Soyut:Solunum epiteli, solunan zararlı maddelere, özellikle kistik fibrozdaki patojenlere karşı ilk kimyasal, bağışıklık ve fiziksel engeli temsil eder. Lokal mukus kalınlaşması, değişen mukosiliyer klirens ve CFTR protein işlev bozukluğuna bağlı olarak azalan pH, bakteriyel aşırı büyümeyi ve aşırı iltihaplanmayı kolaylaştırır. Bu derlemede, kistik fibrozlu hastalarda epitel içindeki solunum mukozal değişiklikleri ve immünoglobulin A ile bağlantılı lokal bağışıklık hakkındaki güncel bilgileri özetlemeyi amaçladık.

İlgili araştırmalara göre,cistancheyüzyıllardır çeşitli hastalıkları tedavi etmek için kullanılan geleneksel bir Çin bitkisidir. sahip olduğu bilimsel olarak kanıtlanmıştır.antienflamatuvar, yaşlanma karşıtı, Veantioksidanözellikler. Araştırmalar, cistanche'nin ağrılı hastalarda faydalı olduğunu göstermiştir.böbrek hastalığı. Cistanche'nin aktif bileşenlerinin bilindiği gibiazaltmakiltihaplanma,böbrek fonksiyonunu iyileştirmekVebozulmuş böbrek hücrelerini geri yükleme. Bu nedenle, bir böbrek hastalığı tedavi planına sisteni entegre etmek, hastalara durumlarını yönetmede büyük faydalar sağlayabilir. Cistanche, proteinüriyi azaltmaya yardımcı olur, BUN ve kreatinin düzeylerini düşürür ve daha fazla gelişme riskini azaltır.böbrek hasarı. Ayrıca cistanche, böbrek hastalığı olan hastalar için tehlikeli olabilecek kolesterol ve trigliserit düzeylerini düşürmeye de yardımcı olur.

Cistanche'ı Nereden Satın Alabilirim Tıklayın

Daha fazla bilgi için:

david.deng@wecistanche.com WhatsApp:86 13632399501

1. Giriş

1938'de Dorothy Andersen tarafından tanımlanan kistik fibrozis (KF), multisistemik bir hastalıktır ve Kafkas popülasyonlarında en yaygın ölümcül genetik otozomal resesif hastalıktır [1-3]. KF dünya çapında yaklaşık 85000 kişiyi etkilemektedir [4]. İnsidans, ırk ve etnik kökene göre değişir [3], kuzey Avrupa kökenli insanlarda yaklaşık 3000 canlı doğumda 1'de meydana gelir ve taşıyıcı sıklığının 25 kişide bir olduğu tahmin edilmektedir [5]. KF prevalansı, özellikle son derece etkili modülatör tedavilere bağlı olarak artan sağ kalım oranı ve aynı zamanda gelişmiş tanı yöntemleri ve yeni doğan taraması sayesinde yeni vakaların erken saptanması nedeniyle artmaktadır [3,6].

CF, 1989'da keşfedilen CF transmembran iletkenlik düzenleyici (CFTR) genindeki mutasyonlardan kaynaklanır. İnsan kromozomu 7'nin uzun kolunda bulunur ve ATP bağlayıcı kaset ailesine ait bir anyon kanalını kodlar [7-10]. CFTR tüm epitellerin apikal yüzeyinde (burun mukozası, trakea, akciğer, ekzokrin pankreas, bağırsaklar, ter bezleri, böbrek, tükürük bezleri, testis ve uterus) ve ayrıca submukozal bezler, monositler, immün hücrelerdeki seröz hücrelerde eksprese edilir. , düz kas hücreleri, nöral hücreler ve kalp hücreleri [11–22]. Normal büyük ve küçük hava yollarında, son zamanlarda siliyer hücrelerden çok salgı ve bazal hücrelerde daha fazla lokalize olmuştur [23]. Geniş ifadesi, hastalığın sistemik doğasını açıklar. CFTR proteini, iyonların taşınmasını ve suyun epitel bariyeri boyunca hareketini düzenleyen bir kanaldır. Plazma zarı (klorür, bikarbonat, tiyosiyanat ve glutatyon) boyunca anyon taşınmasından sorumludur [24–27] ve diğer iyon kanallarını ve epitelyal Na artı kanalı (ENaC) gibi taşıyıcıları düzenlediği açıklanır. CFTR [17]. CFTR geninde 2000'den fazla mutasyon tanımlanmıştır ve 382'sinin CF'ye neden olduğu bilinmektedir [28,29].

CFTR disfonksiyonu, ifade edildiği organlarda birçok belirtiye yol açar, ancak akciğer hastalığı, morbidite ve mortalitenin önde gelen nedeni olmaya devam etmektedir [3] (2018'de Avrupa'da KF hastalarının yüzde 66,14'ünün mortalitesinden sorumludur) [30]. 1950'lerden beri kademeli olarak uygulanan semptomatik tedaviler, sağkalımı ve yaşam kalitesini iyileştirdi. CFTR protein kusurlarını düzelten hedefli tedaviler şu anda mevcuttur. Düzelticiler (lumacaftor, lumacaftor ve lumacaftor) ve bir güçlendirici (ivacaftor) [31] sırasıyla CFTR katlama ve işlemeyi geri yükleyebilir ve ardından sırasıyla CFTR kanal açılışını iyileştirebilir. Bu ilaçlar FEV1'i, vücut kitle indeksini ve yaşam kalitesini iyileştirir ve ter kloridini ve pulmoner alevlenmelerin sayısını azaltır [32-39].

Üst solunum yollarında, hemen hemen tüm hastalarda kronik rinosinüzit ve nazal poliplerin ortaya çıkmasına neden olan nazal enflamasyon gelişecektir [40]. KF akciğer hastalığı, mukus tıkanması, kronik nötrofilik enflamasyon ve tekrarlayan enfeksiyon ile karakterize, bronşektazi ve akciğer parankim yıkımı dahil ilerleyici yapısal akciğer hasarıyla sonuçlanan mukoobstrüktif bir hastalıktır [41,42]. Aktive edilmiş nötrofiller hava yollarında toplanır (en belirgin inflamatuar hücre popülasyonu haline gelir) ve çok sayıda inflamatuar mediatör salgılar [43-45]. Mutant CFTR kanalı, CF akciğer dokularında (bronşektazi ve bronkomalazi) hasardan ve progresif akciğer fonksiyonu düşüşünden sorumlu pro- ve antiinflamatuar sitokin dengesizliğine katkıda bulunan nötrofil ile ilişkili oksidatif strese karşı koymak için antioksidanları taşımaz [46]. Kusurlu immün yanıtlar (viskoz mukus, kusurlu immün hücreler ve antimikrobiyal moleküllerin yanı sıra azalmış mukosiliyer klirens), fırsatçı patojenlerle akut ve ilerleyici kronik akciğer enfeksiyonu ile sonuçlanır [45]. Solunum virüsleri, metisiline duyarlı Staphylococcus aureus ve Haemophilus influenza ilk hakim olanlardır ve yaşla birlikte akciğer fonksiyonunun ve hayati prognozun kötüleşmesi ile ilişkili Pseudomonas aeruginosa gibi daha zararlı ve dirençli patojenler tarafından değiştirilir [47-49].

2. CF Solunum Epitelindeki Değişiklikler

Solunum epiteli, inhale patojenlere karşı ilk bariyerdir ve burundan terminal respiratuar bronşiyollere kadar hava yollarını kaplar [50]. Bu yalancı çok katlı epitel, dört ana hücre tipinden (hava yolu epitel hücrelerinin yüzde 50'sinden fazlasını oluşturan silyalı hücreler, goblet hücreleri, bazal hücreler ve sopa hücreleri) oluşur ve bir kimyasal (antimikrobiyal moleküller, lizozim, laktoferrin, proteazlar, ve anti proteinazlar, vb.), immünolojik ve fiziksel bariyer [20,51–54]. Son zamanlarda, farklı transkripsiyonel imzalara dayanan ana epitel hücrelerinin birkaç alt grubu, tek hücreli analizlerle tanımlanmıştır (siliyer için 3 ve bazal ve salgı hücreleri için 5) [55]. Kirpikli hücrelerin ilk alt kümesi, SPAG1, LRRC6 ve DNAAF1 gibi kirpikler ön montajının işaretleyicilerini gösterirken, ikinci olgun kirpikli hücrelerin (TUBA1A ve TUBB4B) ifade edilen işaretlerini gösterdi. Proinflamatuar serum amiloid A proteinlerini ifade eden üçüncü alt küme, muhtemelen bağışıklık tepkisinde yer almıştır. Salgı hücrelerinin ilk alt kümesi, SCGB1A1 ve serpin ailesi üyelerinin ekspresyonu ile karakterize edilir ve bronşiyollerdeki kulüp hücreleri ile aynı kalıpları paylaşır. Kendi başına goblet hücreleri (ikinci alt küme) MUC5B ve MUC5AC, AGR2 ve SPDEF ifade etti. Üçüncü alt kümenin, kirpikli hücreler için progenitörler olduğu ve DNAH, ANKRD, MUC16 ve MUC4'ün ifadesini gösterdiği düşünülmektedir. Başka bir salgı hücresi türü (müsinöz), MUC5B, TFF1 ve TFF3'ü ifade eder. Son olarak, beşinci alt küme, lizozim ve laktoferrin ifade eden seröz salgı hücreleri olacaktır. Bazal hücreler için 5 alt küme tanımlanmıştır: alt küme 1, tümör proteini P63 ve sitokeratinler 5 ve 15 için zenginleştirilmiştir; topoizomeraz II alfa için alt tip 2 (çoğalan bazal hücreler) ve çoğalma belirteci Ki-67; serpin ailesi için alt küme 3 (salgı hücrelerine geçiş yapan bazal hücreler); alt küme 4, AP-1 aile üyeleri JUN ve FOS ifadesini gösterdi; ve alt küme 5, -katenin ifade etti. Kesin rolleri bilinmemektedir ve sağlıklı kontroller ile KF'li hastalar arasında benzer oranlardadır [55].

Otopsi çalışmaları, KF hastalarında skuamöz metaplazi, enflamatuar infiltratlar, bronşektazi ve mukopürülan tıkaçlar gibi pulmoner değişiklikleri ortaya çıkardı [57,58]. Değişmiş bir hava yolu epitel spesifikasyonu (siliyerli hücrelerin azalması ve goblet hücrelerinin artması [59]), retiküler bazal membranın kalınlaşması [60] ve hücre dışı matrisin yapısal bileşenlerinin (elastin, kollajen, glikozaminoglikanlar) bozulması ile ilişkilendirilmiştir. [61]. Epitelyal-mezenkimal geçiş (EMT), gelişim ve onarım sırasında polarize bir epitelyumun mezenkimal hücrelere farklılaştığı fizyolojik bir süreçtir [62]. Polarite belirteçlerinin (örn., ZO-1 veya E-cadherin) kaybını, gelişmiş göç kapasitesini ve iğ şekli, vimentin ifadesi ve fibronektin gibi hücre dışı matris proteinlerinin salgılanması gibi mezenkimal özelliklerin edinilmesini içerir. [63,64]. Hasardan sonra EMT, mezenkimal hücrelerin lezyon üzerinde göç etmesine izin vererek, mukosiliyer epitelyuma yeniden farklılaşabilen bir tabaka oluşturur. Kronik enflamasyon üzerine, EMT devam eder ve yeniden şekillenmeye yol açabilir [65]. Farklı çalışmalar, KF'de yeniden şekillenmenin meydana geldiğini, ancak EMT'nin varlığının belirsizliğini koruduğunu göstermiştir [66]. Bir çalışma, EMT belirteçlerinin (fibronektin ve N-kadherin) ekspresyonunun, C38 kontrol hücre dizisine kıyasla IB3 hücrelerinde (KF bronş epitelinden türetilen bir hücre dizisi) arttığını göstermiştir [67]. TGF sinyali, EMT'yi teşvik eder ve bu özellikler, IB3 hücrelerinde TGF inhibisyonu üzerine tersine çevrilebilirdi. Ek olarak, KF'de TGF-ekspresyonu artar ve retiküler bazal membranın kalınlaşması ile ilişkilidir. EMT'nin varlığı ve epitel hücrelerinin değişmiş farklılaşması, CF bronşiyal epitelindeki anormal fenotipi karakterize etmeyi amaçlayan, azalmış siliyer hücre sayısını, artmış goblet hücre sayısını ve artmış mezenkimal belirteç ekspresyonunu gösteren daha yeni verilerle doğrulandı [68] (Şekil 1) , yayınlanmamış veriler). İlginç bir şekilde, CFTR eksprese eden epitel hücrelerinin EMT duyarlılığı, CFTR modülatörleri tarafından tersine çevrildi [69], son dönem KF hastalarında, tek hücreli transkriptom, daha az bazal hücre ve daha fazla hücrenin siliyer ve salgılayıcı hücrelere geçişini gösteren değişmiş epitelyal farklılaşmayı doğruladı. CF olmayan kontroller [55].

KF fizyopatolojisinde enfeksiyonun rolü önemlidir. Eksik CFTR proteini, insanlarda ve domuzlarda (farelerde değil) bikarbonat atılımını azaltarak ve hava yolu yüzey sıvısının pH'ını düşürerek enfeksiyonu kolaylaştırır [70]. CF domuz hava yolu epitel hücre kültürlerinde bu asidik ortamın Pseudomonas aeruginosa öldürmesini bozduğu gösterilmiştir [71]. Ayrıca, normal yetişkin domuz trakeasında bikarbonat sekresyonunun inhibe edilmesi mukosiliyer taşımayı yavaşlattığı [72] ve bozulmuş mukosiliyer klirens de azalmış perisiliyer sıvı hacmi ile ilişkili olduğu için mukosiliyer klirensi değiştirir [73]. CF hava yolu dokusu enfeksiyona (viral ve/veya bakteriyel) hem protein hem de transkripsiyon seviyesinde kontrol hava yollarından aşırı ve bazen farklı yanıt verir. KF'li çocuklardan ve KF olmayan kontrollerden alınan primer hava yolu epitel hücrelerinin RNA dizilimi yoluyla Pseudomonas aeruginosa ve insan rinovirüs enfeksiyonları için yapılan son çalışmalarla vurgulanmıştır [74,75]. Bu, özellikle başlangıçta artan IL-8 üretimi [76,77] ve ayrıca Pseudomonas aeruginosa enfeksiyonundan sonra uzayan IL-8 mRNA seviyeleri ile CF hava yollarının sürekli inflamatuar yanıtına katkıda bulunabilir. KF'li hastaların balgamındaki yüksek IL-8 düzeylerinin yanı sıra, TNF- ve IL-1 gibi diğer proinflamatuar sitokinler de yukarı doğru düzenlenir [77]. Bronko-alveoler lavajda IL-6, IL1 , Th1 (INF- ), Th2 (IL-5, IL-13) ve Th17 (IL-17A) konsantrasyonları ) sitokinler, CF olmayan kontrollere kıyasla artmıştır [78]. Bu aşırı enflamasyona ve değiştirilmiş bakteriyel öldürme ve temizlemeye ek olarak, KF'de özellikle insan parainfluenza 3 virüsü [79] veya rinovirüse [75,80] karşı doğuştan gelen antiviral savunma değişmiş görünmektedir.

3. CF Solunum Epitelinde İmmünoglobulin A Mukozal Bağışıklık

3.1. IgA Yapısı

İmmünoglobulin (Ig) A, solunum mukozasında en fazla bulunan Ig'dir (Ig'nin yüzde 70'i) [81] ve mukozayla ilişkili lenfoid dokularda, özellikle bronşlarla ilişkili lenfoid dokularda bulunan B hücreleri tarafından üretilir ve bağımsız olarak işlev görür. sistemik bağışıklık sistemi [82]. Olgun B hücreleri, hem T hücresine bağımlı hem de T hücresinden bağımsız sınıf değiştirme rekombinasyonuna uğrayarak IgA ekspresyonu kazanır [83].

Monomerik IgA, iki alt sınıfı bulunan 160 kDa'lık bir proteindir [84]: IgA1 ve IgA2 (ikincisi iki allotipik varyant sunar, IgA2m(1) Kafkas popülasyonlarında ve IgA2m(2) Afrika popülasyonlarında baskındır). IgA2, onu bakteriyel proteazlara karşı daha dirençli hale getiren menteşe bölgesindeki 13-amino asit delesyonuyla IgA1'den farklıdır. En çok üretilen alt sınıf olan IgA1, serumdaki IgA'nın yaklaşık yüzde 90'ını temsil ederken, IgA2'nin oranı mukozal dokularda daha fazladır [82]. Kemik iliği plazma hücreleri tarafından üretilen IgA ağırlıklı olarak monomeriktir ve serumda bulunur (yüzde 88), IgA'nın mukozal salgılanan formu çoğunlukla polimeriktir (yüzde 80, çoğunlukla dimerik) [50,82,84], birleştirme zinciri sayesinde, bir polimerik immünoglobulin reseptörüne (pIgR) bağlanmak için gerekli polipeptit [82,84]. Serum IgA konsantrasyonu yaşla birlikte artar ve cinsiyete ve sigara içme durumuna göre değişir [85].

3.2. IgA Düzenlemesi ve Rolleri

Epitel hücrelerinin bazolateral yüzeyinde eksprese edilen bir transmembran proteini olan pIgR, epitelyumun altında yatan lamina propriada plazma hücreleri tarafından üretilen dimerik IgA'nın (d-IgA) epitelyal geçişine aracılık eder [81]. d-IgA'nın bağlanmasıyla veya bağlanması olmadan, pIgR endositozlanır ve apikal zara iletilir, pIgR'nin yarısı, d-IgA'nın yokluğunda bazolateral kutba geri döndürülür [86–88]. pIgR'nin ifadesi, sitokinler (IFN- , TNF- , IL-1, IL-4 ve IL-17), virüsler, bakteriler, mantarlar, retinoik asit, ve hormonlar [89]. Kaçakçılık sırasında veya apikal kutupta, plgR'nin salgı bileşeni (SC) olarak bilinen hücre dışı ligand bağlama bölgesi, tanımlanamayan bir löpeptine duyarlı endopeptidaz tarafından bölünür ve serbest form veya salgı IgA'nın bir bileşeni (S) olarak salınır. -IgA) [90]. Lümende, S-IgA patojenleri ve partikülleri toplar ve nötralize eder, sözde "immün dışlama" yoluyla epitelyuma bağlanmalarını önler [91]. Ayrıca, in vitro çalışmalar, özgül IgA'nın, geçiş sırasında grip virüsü veya kızamık gibi virüsleri nötralize etme kabiliyetini öne sürmektedir [92-95]. Başka bir çalışma, IgA'nın lamina propriada çözünür bir antijene bağlanabildiğini, immün kompleksin daha sonra pIgR'ye bağlı bir mekanizma yoluyla lümene taşındığını göstermiştir [96]. S-IgA, klasik kompleman yolunu aktive etmez ancak miyeloid hücreler tarafından ifade edilen IgA Fc reseptörüne bağlanabilir ve fagositozu, antikora bağımlı hücre aracılı sitotoksisiteyi, süperoksit oluşumunu, degranülasyonu, sitokin salgılanmasını, antijen sunumunu ve kalsiyum mobilizasyonunu teşvik edebilir [82, 92,97]. SC de rolünü oynuyor. Birincisi, S-IgA'yı ​​stabilize eder ve onu nötrofil elastaz [81] dahil olmak üzere proteolitik bozunmadan korur. İkincisi, influenza virüsüne karşı nötralizasyon kapasitesini artırarak IgA'nın etkin işlevini geliştirir [98]. Son olarak SC, mukusu bağlayarak ve lümen ile epitel arasında bir arayüz oluşturarak S-IgA'nın uygun lokalizasyonunu düzenler [99]. Free SC ayrıca antimikrobiyal özelliklere sahiptir. Örneğin, akciğerlerde Streptococcus pneumoniae SpsA yüzey protein bağlanmasını azaltır [100] ve nötrofil kemoatraktan IL-8 ve diğer kemokinleri bağlayarak aktivitelerini inhibe eder ve böylece bir anti-enflamatuar ajan olarak hareket eder [101]. Masif glikosilasyon, SC ve S-IgA'nın spesifik olmayan rolleri için kritiktir ve karbonhidratlardaki bir değişiklik, kusurlu SC ile ilişkilidir [102]. Toplamda, pIgR, mikrobiyota ve epitelyal inflamasyonun düzenlenmesi yoluyla mukozal homeostazda önemli bir rol oynar.

3.3. KF'de IgA Bağışıklığı

Enfeksiyon ve enflamasyondaki rolü ile ilgili olarak, pIgR ekspresyonu, kronik obstrüktif akciğer hastalığı [103-105] gibi kronik solunum yolu hastalıklarında ve alerjik rinit ve kronik rinosinüzit [106] gibi üst solunum yolu hastalıklarında çalışılmıştır. hava yolu epitel hücrelerinde azaldığı gösterilmiştir. Bakteriyel solunum yolu enfeksiyonları ile ilgili olarak, Streptococcus pneumoniae in vitro olarak epitel hücrelerini istila etmek için SC'ye bağlanabilir [107].

KF'de, çeşitli çalışmalar, özellikle kronik Pseudomonas aeruginosa enfeksiyonu [109] ve daha şiddetli hastalık [110] olmak üzere, serumda [108] artmış IgA konsantrasyonları göstermiştir. Bu artış, KF hastalarının balgamında veya bronkoalveolar lavajında ​​[111] ve ayrıca KF balgamında artmış serbest SK'de [112] öne sürülmüştür. Spesifik anti-Pseudomonas aeruginosa IgA'nın, kronik enfeksiyondan [113] veya zayıf pulmoner fonksiyondan [114] muzdarip hastalarda serumda, ayrıca balgamda [115] ve burun salgısında [116] yükseldiği gösterilmiştir. Bununla birlikte, diğer çalışmalar CF tükürüğünde [117] ve gastrik lüminal perfüzatta [118] IgA sekresyonunun azaldığını göstermiştir. Tedaviler üzerine KF araştırmasında, alfa-1 antitripsin'i bronşların lümenine taşımak için pIgR de kullanılmıştır [119]. Son zamanlarda, pIgR ekspresyonunu ve CF akciğerinde pIgR düzensizliği ve IgA bağışıklığından sorumlu olası mekanizmaları değerlendirmek için multimodal bir yaklaşım (akciğer dokusu, balgam, serum, primer epitel hücre kültürleri ve CF fareleri dahil) kullanan bir çalışma yapılmıştır [120]. . Çalışma, epitelyal pIgR ekspresyonunun, IgA üretiminin (Pseudomonas aeruginosa'ya özgü IgA dahil) ve IgA artı B hücrelerinin CF akciğerinde, balgamda ve serumda yukarı doğru düzenlendiğini gösterdi. B-hücrelerini içeren bronşların çevresinde artan lenfoid agregatlar CF'de [121] tarif edilmiştir ve olası bir IgA kaynağını temsil eder.

Bununla birlikte, CF insan bronşiyal epitel hücrelerinde ve F508del farelerinde yapılan deneyler, kontrol hücrelerine CFTR inhibitörleri eklenerek özetlendiği gibi, pIgR/SC üretimi ve d-IgA transsitozunun yapısal bir aşağı regülasyonunu ortaya çıkardı. Bu negatif CFTR-pIgR yolu, CF'de yanlış katlanmış F508del-CFTR'nin aktivasyonunu ve ardından katlanmamış protein tepkisini (UPR) içeriyordu; bu, endoplazmik retikulum (ER) stresi ve UPR yollarının, mukozal yüzeylerde IgA üretiminin temel düzenleyici kontrol noktaları olduğunu gösterir. Gerçekten de, ER stresi aktive eden UPR, SC ve S-IgA sekresyonunu aşağı doğru düzenleyebildi. Pseudomonas aeruginosa kaplı mikro taneciklerin neden olduğu bir in vivo kronik akciğer enfeksiyonu modeli, enfeksiyonun, bir IL-17 enflamatuar konak tepkisi aracılığıyla F508del farelerinin akciğerlerinde pIgR ekspresyonunu ve IgA üretimini geri yükleyebileceğini gösterdi [120]. Pseudomonas aeruginosa enfeksiyonu, pIgR ifadesini uyaran ve ER stresini ve UPR aktivasyonunu daha da artıran bir konakçı IL-17 tepkisini harekete geçirerek CFTR-pIgR yolunu modüle eder. ER, ayrıca Pseudomonas aeruginosa enfeksiyonunun neden olduğu stres, UPR aktivasyonu ile yetersiz bir şekilde dengelenebilir ve IgA yukarı regülasyonuna katkıda bulunduğu gösterilmiştir [122]. Ardışık artan Th17 enflamasyonu olan (pIgR mRNA'yı regüle edebilen) T-hücreleri için Th17 farklılaşmasına eğilim, hem KF'de hem de KF dışı bronşektazide mevcut olan bir fenomendir ve muhtemelen sadece CFTR defekti ile ilişkili değildir [123,124]. IL-1 ve TNF- gibi Pseudomonas aeruginosa enfeksiyonunda yukarı regüle edilen diğer sitokinler de pIgR ekspresyonunu yukarı regüle edebildi. Bu yeni çalışma, KF hastalarının tükürüğünde SC konsantrasyonunun azaldığını gösteren sonuçları uzlaştırabilir. Edinilmiş bakteriyel enfeksiyonun hedefi olduklarından, yukarı regülasyonun sadece akciğerlerde seçici olarak meydana gelebileceğini düşündürmektedir [120]. KF'de alevlenmenin bir nedeni olan insan influenza A virüsü gibi diğer mikroplar da ER stresini artırabilir ve yapısal olmayan protein 1'in ekspresyonu yoluyla onu düzenleyebilir [125,126]. Ancak, akciğer enfeksiyonu yokluğunda pIgR düzensizliği sadece F508del modellerinde değerlendirildi. Bu nedenle, pIgR yoluyla IgA sekresyonu, F508del olmayan hastalarda belirsizliğini koruyor ve daha nadir CFTR mutasyonlarında ele alınmalıdır [120]. KF'li hastalarda değişmiş solunum epiteli ve düzensiz IgA sisteminin ana özellikleri Şekil 2 ve Tablo 1'de özetlenmiştir.

IgA ve mikrobiyom arasındaki ilişki ile ilgili olarak, bağırsak ve inflamatuar bağırsak hastalıkları hakkındaki ilk veriler, proinflamatuar IgA kaplı bakterilerin inflamatuar bağırsak hastalıklarına yol açabileceğini ve bu bakterilerin yok edilmesinin gelecekte umut verici olabileceğini göstermiştir [127]. Son zamanlarda, Crohn hastalığında NOD2 eksikliğinin, mikrobiyom/IgA etkileşimlerini düzensizleştiren IgA'nın ters geçişini arttırdığı gösterilmiştir [128]. Polireaktif IgA ayrıca bağırsaktaki mikrobiyotaya karşı doğuştan gelen reaktiviteye de katılır [129] ve IgA eksikliğinin disbiyozisi indüklediği tarif edilmiştir [130].

Akciğer-bağırsak ekseni, bağırsak mikrobiyotasının akciğer hastalığının seyri üzerindeki (ve tersi) olası etkisidir ve yakın zamanda Price ve arkadaşları tarafından CF'de gözden geçirilmiştir. [131]. Örneğin, bağırsak mikrobiyom modifikasyonları çocuklarda alevlenmeler ve Pseudomonas kolonizasyonu ile ilişkilendirilmiştir [132]. Bağırsaktaki IgA üretimi ile akciğer dendritik hücreleri arasındaki olası karışma göz önüne alındığında [133], S-IgA üzerine gelecekteki araştırmalar muhtemelen her ikisi de KF'den etkilenen akciğer ve bağırsak arasındaki bağlantıya odaklanmalıdır. Gerçekten de, solunum/bağırsak mukozasında enflamasyonu teşvik edebilen IgA'ya bağlı bakteriler, gelecekteki tedavilerin hedefi olabilir.

Daha fazla bilgi için: david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501