlatma ya da geri alma çabalarını anlama ihtiyacını sona erdirmeyecektir. Aksi takdirde, tüm hücre ve organların sağlığını uzun bir yaşam boyunca korumak daha da kritik olacaktır. Yaşlanmayla mücadele, özellikle 60 yaş üstü insan nüfusunun 2050 yılına kadar iki milyara ulaşması beklendiğinden, orta yaşlı ve yaşlı nüfus için yaşam kalitesini iyileştirmek için her zaman değerli bir çabadır [1]. Özellikle düşük gelirli ülkelerde yaşlıların bulaşıcı hastalıkları önemli bir sosyal ve ekonomik yük oluşturmaktadır. Bağışıklık sistemi, insanlar yaşlandıkça çok sayıda değişikliğe uğrar ve yaşlı bireyleri hastalığa daha yatkın hale getirir [2].Cistanche Özü Anti RadyasyonBağışıklık sistemindeki yaşa bağlı düzensizlikler topluca "bağışıklık yaşlanması" olarak adlandırılır ve biriken doku hasarını, "iltihaplanma" olarak adlandırılan düşük dereceli kronik sistemik bir iltihabı, "bozulmuş bağışıklık hücresi işlevini, aşıya yetersiz tepkiyi ve artan savunmasızlığı içerir. enfeksiyonlara [3].

Bağışıklık belleğinin önemi, bağışıklık sistemlerinin değişmiş işlevi nedeniyle yaşlı nüfusu orantısız bir şekilde etkileyen devam eden koronavirüs hastalığı 2019(COVID-19) pandemisi sırasında belki de hiç bu kadar belirgin olmamıştı [4]. Hükümetlerin ve bilim adamlarının olağanüstü işbirliği çabaları sayesinde, şiddetli akut solunum sendromu koronavirüs 2'ye (SARS-CoV-2) karşı etkili bağışıklık tepkisi ve koruma sağlayan 7 aşı, Dünya Sağlık Örgütü (WHO) tarafından acil kullanım için yetkilendirilmiştir. - Haziran 2021 itibariyle tanınan otoriteler ve daha birçoğu ulusal düzenleyici kurumlar tarafından verilen yetkilerle kullanılmaktadır[5]. Yaşlıların artan savunmasızlığı nedeniyle, COVID-19 aşılamalarında öncelikli grup onlar.

Enfeksiyonun neden olduğu morbiditelerin yanı sıra, yaşlılar ayrıca tip 2 diyabet ve obezite gibi metabolik hastalıkların [6] ve Alzheimer ve Parkinson hastalıkları gibi nörodejeneratif bozuklukların insidansında artış gösterirler [7]. Bununla birlikte, yaşa bağlı bu durumların gelişimi, yaşlanma bağışıklıklarından ayrı değildir. Tüm sistem ve organlar bağışıklık sistemi ile sinyal alışverişinde bulunur ve bağışıklık sisteminden etkilenir. Farklı araştırma alanlarından biriken tüm bilgileri birleştirmek, kapsamlı bir yaşlanma görüşü oluşturmak için çok önemlidir.

Bağışıklık belleğine odaklanan bu derlemede, önce belleğin nasıl geliştirildiğini ve sürdürüldüğünü özetliyoruz. Daha sonra, metabolik ve epigenetik mekanizmaları, bunların bağışıklık hafızasındaki rollerini, yaşla birlikte nasıl değiştiklerini ve yaşa bağlı patolojiler üzerindeki etkilerini inceleyeceğiz. Yaşlanan bir bağışıklık sisteminin geniş kapsamlı etkilerine iki örnek olarak, bağışıklık belleğinin bağırsak mikrobiyotası ve beyin ile etkileşimini vurguluyoruz. İncelemeyi, epigenetik modülasyon, metabolik müdahale, mikrobiyota yeniden yapılandırması ve nöro-koruma gibi alternatif bakış açılarından yaklaşarak yaşlanmaya karşı mevcut önleyici ve tedavi edici stratejileri sunarak sonlandırıyoruz.

Adaptif Bağışıklık Hafızası

Enfeksiyonlar evrim boyunca birincil seçici güçlerden biri olmuştur, bu nedenle bir organizma daha önce karşılaştığı bir patojene maruz kaldığında hayatta kalmayı sağlamak için immünolojik bellek evrimleşmiştir [8]. Son on yılda spesifik olmayan doğuştan gelen bağışıklık hafızasının keşfine kadar, T ve B lenfositleri tarafından oluşturulan antijene özgü hafıza, patojenlere karşı uzun vadeli koruma için tüm krediyi aldı.

T Hücreleri: Timüs Türevli Bağışıklık Birlikleri

Enfeksiyonlara ve tümörlere karşı immünolojik hafıza, T hücrelerinin müdahalesini gerektirir. T hücreleri, T hücre reseptörleri (TCR'ler) aracılığıyla hem kendi hem de kendi olmayan antijenleri tanıyabilir ve kendi kendine tolerans veya immünolojik bellek oluşturabilir. T hücrelerinin farklı alt kümeleri, yeni antijenleri tanıyan saf T hücrelerini ve antijene daha önce maruz kaldıktan sonra oluşan ve uzun süreli bağışıklık sağlayan bellek T hücrelerini içerir.

T Hücre Gelişimi

T hücreleri, kemik iliğindeki hematopoietik kök hücrelerden (HSC'ler) türetilir, ancak timusta olgunlaşır. Olgun T hücrelerinin çoğu lenfoid dokularda bulunur, ancak vücutta her yerde bulunurlar. Lenfoid progenitörler kemik iliğinden timusa göç ettikten sonra, TCR geninin yeniden düzenlenmesi meydana gelir ve her iki ko-reseptörü eksprese eden CD4 artı CD8 artı çift pozitif hücreler üretilir. Daha sonra, bu hücreler, TCR-antijen etkileşimlerine dayalı olarak pozitif seçime uğrar ve perifere salınan saf tek pozitif CD4t yardımcı veya CD8t sitotoksik T hücrelerine farklılaşır [9].

T hücresi gelişimi hakkındaki bilgilerimizin çoğu fare çalışmalarından kaynaklanmaktadır. Bununla birlikte, fareler ve insanlar arasında önemli farklılıklar vardır. Örneğin, periferik naif T hücre havuzu neredeyse sadece farelerde timus tarafından sağlansa da, insanlar bunu öncelikle periferik hücre bölünmesi ile sürdürür [10].

Saf bir hücre, dendritik hücreler (DC'ler) ve makrofajlar gibi antijen sunan hücreler (APC'ler) tarafından sunulan bir antijeni tanıdığında, çoğalır ve antijen kaynağını, muhtemelen bir patojeni temizleyebilen efektör hücrelere dönüşürler. Bu efektör hücrelerin küçük bir kısmı daha sonra, onlarca yıl sürebilen uzun vadeli bağışıklık oluşturmak için hafıza hücreleri haline gelirken, geri kalanı apoptoz ile ölür [11]. Yaşamın erken dönemlerinde, birçok antijene maruz kalmadan önce, naif T hücreleri, T hücre havuzunun çoğunu oluşturur[12]. Bu arada, düzenleyici T hücreleri (Treg), çevredeki zararsız antijenlere karşı toleransın geliştirilmesi için kritik öneme sahiptir [13].

Tüm yetişkin CD4 artı T hücrelerinin yaklaşık yüzde 5'i, bağışıklık tepkisini baskılayabilen Treg'lerdir [12]. Treg'ler timusta üretilir ancak çevresel ipuçlarına yanıt olarak Forkhead Box P3(FOXP3) ekspresyonu elde ederek periferik naif T hücrelerinden de türetilebilir [13]. Son zamanlarda, Treg'lerin istenmeyen inflamasyonu önlemek için çoğunlukla kendi antijenlerine karşı hafıza özellikleri kazandığı gösterilmiştir [14].

Bellek T hücreleri, merkezi bellek (TCM), efektör bellek (TEM) ve kök hücre belleği (TSCM) olmak üzere üç alt tipe ayrılır. TEM'lerle karşılaştırıldığında, TCM'ler daha fazla çoğalma kapasitesine sahiptir ve gen ekspresyon profillerinde naif T hücrelerine daha yakındır [15]. TEM'ler sitokin üretimi gibi efektör işlevleri yerine getirebilir. TSCM'ler, yüksek kendini yenileme kapasitesine ve efektör T hücrelerine, TEM'lere veya TCM'lere farklılaşma yeteneğine sahip, kök hücre benzeri, daha az farklılaşmış bir hücre türüdür[16]. TCR stimülasyonunun ardından interferon-gama(IFN-y) ve interlökin 2(IL-2) salgılayabilirler. Uzun süreli, çok etkili TSCM'ler, organizmayı yaşamın ilerleyen dönemlerinde timik çıktı düşük olduğunda enfeksiyonlara karşı korumaya yardımcı olabilir.

Efektör T hücrelerinin yüzde 90-95'si bir enfeksiyon düzeldikten sonra ölmesine rağmen, TEMRA hücreleri olarak adlandırılan saf T hücre belirteci CD45RA'yı yeniden kazanan terminal olarak farklılaşmış efektör hücrelerden oluşan bir popülasyon dolaşımda kalır. Bu yaşlanmış benzeri hücreler, telomeraz ekspresyonu ve proliferasyonunda kusurlara sahiptir; bununla birlikte, bitkin hücrelerin aksine sitokin üretimi ve sitotoksisite yeteneğine sahiptirler [17].

Akciğerler, bağırsaklar ve dalak gibi birçok dokuda TEM'ler baskın T hücre tipidir[18,19]. Ayrıca, ayrı dokuda yerleşik bellek T hücre popülasyonları (TRM), adezyon belirteçlerinin ve hedef alıcı reseptörlerin gelişmiş ekspresyonu, daha düşük proliferatif kapasite ve pro-inflamatuar ve anti-inflamatuar sitokinlerin daha yüksek üretim yeteneği ile tanımlanır [20]. Enflamatuar hasarı kısıtlarken, doku yaralanması veya enfeksiyona hızla tepki verebilirler. TRM'lerin oluşturulması, aşı tasarımında dikkate alınması, aşı aracılı korumanın artırılması ve uzatılması [21-24] için umut verici bir yaklaşımdır.

Yaşlanmanın T Hücreler Üzerindeki Etkileri

Kemik iliğindeki HSC'lerin soy farklılaşma dinamikleri yaşla birlikte değişir. Yaşlılarda daha düşük sayıda lenfoid hücreye yol açan miyeloid farklılaşmaya doğru eğilirler [25]. HSC'ler ayrıca yaşam boyunca DNA hasarı biriktirir ve kronik DNA hasarı yanıtıyla lökositlere farklılaşır [26].ıhlamur otuBu, yaşlanmayla ilişkili bir salgı fenotipini (SASP) indükleyerek, komşu immün ve immün olmayan hücre tiplerini etkileyerek kronik inflamasyona katkıda bulunan hücresel yaşlanmayı tetikler. DNA hasarının inflamasyona katkıda bulunabilmesinin bir başka yolu, NFkB ve inflamatuar aktiviteyi teşvik edebilen DNA'ya bağımlı protein kinaz katalitik alt birimlerinin (DNA-PKcs) aktivasyonudur [27,28].

Timusun involüsyonu, bağışıklık sistemindeki yaşa bağlı kritik değişikliklerden biridir [29]. Timusun toplam kütlesi, hacmi ve hücresel içeriğinin küçüldüğü ergenlikten önce başlayarak tüm omurgalılarda evrimsel olarak korunan bir fenomendir [30]. Timik aktivite, en azından yaşamın altıncı dekatına kadar tamamen durmaz, ancak timopoez, yaşla birlikte çarpıcı biçimde azalır [31,32]. Timik epitel hücreleri, timopoezi desteklemek için çok önemli olan IL-7 üretme yeteneğini yavaş yavaş kaybeder[33,34]. Yaşlılarda düşük timik çıktı, enfeksiyonlara karşı artan hassasiyetle ilişkilidir [35]. Genç bir yetişkinde, timus, geri kalanı periferik proliferasyondan kaynaklanan saf T hücre havuzunun yaklaşık yüzde 16'sını sağlar[36]. Yaşlılarda, bu sayı yüzde 1'in altına düşerek tamamen mevcut naif T hücrelerinin çoğalmasına güvenmelerine neden olur.

Cistanche yaşlanmayı geciktirebilir

Saf T hücrelerinin sayısındaki düşüş ve terminal olarak farklılaşmış hücrelerin birikmesi, T hücresi yaşlanmasının ayırt edici özelliklerinden ikisidir [36]. CD4 artı ve CD8 artı naif hücre havuzları, daha belirgin olarak CD8 artı T hücreleri için olsa da, yaşlılarda kasılır. Periferik çoğalma yoluyla saf T hücrelerinin bakımı, CD4 artı T hücreleri için daha başarılıdır, ancak CD8 artı T hücreleri büyük ölçüde kaybolur. İlginçtir ki, bu çoğunlukla sitomegalovirüs(CMV) artı kadınlarda bireylerde görülürken, CMV durumundan bağımsız olarak erkeklerde gözlenmektedir[37]. Ayrıca, CMV artı her iki cinsiyetten bireyler, CMV bireylerinden daha yüksek oranda geç farklılaşmış yaşlanmış T hücrelerine sahiptir.

Kronik CMV enfeksiyonu, yüzde 83'lük bir küresel seroprevalans oranıyla çoğu yetişkini etkiler [38]. Genellikle aktif semptomlara neden olmamasına ve çoğunlukla tanınmamasına rağmen, CMV varlığı T hücre kompartmanlarını önemli ölçüde şekillendirir ve immüno-yaşlanmayı hızlandırır. TEM'ler ve TEMRA'lar gibi terminal olarak farklılaşmış T hücre tiplerinin birikmesi, CMV artı bireylerde yaşamları boyunca daha hızlı gerçekleşir [39]. CD8 artı TEMRA hücrelerinin genişlemesi, yaşlılarda influenza aşılaması üzerine bozulmuş antikor üretimi ile ilişkilidir [40].cistanche penis büyümesiGizli CMV enfeksiyonu, influenza antijenlerine karşı yetersiz CD4 artı T hücre yanıtı ile de ilişkilidir [41]. Ayrıca, CMV pozitifliği, daha yüksek tüm nedenlere bağlı ölüm riski ile ilişkilidir [42]. CMV artı genç yetişkinlerin influenza aşısına karşı CMV-genç bireylere kıyasla daha yüksek antikor yanıtları sergilediğini not etmek önemlidir [43]. Enfeksiyonun erken evrelerinde CMV, CMV ile indüklenen yaşlanmış hücrelerin birikimi bir hastalığı aşmadan önce immün yanıtları güçlendiriyor olabilir. belirli bir eşik değerdedir ve fonksiyonel bozulmalara neden olur.

Yaşlı organizmalarda sadece sayılar değil, aynı zamanda saf T hücrelerinin reseptör çeşitliliği de tehlikeye girer. Genç bir yetişkinin saf T hücreleri yaklaşık 100 milyon farklı TCR dizisi taşır; ancak bu repertuar çeşitliliği yaşlılarda on kata kadar azalmaktadır [44]. Ayrıca, hafıza T hücreleri, TCR repertuarlarında bir daralma yaşar [45] ve TCR bağlanmasını takiben yaşlanan T hücrelerinin çoğalma kapasitesi kusurludur [46]. Yaşlı bireylerin aktive edilmiş CD8 artı hücreleri ayrıca granzim B ve perforin gibi daha düşük seviyelerde sitotoksinler üretir [47]. Öte yandan, yaşlıların CD4 artı naif T hücreleri, farklılaşmalarını ve ardından sitokin üretim kapasitelerini koruyor gibi görünmektedir [48].

Son olarak, Treg olmayan hücrelerin Treg'lere farklılaşması ve mevcut Treg'lerin çoğalması, yaşlanmayla birlikte azalan timik çıktıya rağmen Treg havuzlarını yaşam boyunca koruyabilir. Bununla birlikte, T hücre alt kümeleri arasındaki denge değişir: diğer T hücre türlerinde olduğu gibi, bellek Treg'leri artarken, saf alt küme yaşla birlikte azalır [49].

B Hücreleri: Kemik İliği Doğuştan Savaşçılar

B hücreleri, adaptif bağışıklık belleğinin hayati bir parçasıdır. Antikor ve sitokin üretimi, antijen sunumu ve T hücre yanıtlarının düzenlenmesi dahil olmak üzere çeşitli immünolojik fonksiyonlara sahiptirler [50]. Çoğu aşı, temel olarak uzun ömürlü plazma ve hafıza B hücresi proliferasyonunu indükleyerek B hücresi aktivasyonunu hedefler ve buna dayanır[51]. Bununla birlikte, yaşlanma, hastalıklara duyarlılıktan ve zayıf aşı yanıtlarından açıkça anlaşılacağı üzere, mevcut B hücre alt gruplarının fonksiyonel kapasitesini büyük ölçüde etkiler [52].

B Hücre Gelişimi

B hücreleri sürekli olarak hematopoietik kök hücrelerden (HSC'ler) ortaya çıkar ve kemik iliğinde (BM) gelişir[53]. HSC'ler, sonunda ortak lenfoid progenitörlere (CLP'ler) dönüşen multipotent progenitörler üretir. Belirli çevresel ipuçları, transkripsiyon faktörleri (TF'ler), sitokinler ve kemokinler, CLP'lerin B hücre soyuna farklılaşmasına yol açar. Farklılaşmanın ardından hücreler, immünoglobulin (Ig) genlerinin değişken bölgelerinde yeniden düzenlenmeye uğrar ve B-hücre reseptörleri (BCR'ler) ve IL-7 reseptörleri (IL-7R)[54] ifade etmeye başlar. Her B hücresi, antijenlere farklı bir özgüllüğe sahip benzersiz bir BCR'ye sahiptir.

Kemik iliğinde gelişim sürecini tamamlayan B hücrelerine geçiş (TR)B hücreleri denir. Sağlıklı bireylerde tüm B lenfositlerinin yüzde 4'ünü oluştururlar [55] ve kemik iliği, periferik kan ve ikincil lenfoid dokular dahil olmak üzere çeşitli yerlerde bulunurlar. Geçiş B hücreleri, kısmen BCR sinyallemelerinin gücüne bağlı olarak ya marjinal bölge (MZ) ya da olgun foliküler (FO) hücreler haline gelir. Daha güçlü sinyale sahip hücreler foliküler tiplere dönüşme eğilimi gösterirken, daha zayıf sinyalleşme onları MZ hücreleri olmaya iter [56]. FO B hücreleri geniş bir immünoglobulin repertuarına sahiptir ve T hücre bölgelerine yakın foliküllerde bulunur [57]. Bu nedenle, T hücresi yardımı almak ve kısa ömürlü plazma hücreleri olmak için uygundurlar. Öte yandan, MZB hücreleri, FO B hücrelerinden daha kolay aktive olabilir, bu da onların hızlı bir şekilde immünoglobulin M(IgM) üretmelerine veya T-hücresi yardımı olmadan sınıf geçişini indüklemelerine izin verir [58].

Üçüncü saf B hücresi alt kümesi, doğuştan gelen bağışıklık sisteminin bir parçası olarak kabul edilen B-1 hücreleridir [59,60].cistanche salsa faydalarıKemik iliğinde geliştirilen diğer B hücre alt gruplarının yanı sıra, B-1 B hücreleri, fetal kemik iliğindeki farklı bir progenitörden köken alır [61]. Esas olarak periton ve plevral boşluklarda bulunurlar; ancak düşük sayılar ikincil lenfoid organlarda da bulunabilir. Bir enfeksiyon sırasında, erken savunma için çok önemli olan spesifik olmayan antikorlar üreterek hareket ederler [62, 63].

İlerleyen yaş, B hücresi gelişiminin tüm seyrini, farklı B hücresi alt kümelerinin bolluğunu ve işlevlerini değiştirir. Ayrıca, artan yaşla birlikte ortaya çıkan bir B hücre alt kümesi, yaşlılarda immün yanıtları etkiler.

Yaşlanmanın B Hücre Gelişimine Etkileri

B hücresi gelişimi ve bu süreçte yaşlılığın etkisi farelerde kapsamlı bir şekilde incelenmiştir. Her şeyden önce, uzun süreli HSC'lerin (LT-HSC'ler) farklılaşma kapasitesi ileri yaşla birlikte azalır [64]. Lenfoid hücre farklılaşmasını ve fonksiyonunu yönlendiren genler, LT-HSC'lerde aşağı regüle edilirken, miyeloid hücre gelişimine aracılık eden genler yukarı regüle edilir. C57BL/6 fareleri yaşlandıkça erken B-hücresi soyundan gelen progenitörlerin sayıları ve yüzdeleri azalır [65]. Ayrıca, bu popülasyonlar, bozulmuş bir B lenfopoezisine işaret eden, azalmış I-7 tepkisi sergiler.

Progenitör farklılaşmayı takiben, kemik iliğindeki B hücrelerinin gelişimi de yaşlanmadan etkilenir. Farklı yaşlı fare gruplarında, yüzde 80'den fazla pre-B hücre kaybı ve yüzde 50 pro-B hücre kaybı ile ciddi bir azalma veya pre-B hücrelerinin yüzde 20-80 kaybıyla orta derecede bir azalma gözlendi. [66]. B hücresi gelişimini düzenleyen TF'ler yaşa göre değişir ve gelişen B hücrelerinin bolluğunu etkiler [66-68]. Bunlar arasında, E2A geni iki proteini, E47 ve E12'yi kodlar. E47'nin transkripsiyon ve DNA bağlama kapasitesinin yaşlı farelerde azaldığı gösterilmiştir[66]. E47, ön-B öncesi hücre evresi[69] sırasında B hücresi gelişiminde hayati bir TF olduğundan, yaşlı farelerde daha düşük sayıda ön ve B hücresi, kısmen E47'nin azalmış fonksiyonu ve ekspresyonu ile açıklanabilir. PAX5, yaşlılarda daha düşük olan erken B hücre gelişimini düzenleyen başka bir TF'dir [70]. Son olarak, BCR ekspresyonu ve çeşitliliği yaşlanma üzerine değişir [71, 72], ancak bir çalışma değişikliklerin 70 yaşına kadar belirgin olmadığını öne sürdü [73].

Yaşla İlişkili B Hücrelerinin Ortaya Çıkışı

2011 yılında, yaşlı farelerde B hücrelerinin yeni bir alt kümesi tanımlanmıştır [74,75]. Bu olgun B hücre popülasyonu, artan yaşla birlikte giderek biriktiği için yaşa bağlı B hücreleri (ABC'ler) olarak adlandırılır. ABC'lerin kökenleri tam olarak bilinmemektedir; bununla birlikte, farklılaşmış FO, MZ ve B-1 hücrelerinin heterojen ABC havuzuna katkıda bulunduğu düşünülmektedir[76]. Çalışmalar ABC'leri farklı belirteçler kullanarak tanımlamasına rağmen, ABC'lerin hafıza özelliklerine sahip olgun B hücreleri olduğu konusunda hemfikirdirler. Diğer B hücre alt tiplerinden farklı olarak, ABC'ler transkripsiyon faktörü T-bet'i ve benzersiz bir yüzey işaretleyici kombinasyonunu ifade eder [77]. Bu nedenle, aktivasyon gereksinimleri, işlevleri ve hayatta kalma koşulları oldukça farklıdır. BCR bağlanması, FO ve MZ B hücre proliferasyonunu indüklerken, Toll benzeri reseptör 9(TLR9) veya BCR ligasyonu ile veya onsuz TLR7 sinyali, ABC'lerde proliferasyona neden olur[76]. İn vitro çalışmalar, TLR stimülasyonunun ABC'lerden IL-10ve IFNy üretimine yol açtığını gösterdi ve bir in vivo çalışma, bunların ayrıca tümör nekroz faktör-alfa (TNF)[78] ürettiğini bildirdi.

ABC'ler, koruyucu rolleri kıt görünse de, hem koruyucu hem de otoreaktif bağışıklık tepkileriyle meşgul. Ayrıca, sistemik lupus eritematozus ve romatoid artrit[75, 79,80] gibi otoinflamatuar ve otoimmün hastalıklarla bağlantılıdırlar ve bu da ABC'leri yaşlılarda otoimmün hastalıkların artan insidansının altında yatan potansiyel bir neden haline getirir.

ABC'ler, yaşlanma sürecinde gözlenen bağışıklık bozukluklarına katkıda bulunur. Örneğin, ABC'ler tarafından üretilen TNF'nin, pro-B hücre sayıları üzerinde doğrudan ve dolaylı etkileri vardır: ABC'ler, doğrudan pro-B hücre apoptozunu indükler ve kemik iliği mikro-ortamını değiştirerek onların kaybına yol açar [78]. Ayrıca, artan ABC bolluğu, yaşlı farelerin kemik iliğinde B hücresi öncülerinin kaybı ile önemli ölçüde ilişkiliydi.

ABC'ler, FO B hücrelerine kıyasla oldukça yüksek majör histo-uyumluluk kompleksi II (MHC-II), CD80 ve CD86 ifade eder; bu nedenle, T hücre aktivasyonu ve antijen sunumunun daha iyi indükleyicileridir [81]. Bununla birlikte, aynı çalışma, bir otoimmün eğilimli fare suşunda, ABC'lerin bu özelliklerini otoimmün hastalıklarla ilişkilendirdi. Ayrıca, TNF üretimi yoluyla kemik iliği ortamını daha inflamatuar hale getirdikleri ve TLR7 ve TLR9 etkileşimi üzerine güçlü bir şekilde IL-6 ve IFNy ürettiği göz önüne alındığında [74, 78], ABC'lerin inflamasyona katkıda bulunduğunu önermek akla yatkındır. Son olarak, bir çalışma, yaşlı farelerde azalmış FO B hücreleri ve artan ABC'ler nedeniyle hümoral yanıtın daha çok TLR sinyallemesine ve CD4 artı T hücre yardımına daha az bağlı olduğunu bildirmiştir [82]. Bu sonuçta IgG ve uzun ömürlü plazma hücrelerinin üretiminin bozulmasına neden oldu.

Yaşlılarda B Hücrelerinin Bolluğu ve İşlevleri

Birkaç çalışma, yaşlanmayla birlikte insanlarda olgun B hücre alt kümelerinde bir azalma olduğunu bildirmiştir, ancak bu değişikliklerin kapsamı alt kümelere, deneysel yaklaşımlara ve insan kohortlarına bağlı olarak değişmektedir [53,83,84]. Örneğin Muggen ve diğerleri, geçiş B hücreleri, bellek hücreleri ve plazmablastlar dahil olmak üzere birçok B hücresi alt kümesinin sayılarının ve göreceli bolluğunun, özellikle 70 yaşından büyük bireylerde yaşlanma ile azaldığını bildirmiştir [73]. Dolaşımdaki ve kemik iliğindeki plazma ve bellek B hücre yüzdeleri azalırken, yaşlı insanlarda naif ve olgunlaşmamış B hücreleri nispeten sabit kalır [85]. B-1 hücrelerinin bolluğu, IgM üretme yetenekleriyle birlikte yaşla birlikte azalır [63]. Bir çalışmada, 65 yaşın üzerindeki kişilerde genç yetişkinlere kıyasla önemli ölçüde düşük anahtarlamalı bellek B hücreleri, ancak yüksek saf ve çift negatif bellek B hücreleri bulundu [86]. Yazarlar, çift negatif veya geç tükenen bellek B hücrelerinin yaşlanma belirteçlerini ifade ettiği ve influenza aşısına karşı zayıf bağışıklık tepkileri ile ilişkili olduğu sonucuna varmıştır. Anahtarlamalı bellek B hücreleri, yeniden enfeksiyon üzerine antikor üretiminde rol oynar ve saf B hücrelerine kıyasla hızlı bir yanıt oluşturur[84]; bu nedenle, anahtarlanmış bellek B hücrelerinin daha düşük bir bolluğu, yaşlılarda bozulmuş hümoral bağışıklık tepkisinin bir başka kanıtıdır.

Yaşlanmayla birlikte B hücrelerinin sadece sayıları değil işlevleri de azalır. Yaşlılarda influenza aşılamasından sonra zayıf antikor yanıtları, antikorların düşük bağlanma ve nötralizasyon kapasitesi, azalmış sınıf değiştirme rekombinasyonu, antikor değişken bölgelerinin hipermutasyonları ve daha yüksek inflamatuar B hücrelerinin bolluğu nedeniyledir [87,88]. Ayrıca antijene özgü antikor üretimi yaşla birlikte azalırken, self-reaktif antikorlar daha bol hale gelir ve yaşlı bireyleri gelişen otoimmün hastalıklara karşı daha duyarlı hale getirir [89]. Hümoral immün yanıttaki tüm bu kusurlar, hastalıklara duyarlılığın artmasına ve aşıların etkinliğinin azalmasına yol açar [90].

Eğitimli Bağışıklık: Fiili Doğuştan Bir Bağışıklık Belleği

Bağışıklık hafızası uzun bir süre sadece adaptif bağışıklık sistemine atfedilmiş olsa da, artan kanıtlar sürekli olarak doğuştan gelen bağışıklık hücrelerinde hafıza benzeri özelliklerin varlığını göstermektedir [91-94]. Bazı enfeksiyonlar, aşılar veya moleküller, doğuştan gelen bağışıklık hücre tiplerini ikincil bir hakarete karşı artan tepki gösterecek şekilde yeniden programlayabilir. Bu fenomene eğitimli bağışıklık denir ve kapsamlı epigenetik ve metabolik değişiklikler aracılık eder.

Son birkaç yılda, monositler [95], doğal öldürücü (NK) hücreler [96], doğuştan gelen lenfoid hücreler (ILC'ler)[97], DC'ler[98] ve nötrofiller [99] dahil olmak üzere doğuştan gelen bağışıklık hücreleri, eğitimli bağışıklık tepkisi sergiledikleri bildirilmiştir. Doğuştan gelen bağışıklık hücreleri, yalnızca örüntü tanıma reseptörleri (PRR'ler) aracılığıyla mikrobiyal kalıpları tanıyabildiğinden, bellek benzeri tepkileri patojenlere özgü değildir, ancak çok çeşitli antijenlere karşı çalışabilir. Şimdiye kadar, tüberküloz aşısı Bacillus-Calmette Guérin (BCG)[100], kızamık [101] ve oral çocuk felci aşısı [102] gibi aşılar; mikroplar/mikrobik modeller, örneğin -glukan [91], Candida albicans; oksitlenmiş düşük yoğunluklu lipoprotein (oxLDL)[103]; ve fumarat [104] gibi metabolitlerin, eğitimli bağışıklık yoluyla heterolog korumayı indüklediği rapor edilmiştir.

Belirli aşılamalardan sonra tüm nedenlere bağlı ölümlerin azaldığını bildiren epidemiyolojik çalışmalar, doğuştan gelen bir bağışıklık belleğinin varlığını öne sürmüştür [105]. Eğitimli bağışıklığın varlığı ilk olarak bir in vitro model ile monositlerde ve ikinci mikrobiyal stimülasyondan sonra C.albicans ve -glukan'ın arttırılmış sitokin üretimlerini indüklediği farelerde in vivo olarak tasvir edilmiştir [91]. Buna paralel olarak, BCG aşılamasının, aşılamadan 3 ay sonra bile ilgisiz patojenlere karşı daha yüksek TNF ve IL-1 üretimini indüklediği rapor edilmiştir [100]. Daha ileri araştırmalar, eğitilmiş bağışıklığın 1 yıla kadar ve muhtemelen daha da uzun sürebileceğini göstermiştir [106]. Monositlerin dolaşımda yaklaşık 1-2 günlük bir yarı ömre sahip olduğu düşünüldüğünde [107], progenitör hücrelerin programlanması, hafıza benzeri fenotipin sürdürülmesinde rol oynayabilir. Gerçekten de -glukan uygulaması, farelerin kemik iliğinde miyeloid soy progenitörlerinin genişlemesine yol açar [108]. Artan miyelopoez, glikoz ve kolesterol metabolizmasındaki değişikliklerin yanı sıra, yukarı regüle edilmiş IL-1 ve granülosit-makrofaj koloni uyarıcı faktör (GM-CSF) sinyali ile ilişkilidir. Başka bir fare çalışması, M.tuberculosis enfeksiyonuna karşı gelişmiş koruma ile ilişkili olan BCG aşılamasının ardından artan miyelopoezi göstermiştir [109]. Bu bulgular, BCG aşılamasının HSC'lerde miyeloid ve granülosit-soy genlerinin yukarı regülasyonuna yol açtığını gösteren yakın tarihli bir çalışma ile uyumludur [110].

Yaşlılarda Eğitimli Bağışıklık

Yaşlılarda meydana gelen düşük dereceli kronik inflamasyon, zayıf doğuştan gelen ve adaptif immün yanıtlarla ilişkilidir [111]. Köken ve ark. yakın zamanda BCG aşısının sistemik inflamasyonu azalttığını ve başlangıçta dolaşımdaki inflamatuar proteinlerin daha düşük bir bolluğunun erkeklerde aşılamadan 3 ay sonra eğitimli bağışıklık tepkisi ile ilişkili olduğunu bildirmiştir[12]. Bu nedenle, BCG aşılaması, yaşlılarda eğitimli bağışıklık indüksiyonu yoluyla spesifik olmayan koruma sağlarken iltihabı hafifletebilir. Öte yandan, HSC'lerin kemik iliğindeki hücre farklılaşma kapasitesi değiştiğinden ve yaşlanma ile miyelopoezise doğru eğrildiğinden, eğitimli bağışıklığı indüklemek, yaşlı insanlarda miyeloid hücre üretimini daha da genişleterek olumsuz sonuçlara yol açabilir.

Bununla birlikte, çift kör, plasebo kontrollü bir klinik çalışma, eğitimli bağışıklığın yaşlılarda BCG aşılaması ile güvenli bir şekilde indüklenebileceğini göstermiştir; bu, plasebo alan katılımcılara kıyasla artan sitokin üretiminden açıkça görülmektedir [113]. Dikkat çekici bir şekilde, deneme, BCG'nin enfeksiyona kadar geçen süreyi uzattığını ve tüm yeni enfeksiyon ve solunum yolu enfeksiyonları riskini plasebo grubuna kıyasla sırasıyla yüzde 45 ve yüzde 79 oranında azalttığını gösterdi. Buna paralel olarak, diğer araştırmalar, BCG ile aşılanmış yaşlı kişilerde akut üst solunum yolu enfeksiyonlarında ve pnömonide azalma olduğunu bildirmiştir [114,115]. Bununla birlikte, yetişkinlere kıyasla yaşlı bireylerde eğitimli bağışıklık tepkilerinin gücünü ve ömrünü araştırmak için daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır. BCG'nin heterolog enfeksiyonlara karşı koruma sağlama yeteneği, yaşlıları orantısız bir şekilde etkileyen COVID-19 salgını sırasında büyük ilgi gördü. BCG, SARS-CoV-2 enfeksiyonuna[116] karşı koruyucu bir etkisi olup olmadığını araştırmak için 20'den fazla randomize kontrol çalışmasında test ediliyor. Umut verici bir şekilde, Yunanistan'da yakın zamanda yayınlanan bir çalışma, BCG aşılamasından[117] aylar sonra COVID-196aylarda yüzde 68'lik bir risk azalması bildirdi. Başka bir çalışma, erken bir BCG aşısı öyküsünün bile sağlık çalışanları arasında COVID-19 insidansının ve semptomlarının azalmasıyla ilişkili olduğunu ortaya koydu [118]. Bu nedenle, BCG aşılaması ile eğitimli bağışıklığın uyarılması, özellikle hassas yaşlı grupta COVID-19'e karşı önleyici bir önlem olarak kullanılabilir.

Çoklu Sistem Hastalığı Olarak Yaşlanma

Yaşlanma vücudun hiçbir yerini yarasız bırakmaz. Yaşlanan bağışıklık sistemi, ileri yaşla birlikte oluşan dokuya özgü hasarın yanı sıra diğer birçok sistemi ve süreci etkiler. Bir zamanlar beyin gibi bağışıklık hücrelerinden yoksun olduğu düşünülen organların bile artık dokuda yerleşik bağışıklık hücrelerini barındırdığı ve çevresel bağışıklık sistemi ile yoğun bir şekilde etkileşime girdiği bilinmektedir. Son birkaç on yılda, insan vücudunda, özellikle bağırsaklarda yaşayan 100 trilyona kadar mikroorganizmanın toplanması olan mikrobiyota araştırmalarında da bir patlama yaşandı [119]. Mikrobiyota, konakçı bağışıklık sistemi ile yakın etkileşime sahiptir ve ayrıca yaşa bağlı bozulmalara eğilimlidir.

İlerleyen bölümlerde, mikrobiyota ve beynin yaşlanan bağışıklık sistemi ile etkileşimini, esas olarak bağışıklık belleğine odaklanarak tartışacağız. Bu araştırma grubuna, çeşitli hücresel metabolik programları ve bunların yaşlanma ve yaşa bağlı hastalıklarda bağışıklık hafızası üzerindeki etkilerini açıklayarak özellikle metabolik bir bakış açısıyla yaklaşıyoruz. Ek olarak, tartışılan tüm konuların altında yatan epigenetik düzenlemenin rolüne dikkat çekiyoruz. Şekil 1'de görselleştirilen böylesine kapsamlı bir bakış açısı sağlayarak, çoklu sistem sorunu olarak yaşlanma kavramını güçlendirmeyi ve buna bağlı olarak önleyici çabaları bilgilendirmeyi amaçlıyoruz.

Bu makale, Clinical Reviews in Allergy & Immunology'dir https://doi.org/10.1007/s12016-021-08905-x