COVID-19'in Endemisiteye Geçişini İmmünolojik Özellikler Yönetir

İnsanlar, doğan tüm insanların önemli bir bölümünü öldüren, ortaya çıkan patojenler tarafından düzenli olarak tehdit edilmektedir. Son yıllarda, ciddi akut solunum sendromu (SARS), Orta Doğu solunum sendromu (MERS), Hendra, Nipah ve Ebola dahil olmak üzere akut virüs enfeksiyonlarından kaynaklanan birçok zorluk görüldü. Neyse ki, hepsi yerel olarak kontrol altına alındı. Yeni beta koronavirüs şiddetli akut solunum sendromu koronavirüs 2 (SARS-CoV-2) (1, 2) için muhtemel olduğu gibi, kontrol altına alma hemen başarılı olmadığında, endemikliğe geçişi anlamamız ve planlamamız gerekir ve virüsün evrimi ve konak bağışıklığının ve direncinin oluşması nedeniyle hastalık şiddetindeki olası değişikliklerle birlikte sürekli dolaşım.

Viral enfeksiyon, yaygın morbidite ve yüksek bulaşıcılık ile karakterize edilen, bugün dünyanın karşı karşıya olduğu büyük bir tıbbi sorundur. Akut viral enfeksiyon, özellikle pnömoni, insanların sağlığını ve güvenliğini ciddi şekilde etkileyen küresel bir halk sağlığı sorunu haline gelmiştir.

Bağışıklık, viral enfeksiyonlarla mücadelede en önemli silahlarımızdan biridir. İnsan bağışıklığı, doğuştan gelen bağışıklık ve kazanılmış bağışıklık dahil olmak üzere vücudun patojenlere karşı direncini ifade eder. Doğuştan gelen bağışıklık, insan vücudunun patojenlere anında saldırabilen doğal bağışıklık sistemini ifade eder; kazanılmış bağışıklık, patojenlere maruz kaldıktan sonra vücut tarafından üretilen bağışıklık tepkisini ifade eder.

Akut viral enfeksiyon, vücudun bağışıklığını önemli ölçüde etkileyebilir. Virüs bir yandan çeşitli kanallardan vücuda girerek insan vücudunun normal bağışıklık savunmasını bozacak, bağışıklık sisteminin dengesini ve işlevini bozacak ve vücudun bağışıklığının düşmesine neden olacaktır. Öte yandan, virüs enfeksiyonundan sonra oluşan inflamatuar yanıt ve bağışıklık yanıtı, insan vücudu üzerinde büyük bir yüke neden olmuş, çok fazla enerji ve besin tüketerek, yorgunluk ve halsizlik ve bağışıklığın daha da düşmesi ile sonuçlanmıştır.

Bu nedenle, bağışıklığı geliştirmek, akut viral enfeksiyonu önlemenin etkili yollarından biridir. Pek çok araştırmacı, sağlıklı beslenme, orta düzeyde egzersiz, iyi bir tutum ve yeterli uykunun bağışıklığı artırabileceğini bulmuştur. Ayrıca kişiler aşı yaptırarak bazı viral enfeksiyonları önleyebilirler. Bilim ve teknolojinin sürekli ilerlemesi ile akut viral enfeksiyonların önlenmesi ve tedavisinde daha iyi ilerleme kaydedeceğimize inanılmaktadır.

Kısacası, akut viral enfeksiyonla yüzleşmek için olumlu bir tutum sürdürmek gerekir. Yalnızca sağlık eğitimini güçlendirerek ve kişisel bağışıklığı güçlendirerek virüs enfeksiyonunu daha etkili bir şekilde önleyebilir, kontrol edebilir ve insanların sağlık ve güvenliğini sağlayabiliriz. Bu açıdan bağışıklığımızı güçlendirmemiz gerekiyor. Cistanche, bağışıklığı önemli ölçüde artırabilir çünkü Cistanche, C vitamini, karotenoidler, vb. gibi çeşitli antioksidan maddeler açısından zengindir. Bu bileşenler serbest radikalleri temizleyebilir, oksidatif stresi azaltabilir ve bağışıklık sisteminin direncini artırabilir.

Tıklayın cistanche tubulosa faydaları

SARS-CoV-2, COVID-19'e neden olan yeni ortaya çıkan bir virüstür. Virüs, yüksek bir temel üreme sayısına (R0) sahiptir ve enfeksiyonun asemptomatik fazında bulaşabilir, her ikisi de kontrolü zorlaştırır (3). Bununla birlikte, mevcut pandemi için gelecekteki senaryolara dair ipuçları sağlayabilecek, bilinen insan bulaşma zincirlerine sahip altı başka koronavirüs vardır. Dünya çapında endemik olarak dolaşan dört insan koronavirüsü (HCoV) vardır; bunlar sadece hafif semptomlara neden olur ve önemli bir halk sağlığı yükü oluşturmaz (4). Diğer iki HCoV suşu, SARS-CoV-1 ve MERS-CoV, son yıllarda ortaya çıktı ve COVID-19'den daha yüksek vaka ölüm oranlarına (CFR'ler) ve daha yüksek enfeksiyon ölüm oranlarına (IFR'ler) sahip, ancak kontrol altına alındı ​​ve bu nedenle asla yaygın olarak yayılmaz (5, 6).

Endemisiteye geçiş yoluyla ortaya çıkan HCoV'lerin hem bulaşma hem de hastalık şiddetindeki potansiyel değişiklikleri araştırmak için bir model öneriyoruz. SARSCoV-2 konusuna odaklanıyoruz ve SARS-CoV-1 ve MERS-CoV'ye daha çok benzeyen yeni ortaya çıkan koronavirüsler için sonuçların nasıl farklılaşacağını tartışıyoruz.

Tüm HCoV'lerin benzer özelliklere sahip bağışıklığı ortaya çıkardığını ve mevcut akut halk sağlığı sorununun, daha önce maruz kalmamış daha yaşlı yaş gruplarının ciddi hastalıklara karşı en savunmasız olduğu, immünolojik olarak saf bir popülasyonda salgının ortaya çıkmasının bir sonucu olduğunu varsayıyoruz. Şiddetin yaşa bağlılığı da dahil olmak üzere SARS-CoV-2 benzeri özelliklere sahip bir virüsün endemik bulaşmasına yönelik kantitatif bir model geliştirmek için endemik HCoV'ler için immünolojik ve epidemiyolojik parametrelere ilişkin tahminlerimizi kullanıyoruz. Modelimiz, farklı oranlarda azalan bağışıklık etkinliği için açıkça üç ayrı önlemi göz önünde bulundurur (Şekil S1).
Aşı modelleme literatüründen alınan fikirlere dayanarak, bağışıklığın üç şekilde koruyabileceğini öneriyoruz (7). En sağlam haliyle, sterilize edici bağışıklık, bir patojenin çoğalmasını önleyebilir, böylece konakçıyı yeniden enfeksiyona dirençli hale getirebilir. Bu özelliği duyarlılığa ilişkin bağışıklık etkinliği (IES) olarak adlandırıyoruz. Bağışıklık, yeniden enfeksiyonu önlemezse, yine de yeniden enfeksiyona bağlı patolojiyi (IEP) azaltabilir ve/veya bulaşabilirliği veya bulaşıcılığı (IEI) azaltabilir. Aslında, endemik HCoV'ler üzerinde deneysel yeniden maruz kalma çalışmaları, üç bağışıklık etkinliğinin aynı oranda azalmadığına dair kanıt sağlar (8, 9). Callow ve ark.'nın deneysel çalışması (8) yeniden enfeksiyonun bir yıl içinde mümkün olduğunu göstermektedir (nispeten kısa IES); ancak, yeniden enfeksiyon üzerine semptomlar hafiftir (yüksek IEP) ve virüs daha hızlı temizlenir (orta IEI). Modelin türetilmesiyle ilgili ayrıntılar, ek materyallerin (SM) 2. bölümünde bulunabilir.

Çocuklarda ve yetişkinlerde (10) dolaşan dört HCoV'ye karşı hem immünoglobulin M (IgM; akut yanıt) hem de IgG'ye (uzun süreli bellek) dayalı yaşa özel seroprevalansı tahmin eden ayrıntılı bir veri setini yeniden analiz ederek bulaşma ve azalma için parametre aralıklarını tahmin ediyoruz. bağışıklık (Şekil 1A). Hem IgM hem de IgG seroprevalansındaki hızlı artış, dört endemik HCoV suşunun tümü ile birincil enfeksiyonun yaşamın erken dönemlerinde gerçekleştiğini gösterir ve bu verilere ilişkin analizimiz bize ortalama birincil enfeksiyon yaşı (MAPI) için 3,4 ile 5,1 arasında bir tahmin verir. 15 yaşına kadar neredeyse herkes enfekte oldu (ayrıntılar için SM bölüm 1'e bakın).
15 yaşın üzerindeki herhangi bir bireyde saptanabilir IgM titrelerinin bulunmaması, yetişkinlerin yeniden enfeksiyonunun bir hatırlama yanıtına neden olduğunu düşündürmektedir; bu da HCoV'ye özgü bağışıklığın azalabileceğini ancak kaybolmadığını göstermektedir. Yüksek patojen dolaşımının yokluğunda bağışıklığın naif seviyelere düşüp düşmeyeceği açık bir soru olmaya devam ediyor.

Çoğu insanın bu kadar erken yaşta enfekte olması için - aşı öncesi dönemde kızamıktan bile daha genç - saldırı oranının yalnızca birincil enfeksiyonlardan bulaşmayı geçmesi gerekir. Model, yüksek bir saldırı oranının birincil enfeksiyonlardan yüksek bulaşabilirlik (yani, yüksek R0), sterilize edici bağışıklığın azalması ve yaşlı bireylerde yeniden enfeksiyonlardan önemli ölçüde bulaşmanın bir kombinasyonundan kaynaklanabileceğini göstermektedir. Sterilize edici bağışıklığın hızlı bir şekilde azaldığı, insanların deneysel HCoV enfeksiyonlarında da rapor edilmiştir; bu, daha hafif semptomlar (IEP) ve daha kısa bir süre (IEI) ile de olsa, daha önceki bir enfeksiyondan 1 yıl sonra yeniden enfeksiyonun mümkün olduğunu göstermiştir (8). Şekil 1B, kararlı durum enfeksiyon seviyelerine dayalı olarak, Şekil 1A'da gözlemlenen MAPI'yi üretmek için gerekli olan, azalan bağışıklık ve yeniden enfekte olmuş bireylerden bulaşmanın makul kombinasyonlarını göstermektedir (ayrıntılar için bkz. SM bölüm 2.1). Tablo 1, simülasyonlarımızda kullanılan parametrelerin aralıklarını göstermektedir.

Bir salgının başlangıcında, vakaların yaş dağılımı nüfusunkini yansıtır (Şekil 2A). Bununla birlikte, enfeksiyonun demografisi sabit bir duruma ulaştığında modelimiz, birincil vakaların neredeyse tamamen, COVID-19 durumunda düşük bir CFR ve beraberinde düşük bir IFR yaşayan bebeklerde ve küçük çocuklarda meydana geldiğini tahmin ediyor. Yaşlı bireylerde yeniden enfeksiyonların endemik faz sırasında yaygın olduğu ve bulaşmaya katkıda bulunduğu tahmin edilmektedir, ancak bu sabit durum popülasyonunda, birincil enfeksiyondan ciddi hastalık riski altında olacak yaşlı bireyler, hastalığı azaltan bağışıklık kazanmıştır. çocukluk döneminde enfeksiyon. Şekil 3B'nin üst paneli, SARSCoV-2 için genel IFR'nin nasıl büyük ölçüde düştüğünü ve endemik sabit duruma ulaşıldığında en sonunda mevsimsel influenzanın (~0.001) altına düştüğünü göstermektedir.

Endemiklik geliştikçe IFR'deki kaymanın tamamlanması için geçen süre, Şekil'de gösterildiği gibi hem bulaşmaya (R0) hem de bağışıklık kaybına [sterilize edici bağışıklığın azalması (w) ve yeniden enfeksiyonların bulaşabilirliğine (r)] bağlıdır. 2B ve Şekil S4. Epidemiden endemik dinamiklere geçiş, birincil enfeksiyonların yaş dağılımında daha düşük yaş gruplarına kayma ile ilişkilidir (Şekil 2A).

Bu geçiş, patojenin ne kadar hızlı yayıldığına bağlı olarak birkaç yıldan birkaç on yıla kadar sürebilir. R{{0}} ile ölçülen yayılma oranı, viral özelliklerin ve sosyal temasların sıklığının bir kombinasyonu tarafından belirlenir ve bu nedenle sosyal mesafe ile azaltılabilir. Şekil 2A'daki üst panel R0'i 2'ye düşürmenin etkisini gösterirken, orta ve alt paneller daha yüksek R0'ın dinamiklerini gösterir; kontrol önlemlerinin olmaması.

Bulaşma yüksekse, model ortaya çıkmayı takip eden ilk yıllarda yüksek vaka yükü ve yüksek ölüm oranı öngörür (Şekil 2 ve Şekil S5). Beklenebileceği gibi, daha uzun süreli kısırlaştırıcı bağışıklığın endemiteye geçişi yavaşlattığını görüyoruz (Şekil 2B). Bu sonuçlar, bağışıklığı sterilize etme süresi için biyolojik olarak daha gerçekçi bir dağılıma ve koruyucu bağışıklığın oluşturulmasının birden fazla enfeksiyon gerektirmesi olasılığına karşı sağlamdır (bkz. SM bölüm 3 ve şekiller S5 ila S9).

R0'yi 1'e yakın bir değere indiren sosyal uzaklaştırma önlemleri yoluyla salgını yavaşlatmak, eğriyi düzleştirir, böylece enfeksiyonları geciktirir ve çoğu ölümün erken olmasını engelleyerek etkili bir aşının geliştirilmesi için kritik bir süre sağlar (şek. S10) ). Aşı ile indüklenen IES ve IEP bağışıklığı, HCoV enfeksiyonları tarafından indüklenene benzerse, aşı endemik rejimi daha hızlı başlatabilir. Model kodu (teşekkürlere bakın), alternatif aşılama senaryolarını incelemek için esnek bir iskele sağlar. Özellikle model, endemik duruma ulaşıldığında, hayat kurtarmak için toplu aşılamanın artık gerekli olmayabileceğini tahmin ediyor (bkz. SM bölüm 4 ve şekil S11).

Tahminlerimizi potansiyel olarak ortaya çıkan diğer iki koronavirüs enfeksiyonuna, SARS ve MERS'e genişletebiliriz. Modelimiz, endemik durumda, dolaşımdaki bir HCoV'nin IFR'sinin öncelikle çocukluk çağı enfeksiyonlarının ciddiyetine bağlı olduğunu öngörür. SARS-CoV-1'den daha patojenik olan SARS-CoV-2 söz konusu olduğunda, endemik aşamada hala düşük bir hastalık yükü bekliyoruz çünkü SARS-CoV-1 gibi SARS-CoV-2, genç insanlarda düşük bir IFR'ye sahiptir (Şekil 3). Ancak veriler, ortaya çıkan tüm HCoV'lerin bu iyimser modeli izlemediğini gösteriyor; Endemik bir MERS benzeri virüsün genel IFR'si, Şekil 3B'de görüldüğü gibi, endemikliğe geçiş sırasında azalmayacaktır ve bunun nedeni, hastalık şiddetinin (ve IFR'nin) çocuklarda yüksek olmasıdır; endemik faz sırasında birincil vakalar. Bu nedenle, endemik aşamada, aşırı ölüm oranını önlemek için MERS'e karşı bir aşılama programı gerekli olacaktır (Şekil S11).
Yeniden enfeksiyona, hastalığa ve saç dökülmesine karşı işlevsel Bağışıklığın farklı olduğunu açıkça kabul eden model çerçevemizin temel sonucu, çocuklukta şiddetli olan enfeksiyonların aksine SARS-CoV-2'nin hafif, uzun vadede soğuğa neden olan endemik HCoV'ler.

Kritik bir tahmin, ortaya çıkan HCoV'lerin ciddiyetinin, endemikliğe ulaştıktan sonra, yalnızca çocuklardaki enfeksiyonun ciddiyetine bağlı olmasıdır (Şekil 3), çünkü mevcut tüm kanıtlar, HCoV'lere karşı bağışıklığın kısa IES ve orta derecede IEI'ye sahip olduğunu ve sık sık yeniden enfeksiyona yol açtığını göstermektedir. yetişkinlik boyunca (11, 12), ancak yetişkinlerde ciddi enfeksiyonların veya saptanabilir IgM titrelerinin nadirliğinin kanıtladığı gibi, çocukluk enfeksiyonu yetişkinlikte yeniden enfeksiyon üzerine patolojiden koruyan güçlü IEP. SARS-CoV-1, SARS-CoV-2 ve endemik olan ortak hücresel reseptör, anjiyotensin dönüştürücü enzim 2 (ACE-2) gibi suşa özgü virülans faktörleri NL63 suşu tümü bağlanır (13-16), ortaya çıkma aşamasında CFR'yi etkileyebilir, ancak endemik aşamada hastalığın ciddiyeti üzerinde çok az etkisi vardır. Dört endemik HCoV uzun süredir küresel olarak dolaşımda olduğundan ve neredeyse herkes genç yaşta enfekte olduğundan, yaşlı veya savunmasız bir kişide bunlardan herhangi birinin birincil veya hatta ikincil bir vakasının kaç patolojiden kaynaklanacağını belirleyemiyoruz. .

Temel içgörüler, modelimizin duyarlılık, patoloji ve bulaşıcılık (sırasıyla IES, IEP ve IEI) ve bunların farklı azalma oranları ile ilgili farklı immünolojik koruma bileşenlerini nasıl açıkça dahil ettiğinden gelir. Analizimizde, SARS-CoV-2 için bu bağışıklık bileşenlerinin endemik HCoV'lerinkilerle karşılaştırılabilir olduğunu varsaydık ve bunun belirlenmesi gerekiyor. Ek olarak, endemiteye geçiş sırasında, bağışıklık etkinliklerinin yaşlar (17) arasındaki birincil ve ikincil enfeksiyonlara nasıl bağlı olduğunu ve aşılama ile doğal enfeksiyon arasındaki yanıtların nasıl farklılık gösterdiğini dikkate almamız gerekir.

SARS hastalarının boyuna analizi, yeniden maruz kalma olmadığında bağışıklık belleğinin dayanıklılığını ölçmek için bir fırsat sağlar. SARS-CoV-1'ye özgü antikorları takip ettiğini bildiğimiz tek uzun vadeli çalışma, bunların kızamık, kabakulak, kızamıkçık ve çiçek hastalığı (18) gibi diğer canlı virüslere ve aşılara karşı antikorlardan daha hızlı azaldığını ve düştüğünü öne sürüyor. 6 yılda tespit eşiğinin altında (19). Antikor yanıtlarının aksine, hafıza T hücreleri çok daha uzun süreler devam eder (19, 20) ve hayvan model sistemlerinde koruma sağlar (21).

Ayrıca, hem doğal enfeksiyon hem de aşılama için suş değişiminin etkilerini göz önünde bulunduruyoruz. Endemik suşlarda suş değişimi ve antikor kaçışı meydana gelebilir (22); ancak semptomların hafif olması, daha önce görülen suşların neden olduğu bağışıklığın yine de ciddi hastalığı önleyecek kadar güçlü olduğunu düşündürür. Gerçekten de, HCoV'ler arasında, sık tekrarlanan enfeksiyonların ilgili suşlara karşı bağışıklığı güçlendirdiği görülmektedir (12). Bununla birlikte, suş varyasyonunun etkisi, özellikle şu anda izin verilen birçok aşının daha dar epitop repertuarının ışığında, aşı kaynaklı bağışıklık için farklılık gösterebilir.

Patolojiden korunmayı sürdürmek için devam eden virüs dolaşımıyla bağışıklığın sık sık güçlendirilmesi gerekiyorsa, devam eden virüs dolaşımını engellemeden patolojiyi önlemek açısından aşının doğal bağışıklığı taklit etmesi en iyisi olabilir. Ön sonuçlar, adenovirüs bazlı aşının şiddetli veya asemptomatik enfeksiyonlardan daha iyi koruma sağladığını göstermektedir (23) ve diğer aşılar için benzer verilerin toplanması önemli olacaktır. Aşı, bulaşmada büyük bir azalmaya neden olursa, daha genç bireylerde doğal bağışıklık ve bulaşmanın korunmasına izin verirken, enfeksiyonun daha yüksek morbidite ve mortaliteye neden olabileceği yaşlı bireylere teslimatı hedefleyen stratejilerin dikkate alınması önemli olabilir.

Endemisiteye geçiş sırasında, yaşlı bireylerde birincil SARS-CoV-2 enfeksiyonları sıklıkla ortaya çıkacaktır ve yetişkinlikte enfeksiyon veya aşılama ile indüklenen bağışıklığın çocuklukta doğal enfeksiyonlar tarafından üretilene benzer olup olmadığını belirlememiz gerekir. Şimdiye kadar, SARSCoV-2 ile bildirilen birkaç yeniden enfeksiyon olmuştur ve hastalık şiddeti değişkenlik göstermiştir (24); yeniden enfeksiyonla ilgili bildiğimiz tek popülasyon düzeyinde çalışma, birincil enfeksiyondan sonraki ilk 6 ayda düşük bir yeniden enfeksiyon oranı ve yeniden enfeksiyon üzerine hafif hastalık tahmin ediyor (25), ancak daha fazla analiz ve izleme hayati önem taşıyor.

Burada sunulan bulgular, semptomların SARS-CoV-2'nin yayılmasını durdurmak için bir gözetim aracı olarak kullanılmasının, daha hafif yeniden enfeksiyonlar bulaşma zincirlerine ve nüfus düzeyinde saldırı oranlarına giderek daha fazla katkıda bulunduğundan, daha zor hale geleceğini göstermektedir. Ek olarak, enfeksiyon veya aşılama, hastalığa karşı koruma sağlayabilir, ancak korumaya (26) veya uzun vadeli sürü bağışıklığının oluşturulmasına (2) izin veren bulaşmayı engelleyen bağışıklık türünü sağlamaz.

Geçici dönem boyunca genel IFR'deki değişikliğin ayrıntıları, yaşa özgü insan temas oranları (27) ve enfeksiyona yatkınlık (28) ve ayrıca tedavi protokollerindeki, hastane kapasitesindeki gelişmeler gibi çok çeşitli faktörlerden etkilenecektir. ve virüs evrimi. Endemik fazdaki hafif hastalığın kalitatif sonucu bu karmaşıklıklara karşı sağlamdır, ancak geçici faz için nicel tahminler, bu gerçeklerin dikkatli bir şekilde değerlendirilmesine ve bunların enfeksiyon dinamikleri ve bağışıklık bileşenleri ile nasıl etkileşime girdiğine bağlı olacaktır (29).

Model tarafından tahmin edilen zaman içinde IFR'deki değişikliklerin, mevcut ve gelecekteki ortaya çıkan HCoV'lere karşı aşılama stratejisi üzerinde etkileri vardır. Sosyal mesafe ve etkili bir aşı, bakire bir salgın sırasında kontrol ve ondan çıkış için kritik öneme sahiptir, ancak endemik aşamaya girdiğimizde, toplu aşılama artık gerekli olmayabilir. Sürekli aşılama gerekliliği, IFR'nin yaşa bağlılığına bağlı olacaktır. Çocukların birincil enfeksiyonları hafifse (SARS-CoV-1 ve SARS-CoV-2 gibi), birincil vakalar hafif çocukluk çağı nezlelerine gerilediğinden sürekli aşılama gerekli olmayabilir. Öte yandan, çocuklarda birincil enfeksiyon şiddetliyse (MERS'de olduğu gibi), o zaman çocukların aşılanmasına devam edilmesi gerekecektir.

Ekolojik ve evrimsel bir bakış açısıyla, çalışmamız, farklı kinetiklere sahip bağışıklık etkinlikleri karşısında insan bağışıklığının ve patojen popülasyonlarının konakçı içi ve konakçı arası dinamikleri ile ilgili sorulara kapı aralıyor. Ayrıca, bu bağışıklık etkinliklerinin, alfa- ve beta-koronavirüsler ile ilgili olması muhtemel olan çapraz bağışıklık ile nasıl etkileşime girdiği sorusunu da açar. Ortaya çıkışından HCoV'lerin endemikliğine kadar olan veriler ve model tahminleri göz önüne alındığında, benzer yaş dağılımlarını ve bağışıklık yanıtlarını paylaşan solunum sinsityal virüsü ve mevsimsel grip gibi çeşitli enfeksiyonlar için geçerli olabilecek bağışıklık ve aşılamayı anlamak için bir çerçeve ortaya çıkardı.

REFERANSLAR VE NOTLAR

1. S. Cobey, Science 368, 713–714 (2020).

2. HE Randolph, LB Barreiro, Bağışıklık 52, 737–741 (2020).

3. C. Fraser, S. Riley, RM Anderson, NM Ferguson, Proc. Natl. Acad. bilim ABD 101, 6146–6151 (2004).

4. S. Su ve diğ., Trends Microbiol. 24, 490–502 (2016).

5. M. Salamatbakhsh, K. Mobaraki, S. Sadeghimohammadi, J. Ahmadzadeh, BMC Public Health 19, 1523 (2019).

6. S. Ruan, Lancet Infect. Dis. 20, 630–631 (2020).

7. ME Halloran, IM Longini, CJ Struchiner, Aşı Çalışmalarının Tasarımı ve Analizi (Biyoloji ve Sağlık İstatistikleri, Springer, 2010).

8. KA Callow, HF Parry, M. Çavuş, DAJ Tyrrell, Epidemiol. bulaştırmak. 105, 435–446 (1990).

9. AF Bradburne, ML Bynoe, DA Tyrrell, BMJ 3, 767–769 (1967). 10. W. Zhou, W. Wang, H. Wang, R. Lu, W. Tan, BMC Infect. Dis. 13, 433 (2013).

For more information:1950477648nn@gmail.com