Testosteronun Alzheimer Hastalığı Üzerindeki Etkisi

Alzheimer hastalığı (AH), dünyadaki tüm demans vakalarının neredeyse yarısından sorumlu olan ve giderek artan bir nörodejeneratif hastalıktır. Etiyopatoloji kalıtım, genetik faktörler, yaşlanma ve beslenmeyi içerir, ancak seks hormonları önemli bir rol oynar. Hayvan modelleri, testosteronun (T) amiloid-beta (A) üretimini azaltan, sinaptik sinyali iyileştiren ve nöronal ölümü önleyen nöroprotektif bir etki gösterdiğini gösterdi. Bu çalışma, insanlarda T yoksunluğunun ve T uygulamasının, demans ve AD başlangıcı üzerindeki etkisini değerlendirmeyi amaçlamaktadır. MEDLINE ve Scopus'ta "demans" ve "Alzheimer" ile "androjen yoksunluğu tedavisi" ve "testosteron tedavisi" için bir arama yapıldı. Kayırma hatası riski düşük, yirmi yıl süren çalışmalar, randomize klinik çalışmalar ve vaka kontrollü çalışmalar dikkate alındı. Androjen yoksunluğu tedavisi (ADT) ve AD'nin etkisi hakkında on iki makale ve T tedavisi ve AD üzerindeki on yedi makale elde edildi. ADT altında prostat kanseri olan erkeklerde demans ve AD insidansı daha yüksekti. AD ve kognitif bozukluğu olan hipogonadal erkeklerde T uygulamasının etkisi, bazı olumlu sonuçlar göstermiştir. Çalışmaların çoğu, T uygulamasının AD'de hafızayı ve bilişi geliştirdiğini gösterirken, diğerleri herhangi bir fayda bulmadı. Çalışmalardaki bazı önyargılar belirgin olsa da, AD hastaları için T tedavisi, demans insidansını ve AD ilerlemesini azaltmak için temel bir klinik tedaviyi temsil edebilir. Bununla birlikte, AD başlangıcını azaltmak için erkeklerde ve kadınlarda androjen tedavisinin etkisine ilişkin daha spesifik vaka kontrollü araştırmalar gereklidir.

Cistanche tubulosa'nın Faydaları-Anti Alzheimer hastalığı

anahtar kelimeler: Alzheimer hastalığı; Amiloid beta peptitleri; bunama; estradiol; nöroproteksiyon; testosteron

GİRİİŞ

Alzheimer hastalığı (AD), demans vakalarının neredeyse yarısından sorumlu olan yıkıcı bir nörodejeneratif hastalıktır [1] ve etkilenen 50 milyona kadar insanla giderek artan bir şekilde artmaktadır. AD'nin etiyopatolojisi, genetik faktörler ve kalıtım, beslenme bozuklukları, mitokondriyal disfonksiyon, oksidatif stres ve yaşlanmayı içeren çok faktörlüdür [2]. AD, nöronlarda anormal A birikimi ve nöronal dejenerasyona [3] ve sinaps disfonksiyonuna [4] neden olan patolojik olaylardan sorumlu hücre dışı plak oluşumu ile karakterizedir. Amiloid-beta (A) protein prekürsörünün birikimi ve regülasyonu çoğunlukla testosteron (T) yolakları tarafından düzenlenir ve başka bir incelemede anlatılmıştır [5]. Kadınlarda erkeklerden daha fazla insidansın kanıtladığı gibi, seks hormonları AD gelişiminde önemli bir rol oynamaktadır [6]. AD'nin hücresel [7] ve hayvan modellerinde [8,9], T seviyesinin nöronal etkinlikle yakından ilişkili olduğu ve beyindeki A birikimini azalttığı gösterilmiştir. AR sinyal yolunu aktive ederek T, mikroglia fagositozunu uyarır, A birikimini ortadan kaldırır ve inflamatuar yanıtı inhibe eder [10]. AD'nin sıçan modelinde, T'nin serbest radikalleri temizleyerek bilişsel gerilemeyi önlediği, böylece sinaptik plastisiteyi arttırdığı [9,11] ve nörodejeneratif bozuklukları önleyen antioksidan aktiviteyi arttırarak nöronal biyoenerjetik artan mitokondriyal fonksiyonu düzenlediği [12] gösterilmiştir. Ayrıca T, obezitede insülin direncini azaltarak bilişsel işlevi geliştirir [13]. Ayrıca T, eNOS aktivitesini artırarak ve SIRT1 ekspresyonunu uyararak vasküler ve nöronal yaşlanmayı önledi [14]. Davranışsal performans ve öğrenme, artan bir SYN ifade seviyesi ile ilişkilendirilmiştir [15]. Dihidrotestosteron (DHT), demansın başlangıcını azaltmak için daha etkili bir tedavi gibi görünmektedir [16]. Erkeklerde, düşük serum T düzeyleri AD'nin patogenezinde suçlanmıştır [17]. Tersine, her iki cinsiyette daha yüksek serum serbest T seviyesi AD insidansına ve gelişimine karşı koruyucu görünmektedir [18]. Lee ve arkadaşları [18], B-pozitron ve manyetik rezonans görüntüleme ile değerlendirilen yaşlı deneklerde, kadınlarda ve erkeklerde yüksek bir serbest T seviyesinin düşük serebral A birikimi ve düşük kognitif bozukluk ile ilişkili olduğunu, buna karşılık serbest östradiolün ilişkili olmadığını bulmuşlardır. A'ya veya her iki cinsiyette de nörodejenerasyona. Bu çalışma, T'nin A'nın patolojik birikiminin erken aşamasında aktif olduğunu kanıtladı. Diğer çalışmalar, erkeklerin düşük T serum düzeylerinin, AD gelişimine [18,19] ve sonuç olarak bilişsel gerilemeye [4] neden olan sinaptik disfonksiyona neden olan artmış A birikimi ile ilişkili olduğunu göstermiştir. T'nin beyin sağlığını koruma üzerindeki yüksek etkisi göz önüne alındığında, bu çalışma androjen yoksunluğu ve tedavisinin AD'nin evrimi üzerindeki etkisini değerlendirmeyi amaçlamaktadır.

Cistanche tubulosa'nın faydalarıAlzheimer hastalığına karşı

ALZHEIMER HASTALIĞI ÜZERİNDE TESTOSTERON ETKİSİ

Beyindeki androjen reseptörlerinin (AR'ler) geniş dağılımı, androjenin nöronal fonksiyonda ilgili bir rol oynayabileceğini düşündürür. AR esas olarak öğrenme ve hafızadan sorumlu alanlar olan hipotalamus ve amigdalada, telensefalon, amigdala ve omurilikte ifade edilir [20]. T'nin nörotrofik etkisi, AR'yi aktive etmekten ve doğrudan ve metaboliti 17 -östradiolün [21] etkisiyle nöronlar üzerinde A birikmesini önlemekten oluşur. T, enerji metabolizmasını geliştirir ve nöronlardaki oksidatif stresi azaltır [22] ve A birikimini azaltan bir enzim olan beta-sekretaz (BACE1) enzim aktivitesini düşürür, bu da endojen T'nin östrojenden bağımsız olarak erkeklerde AD'ye karşı koruma sağlayabileceğini düşündürür [23 ]. T'nin hücresel biyoenerji üzerindeki etkisi, progesteron ve östrojenler gibi diğer seks hormonlarından daha etkilidir [24]. T'nin nöronlar üzerindeki etkisi karmaşıktır ve T molekülünden kaynaklanan çeşitli metabolitlerin etkileriyle ilişkili doğrudan eylemiyle düzenlenir. T ve bununla ilgili nörosteroidler (progesteron, östradiol, östron, T, 3alfa-androstandiol [3 -Diol], DHEA ve allopregnanolon gibi yapısal olarak çeşitli nörosteroidler) nöron aktivitesinin düzenlenmesinde rol oynar [25]. T, 17 -östradiolde, 5 -redüktaz etkisinden sonra DHT'de ve 3 -HSOR ile 3 -Diol'e dönüştürülen kısmi indirgemeden sonra androstenedionda aromatize edilebilir; GABA reseptörlerini aktive eden östrojenik etki. 17 -östradiol, östrojen reseptörlerini (ER'ler) aktive ederek T'nin bazı etkilerini güçlendirir. DHT ve Androstenediol gibi T metabolitleri, AR'nin aktivasyonunda göreli biyolojik etkilerinde ilginç farklılıklar gösterir. Bununla birlikte, T'nin estradiole dönüşümünden bağımsız olarak doğrudan bir nöroprotektif etkisi vardır [23], anti-A etkisini güçlendirir ve nöronal ölümü yüzde 80'den yüzde 90'a düşürür [26]. 3 -Diol metaboliti, antikonvülsan özelliklere sahip güçlü bir GABA(A) reseptör modüle edici nörosteroid olduğu ve T değil, diol üretimi bilişsel ve duygusal performansı geri kazandırdığı için ilgili ilgi alanıdır [27] . Androstenediol, hafıza, öğrenme bozuklukları ve psikozdan sorumlu GABA ve N-metil-d-aspartat (NMDA) reseptörleri üzerinde aktiftir. Özellikle, 5 -androstane, 3 ,17 -diol (3 -Diol), AR'yi değil ER'yi etkinleştirir. NMDA reseptörü RNA'sı, ekspresyonu artıran ve cinsiyet hormonlarından çok kronolojik yaştan daha belirgin bir şekilde etkilenen GH ve insülin benzeri büyüme faktörü-1 (IGF-1) seviyelerinden de etkilenir (Şekil. 1) [28]. T bilişi etkiler, sinaptik plastisiteyi arttırır [11] ve bozulmamış hücrelerin sayısını ve hipokampal bölgedeki dendritik omurga yoğunluğunu arttırır [8]. İnşaat, androjen uygulamasıyla restore edilen hipokampal dendritik omurga yoğunluğunu azalttı. Düşük serum T seviyeleri varlığında beyindeki birçok biyokimyasal ve metabolik fonksiyon tehlikeye girer (Şekil 1). Bir meta-analiz, düşük plazma T seviyesinin artmış AD riski ile anlamlı bir şekilde ilişkili olduğunu ve bunun yaşlı erkeklerde kötüleşen bilişsel işlevde bir risk faktörü olarak düşünülmesi gerektiğini göstermiştir [17].

Yakınımdaki Cistanche eki-Bellek Geliştirin

Cistanche Enhance Memory ürünlerini görüntülemek için buraya tıklayın

【Daha fazlasını isteyin】 E-posta:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

ESTRADIOL'ÜN ROLÜ

Fare modeli, estradiolün AD'nin erken evresinde endojen nörogenez, sinaptik plastisite ve bilişsel işlevi düzenlemede önemli bir rol oynadığını [29] ve genç APP/PS1 farelerini bilişsel gerilemeden koruduğunu gösterdi [3{14}}]. Kadınlarda östrojenler, nörodejenerasyona karşı koruyucu bir rol oynar ve menopozun başlamasıyla birlikte, plazma seviyesindeki düşüş AD gelişiminde belirleyici bir faktör olarak kabul edilir. Menopozdaki kadınlarda, plazma serum androjenleri ve SHBG yaş ilerledikçe progresif olarak azalır [31,32]. Sonuç olarak, östradiol esas olarak ekstra gonadal dokuda T'nin aromatizasyonundan kaynaklanır ve dokulardaki aromataz ekspresyonu tarafından düzenlenir [33]. Kadınlarda orta plazma androjen seviyesi ilerleyen yaşla birlikte önemli ölçüde azalır. 18 ila 24 yaş aralığına kıyasla 65 ila 74 yaş aralığında toplam ve serbest T plazma düzeyi sırasıyla 1,8 ila 0,66 nmoL/L ve 23,61 ila 10,81 pmoL/L arasında değişir. DHEAS ve Androstenedion da üçte bir oranında azalır [31]. Bununla birlikte, menopozdaki kadınlarda AD'yi önlemek için östrojen uygulamasının etkili olup olmadığı şüphelidir. Bazı gözlemsel araştırmalar östrojen tedavisi alan kadınlar arasında AD ve demans insidansında azalma bulsa da [34-36], diğerleri herhangi bir pozitif etki bulmamıştır [37,38]. 84.739 postmenopozal kadından oluşan büyük bir popülasyon üzerinde yakın zamanda yapılan bir çalışma, östrojenlerin sistematik olarak uygulanmasının AD insidansında genel bir artışla ilişkili olduğunu göstermiştir [39]. Menopoza yakın kritik bir dönemde alınırsa muhtemelen faydalı olsa da, daha sonraki yaşamda başlatılan östrojen tedavisi (özellikle karşıt bileşikler), AD'de artmış risk ile ilişkilendirilebilir. medroksiprogesteron asetat ilişkisinden bağımsız olarak at östrojeni [40]. Tolppanen ve arkadaşları [41] AD'li Finli kadınlar arasında sistemik östrojen kullanımında AD'siz kadınlardan herhangi bir fark bulmadı. AD riskinin hormon replasmanının zamanlaması ve türü ile ilişkisi daha fazla çalışmayı hak etmektedir [42]. Kadınlarda AH insidansının daha yüksek olması, yalnızca östrojen aktivitesi ile değil, aynı zamanda androjenlerin plazma seviyesi ile de ilişkilidir ve bu, kadınların neden erkeklerle karşılaştırıldığında bilişsel gerileme ve AD riskinin daha yüksek olduğunu açıklayabilir. Östrojenler, erkeklerde ve kadınlarda beyin üzerinde zıt olmadığında farklı bir etki gösterir [43]. Östrojen etkisi sadece plazma düzeyleriyle değil, aynı zamanda üreme dışı dokularda, özellikle beyinde sentezlenenlerle de ilişkilidir ve hücreye özgü östrojen sentezi ve ER sinyali vardır [44]. Östrojenik, androjenik ve progestojenik aktiviteye sahip sentetik bir hormon olan tibolon, nöroprotektif bir etki göstermiştir [45]. Tibolon'un Merkezi Sinir Sistemi üzerindeki etkisi üzerine çok az çalışma olmasına rağmen, tibolon hafızayı ve öğrenmeyi [46-48] geliştirdi. Bu çalışmalar, T'nin östrojen ile ilişkisinin, T'nin hücresel düzeyde aromatize edilebileceği düşünüldüğünde muhtemelen AD tedavisinde ilgili olabileceğini düşündürmektedir. Ayrıca östrojenler tarafından indüklenen nöroprotektif etkiler, AD'nin evriminde göz önünde bulundurulması gereken IGF{38}} sinyal yolu [49] ile bağlantılıdır. Sonuç olarak, 17 -östradiolün beyin üzerindeki etkileri kendi başına karmaşıktır çünkü yalnızca serum düzeyiyle değerlendirilemez, aynı zamanda hücresel düzeydeki oluşum daha etkili görünür ve plazma düzeyine göre değerlendirilebilirler. androjenler ve IGF-1.

Şekil 1. -redüktazın etkisi olan testosteron, aromatize edilemeyen en güçlü androjen olan DHT'ye indirgenir. DHT daha sonra Androstenediol içindedir ve 3 - ve 3 -diol metabolitleri AR üzerinde zayıf bir etkiye sahipken Er ve Er üzerinde daha aktiftir. 3 -diol, anksiyete, depresyon ve nöbeti düzenleyen GABA reseptörlerini aktive eder. Testosteron ayrıca 17 -östradiolde aromatize edilir ve bu da Er'i aktive ederek mitokondriyal işlevi, nörotransmisyonu ve anti-enflamatuar etkiyi uyarır ve sonuç olarak gelişmiş biliş sağlar. DHT ve DHEAS, hafızayı, öğrenme bozukluğunu ve psikozu düzenleyen NMDA reseptörlerini aktive eder. DHT: dihidrotestosteron, NMDA: N-metil-aspartat, AR: androjen reseptörü.

YÖNTEMLER

Arama yapıldı, 2000 yılından bu yana MEDLINE ve Scopus'ta şu anahtar kelimelerle klinik çalışmalar bulundu: "Androjen yoksunluğu tedavisi" ile "Alzheimer hastalığı", "demans" ve "Alzheimer hastalığı" ve "testosteron tedavisi" ile AD.

SONUÇLAR

Androjen yoksunluğu tedavisi (ADT) ve demans için yirmi makale (Tablo 1) ve T tedavisi ve AD için on yedi makale (Tablo 2) alındı. Dahil edilme kriterleri, prostat kanseri tanısından önce kanser öyküsü olmaması veya hem orşiektomi hem de GnRH agonisti almış kişilerdi.

ANDROJEN EKSİKLİĞİ TEDAVİSİ VE DEMANSI

Geniş hasta kohortları üzerinde yürütülen yirmi çalışma, ADT'nin AD veya bunama gelişme riski üzerindeki etkisini araştırmıştır [50-69]. Çalışmalar Tablo 1'de özetlenmiştir. Çoğu (13 çalışma) ADT ile bilişsel işlev ve demans [50-54,56,57,60,63,64,66,68,69] arasında anlamlı bir ilişki bulmuşken, diğerleri [55,58- 62,65,67] yapmadı. Terapi türü AD üzerinde ümitsiz bir etki yaratır [51]. Boyuna çalışmalar, antiandrojen tedavisi alan prostat kanserli (PC) erkeklerde plazma T seviyesinin düştüğünü ve A seviyesinin arttığını kanıtladı [19,70]. Sistematik gözden geçirmeler, ADT altında PC'si olan erkeklerde daha yüksek bilişsel bozulma ve demans [71] ve kötüleşen depresyon [72] riskinin yakın tarihli bir meta-analizle [73] doğrulandığını göstermiştir. Çalışmalardan ortaya çıkan tartışmalı sonuçlar, ADT'nin beyin verimliliği ve bunama üzerindeki etkisinin araştırılmasının karmaşıklığını göstermektedir. Baik ve arkadaşları [60] 1.238.879 hastadan oluşan bir popülasyonu incelediler, bunların yüzde 35'i ortalama 5.5 yıllık bir takipte kimyasal veya cerrahi ADT geçirdiler ve ADT ile AD arasında herhangi bir korelasyon bulmadılar. Ancak, çalışma temel bilgilerden yoksundu; antiandrojenlerin kullanımı, ailede AD öyküsü, sigara içme alışkanlıkları ve PC evreleme bilgileri ve biyobelirteçler için hiçbir açıklama yoktu. Özellikle, hastalar tarafından kullanılan rutin terapi dikkate alınmamıştır. Ayrıca, bilişsel durumu değerlendirmek için özel bir test yapılmamıştır. Chung ve arkadaşları [67] geniş bir popülasyonda ADT'nin artan AD veya Parkinson hastalığı insidansı ile ilişkili olmadığını gösterdi. Bununla birlikte, veriler kapsamlı bir sigorta veri tabanından (5.340 kişi) alındı ​​ve hastalar 5 yıl boyunca izlendi ve teşhisleri dizin veri tabanlarından aldı. Hastalar hakkında, aşinalık, vücut ağırlığı veya diyabet gibi karıştırıcı faktörler için düzeltmeler hakkında hiçbir özel bilgi verilmedi. Her bir hastayı (n{35}},340) 5 yıl boyunca (2001'den 2013'e kadar) bireysel olarak takip ettik ve daha sonra AD teşhisi konanları indeks tarihlerinden başlayarak ayırt ettik. Bu veriler, büyük bir popülasyon çalışmasından önemli sonuçlar çıkarmanın karmaşıklığını göstermektedir. Nead ve ark.'nın [73] PC'li 16.888 kişilik bir popülasyon üzerinde yürüttüğü çalışma, ADT kullanımı ile AD ve ADT'nin süresi arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişkiyi destekledi. Çalışmanın metodolojisi doğruydu. Kemoterapi alan erkekler dışlandı, çünkü kemoterapi bilişsel işlev bozukluğu ile ilişkiliydi ve kemoterapi alımı ile ADT kullanımı arasında beklenen yüksek bir korelasyon vardı. Demans öyküsü olan hastalar dikkate alındı ​​ve sadece ADT başladıktan sonra takibe başlayanlar dahil edildi. Kayırma hatası riskini azaltmak için hasta araştırma grubunun seçimi esastır. PC'den muzdarip geniş hasta kohortları, farklı kanser ilerleme evrelerine sahip hastalar da dahil olmak üzere heterojen popülasyonları analiz etti ve palyatif tedavi, ağrı, kemoterapi ve psikososyal ve duygusal stres gibi çeşitli karıştırıcı faktörleri içerebilir. Hafıza, depresyon ve anksiyete gibi duygusal koşullar ve AD'yi [75] tetikleyebilen kronik psikososyal stres [74] altında azalır. Ayrıca, ruhsal bozuklukların araştırılmasına yönelik testler aynı metodoloji ile düzenli olarak uygulanmamaktadır. Son olarak, ancak önemli ölçüde, araştırmalarda genellikle dikkate alınmayan beslenme ihtiyaçları ve östradiol ve IGF{46}} gibi hormonlar, hafıza gerilemesini önemli ölçüde etkiler. Farklı tedavi yöntemleri, araştırmada kayırma hatası riski ve yanlış sonuçlarla ilişkilidir. Radyoterapi ile ADT tedavisi alan PC'li erkeklerde anlamlı bilişsel gerileme değişiklikleri bulunmadı [59]. ADT, bilateral orşiektomi veya gonadotropin salgılatıcı hormon (GnRH) agonistleri, antiandrojenler veya kombinasyon tedavisi kullanılarak ilaç tedavisi dahil olmak üzere farklı metodolojilerden oluşur [50]. ADT'nin çeşitli biçimlerinin hipotalamik-hipofiz-gonadal eksen üzerinde demans gelişimini etkileyebildiğinden farklı bir etkisi vardır. Kao ve diğerleri [62] Çin popülasyonunda ADT ile demans insidansı arasında, özellikle GnRH agonistleri olan ve GnRH agonistleri olmayan ADT arasında bir ilişki bulmamıştır. Bu, demansı değerlendiren çalışmalarda etkilerin değişkenliğine katkıda bulunabilir. Hong ve arkadaşları [50], kombine androjen blokajı, bilateral orşiyektomi, GnRH agonisti ve ADT olmayan tedavi uygulanan hastalara göre antiandrojen tedavisi alan hastalarda kognitif gerilemenin daha yüksek olduğunu bulmuşlardır. Erkeklerde, PC'ye bağlı olarak androjenle bloke edilen tedavi, A'nın plazma seviyelerinde anlamlı bir artış ve artmış depresyon ve anksiyete skorları bulundu [19]. ADT ile etkileşime giren bilişsel gerilemeyi etkileyen faktörler sadece fizyolojik değildir, aynı zamanda özellikle hastalıktan yüksek ölüm riskiyle karşı karşıya olan hastalarda ruh hali ve yorgunluğu da içerir ve nörobilişsel düşüş makuldür [76]. Yaşlılardaki bilişsel gerileme, değerlendirilmesi zor bir klinik yöndür ve birçok duygusal ve psikolojik faktör şartlandırılabilir. Özellikle geniş popülasyon üzerinde yapılan çalışmalarda kayırma hatası riski göz önünde bulundurulmalıdır. Nörofizyolojik testle tespit edilen bilişsel semptomlar, psikolojik semptomlarla kolayca karıştırılabilir [66].

Tablo 1. ADT'nin bilişsel bozulma ve AD Gelişimi üzerindeki etkisi

Tablo 2. Testosteron tedavisinin AD ve kognitif bozukluk üzerine etkisi

ALZHEIMER HASTALIĞI OLAN HASTALARDA TESTOSTERON TEDAVİSİNİN BİLİŞ ÜZERİNE ETKİSİ

Bilişi iyileştirmek ve AD'nin ilerlemesini azaltmak için T uygulamasının etkisi, seçilen on yedi çalışmada araştırılmıştır (Tablo 2) [77-93]. Bazı araştırmalar, T tedavisinin normal ve hipogonadal yaşlı erkeklerde belirli bilişsel alanlarda olumlu etkilerini gösterirken [78,81-83,88,91-93], diğerleri ise kesin sonuçlar elde etmemiştir [77,79,84,85 ,87,90.]. Biliş ve hafızayı iyileştirmeyen çalışmaların çoğu, cinsel bozukluğu olan ancak bilişsel bozukluğu olmayan nispeten sağlıklı bir popülasyon (60-65 yaş) üzerinde yapılmıştır. T uygulaması, 90 günden 4 yıla kadar değişen transdermal jel şeklindeydi. Resnick ve arkadaşları [77], cinsel bozukluğu olan 65 yaşındaki 788 erkekten oluşan büyük bir popülasyonda, T tedavisinin hafıza ve bilişsel işlev üzerinde herhangi bir etkisi bulmadı. Tedavi, fizyolojik plazma T seviyelerini eski haline getirmek için 90 gün boyunca T jelinden oluşuyordu. Huang ve ark. [79] Düşük plazma T düzeyleri olan 60 yaşındaki erkeklerde T jel tedavisi hafızayı iyileştirmedi. Asih ve arkadaşları [80], transdermal T uygulaması olan 61- yaşındaki erkeklerde benzer sonuçlar buldu. Emmelot-Vonk ve arkadaşları [84] sağlıklı erkekleri 6 ve 36 haftada bir ağızdan 80 mg T undecenoate uygulayarak araştırdılar ve herhangi bir bilişsel iyileşme göstermediler. Cherrier ve arkadaşları [81], hafif bilişsel bozukluğu olan küçük bir hipogonadal erkek grubunu değerlendirdi ve sözel bellekte yalnızca ılımlı bir gelişme buldu. T tedavisi, transdermal (yüzde 1'lik jel 7.5 g), oral (80 mg/gün) ve intramüsküler (200 mg/haftalık) arasında değişen çok çeşitli dozları içerir ve bu, önemli ölçüde farklı klinik sonuçlara katkıda bulunur. Maki ve arkadaşları [86], Tenanthate'in (sıradan erkeklerde iki haftada bir im olarak 200 mg) sözel hafızayı azalttığını buldu. Ancak, hasta sayısı çok kısıtlıydı; sadece 15 denek vardı ve çalışmanın bir miktar kayırma hatası riski var • Çeşitli sistematik incelemeler, düşük plazma T seviyelerinin azalmış bilişsel yetenek ile ilişkili olabileceğini ve T tedavisinin normal ve hipogonadal yaşlı erkeklerde bilişsel işlev üzerinde olumlu etkiler gösterdiğini göstermiştir [94-96]. Verdile ve diğerleri [97], 427'de kognitif bozukluğu olan erkekler, postmenopozal kadınlarda yüksek görüntüleme, biyobelirteçler ve tem beyin dokusu yoluyla LH ve plazma serbest T'nin plazma A seviyesi ve beyin amiloid birikimi ile ters korelasyon gösterdiğini bulmuşlardır. AD androjen ve östrojen seviyeleri, hastaların yaşından bağımsız olarak düşüktü. Erkek beyninde yaşlanma, düşük androjen ve östrojen seviyeleri ile ilişkiliydi. İlerlemiş AD ve beyin fonksiyon bozukluğu olanlarda, beyin T seviyeleri, östrojen değil, anlamlıydı. azaltıldı [98]. Kayda değer bir şekilde, hafıza kaybı olan hastalarda, A seviyesi toplam ve serbest T seviyeleri ile koreleydi [99]. Değerlendirmeye standartlaştırılmış bir yaklaşım sorunu belirleyicidir.

Cistanche Deserticola'nın Ana Kimyasal Bileşenleri

TARTIŞMA

Hayvan modelleri beyinde A birikiminin azalmasında ve AD'nin gelişmesinde T'nin etkisini göstermiş olsa da, insan denekler homojen değildir. Çalışmaların çoğu, PC'li hastalarda ADT'nin bilişi tehlikeye attığını ve PD riskini artırdığını gösterdi. Tüm ADT tedavileri aynı etkiye sahip değildir. Kemoterapi ve androjen baskılayıcı ilaçlar en zararlı etkilere sahipken, LHRH inhibitörleri bilişin kötüleşmesi sürecine daha az dahil görünüyor. Ürologlar terapi programına başlarken bu klinik yönü dikkate almalıdır. Pek çok klinik kanıt, düşük androjen düzeyine sahip deneklerin multipl skleroz [100-102] ve AD'de bilişsel gerileme [100], hafıza kaybı, dikkat eksikliği ve motor fonksiyon açısından daha yüksek risk altında olduğunu göstermiştir [88]. Erken preklinik aşamada serum LH ve T düzeylerinde progresif bir azalma, AD riskinin prognostik olarak kabul edilebilir [97]. Çalışmaların prevalansı, fizyolojik plazma T seviyelerinin beyin fonksiyonunu sürdürmek için gerekli olduğunu ve azalmış plazma T seviyelerinin demansa ve AD'ye yatkınlık oluşturduğunu, dikkat çekecek ölçüde serbest T seviyelerinin, bilişsel gerilemeye ve artmış AD riskine zemin hazırlayabileceğini açıkça göstermiştir [103]. Bu nörolojik disfonksiyonlar tanıdan önce gözlenmiştir [104]. En önemli kohort çalışmaları, PC'li erkeklerde ADT'nin daha yüksek AD insidansı ile ilişkili olduğunu bulmuştur [50- 53,57]. ADT'nin hangi metodoloji ile yapıldığı belirtilmelidir: antiandrojenler, kemoterapi, GnRH çünkü her tedavi farklı bir klinik etki gösterir. Androjenlerin nöron bütünlüğü ve işlevsel bütünlüğün korunmasında koruyucu bir rol oynadığı varsayılabilir. T'nin nöroprotektif etkisi, mitokondriyal etkinliği artırarak, hücresel biyoenerjetiği progesteron ve östrojenler gibi diğer seks hormonlarından daha verimli bir şekilde iyileştirerek hücresel düzeyde ifade edilir [24]. AR, ER ve aromataz ekspresyonu, hipogonadal erkeklerde ve tip 2 diyabetli erkeklerde ögonadal ile ilgili olarak belirgin şekilde azalır, ancak T replasmanı bu eksiklikleri tersine çevirebilir [105], seks hormonlarına hücresel yanıtların önemli ölçüde azalmasına katkıda bulunur. Aromataz azaltılmış aktivite, hücresel düzeyde 17 -östradiol üretimi için kritik bir faktördür. Bununla birlikte, AD'li hastalarda T uygulamasının etkileri tartışmalı sonuçlar göstermiştir. Tehlike oranındaki tutarsızlıkla, çalışmalar arasındaki metodolojik farklılıkların daha iyi anlaşılması tekdüze olmalıdır. Metodolojinin en kritik yönlerinden biri, T uygulama dozu ve tedaviye bağlılık ile temsil edilir. Tedaviye bağlılık, düzenli bir plazma hormon seviyesini korumak için esastır. Bununla birlikte, T tedavisi kullanan hastaların yalnızca yüzde 38,7'si kriterleri karşıladı ve oral [106] ve topikal tedavi [107] alıcıları arasında en uzun olan formülasyonlar arasında tedaviyi bırakma süresi önemli ölçüde farklılık gösterdi. T jeli düşük bir serum seviyesi sağlayabilir ve daha sonra etkisiz olabilir çünkü hafızada doza bağlı bir iyileşme gösterilmiştir [108]. Skinner ve ark. [109] tarafından bildirildiği gibi, T enjeksiyonları topikal uygulamadan daha etkili olabilir. Uzun süreli takip, özellikle hafif kognitif bozukluğu olan erkeklerde, yalnızca araştırmacı veya tedavi eden doktor tarafından uygulanan uzun etkili preperatlar (T undecanoate enjeksiyonları veya T pelet implantları) ile elde edilebilir. Ayrıca, tedavinin etkisini değerlendirmek için serbest T ve 17 -östradiolün plazma seviyesi gereklidir. T uygulamasından sonra, 17 -östradiol ve DHT gibi nöronal etkinliğin korunmasına yardımcı oldukları için metabolitlerini belirlemek önemlidir. Hastalar aynı T tedavisini almalarına rağmen, T'nin farklı emilimi ve metabolizması nedeniyle farklı bir klinik etkiye sahip olabilirler (Şekil 1). İkinci olarak, T uygulamasının etkileri sağlıklı erkeklerde, hipogonadal erkeklerde değerlendirilmiştir ve sadece birkaç çalışma AD hastalarının etkisini değerlendirmiştir [88,110]. Her ikisi de klinik sonuçlarda bir iyileşme buldu. Yakın tarihli bir gözden geçirme, T uygulamasının normal ve hipogonadal yaşlı erişkinlerde bazı bilişsel alanları olumlu etkilediğini [94] ve klinik etkinin küçük olduğunu kanıtladı [111].

Bu çalışmaların bir diğer kritik yönü, küresel biliş değerlendirmesi ile Mini-Mental Durum Sınavı (MMSE) ve T seviyeleri arasındaki ilişkiyi incelemektedir. Test yaygın olarak kullanılmasına rağmen, belirlemeler bilişteki hafif/incelikli değişikliklere, özellikle sağlıklı deneklerde ve toplumda yaşayan insanlarda duyarlı değildir [112]. Ayrıca, yalnızca yüksek serbest T seviyeleri, MMSE tarafından değerlendirilen genel biliş ile ilişkilendirildi ve MMSE puanı ile toplam T seviyesi arasında doğrusal olmayan bir ilişki gözlendi. Diğer bir kritik husus, hipokampus için zararlı bir klinik durum olan ve bir zihinsel testi değiştirebilen depresyondur. Alakalı olarak, T seviyesi dokularda AR ve ER ekspresyonunu düzenler ve düşük T seviyeleri olan erkeklerde aromataz aktivitesi önemli ölçüde azalır [105]. T'nin yanı sıra, AD'de ilgili bir nöroprotektif etkiye sahip sentetik androjenler (oksandrolon, stanozolol, nandrolone, vb.) ve seçici androjen reseptör modülatörleri (SARM) gibi diğer androjenler erkeklerde ve kadınlarda nörorejenerasyon tedavisi olarak kullanılabilir [113 ] ve bu potansiyel terapötik uygulamalar hala araştırılmaktadır. Bununla birlikte, T tedavisinin uzun süreli olması ve T serum seviyesini fizyolojik seviyelerde ve metabolitlerinde tutmak için monitörizasyon gerektirebilir. İyileştirilmiş diyet ve egzersiz dahil olmak üzere sağlıklı bir yaşam tarzı yaklaşımı ile birlikte T tedavisinin bir kombinasyonunun AD riskini önemli ölçüde azaltabilmesi mümkündür [114]. Genellikle dikkate alınmayan temel karıştırıcı faktörler beslenme, vücut kompozisyonu [115] ve AD'li yaşlı erişkinlerde bilişsel gerilemeyi [116,117] ve hastalığın ilerlemesini [118] önemli ölçüde azaltabilen fiziksel egzersizdir. Bazı çalışmaların T ve AD arasındaki zayıf ilişkisi, ters etiyolojik mekanizmaları, kayırma hatası riskini veya olası karıştırıcı faktörler için yetersiz veya uygun olmayan kontrolü yansıtabilir.

Süpermen otlar cistanche

GELECEK PERSPEKTİFİ

AD'de T uygulamasının yeterli bilişsel performansının ve neden-sonuç ilişkisinin değerlendirilmesine yönelik daha spesifik bir yaklaşımla, karıştırıcı faktörleri düzelterek ve toplam ve serbest T, {{ 1}}estradiol ve IGF-1 gereklidir. Tıbbi araştırmalardaki ilgili bir diğer sorun, klinik deneylerde özel bir popülasyonun bulunmayışıyla ilgilidir.

SONUÇLAR

Çalışmalar arasında bazı klinik tutarsızlıklar olmasına rağmen, androjenler beyin fonksiyonlarını önemli ölçüde etkiler ve AD'li hastalarda faydalıdır. Düşük dolaşımdaki androjen seviyeleri, AD gelişimi ve hafıza kaybı için önemli bir risk faktörü olarak düşünülmelidir. Düşük plazma T düzeyleri olan erkeklerde T uygulaması genel bilişsel performansı, hafızayı ve yürütme işlevini geliştirir ve tedavi hastalığın erken evresinde başlamalıdır. AD veya zihinsel bozukluğu olan erkek ve kadınlarda, androjenler zihinsel durumu iyileştirebilir ve koruyucu bir etki göstererek AD'nin ilerlemesini azaltabilir.

REFERANSLAR

1. Querfurth HW, LaFerla FM. Alzheimer hastalığı. N Engl J Med 2010;362:329-44.

2. TO'yu sıkın. Alzheimer hastalığının etiyopatogenezi ve patofizyolojisi üzerine: kapsamlı bir teorik derleme. J Alzheimer Dis 2019;68:417-37.

3. Selkoe DJ, Hardy J. 25 yaşında Alzheimer hastalığının amiloid hipotezi. EMBO Mol Med 2016;8:595-608.

4. Spires-Jones TL, Hyman BT. Alzheimer hastalığında sinapslarda amiloid beta ve tau'nun kesişimi. Nöron 2014;82:756-71.

5. Bianchi VE, Rizzi L, Bresciani E, Omeljaniuk RJ, Torsello A. Nörodejeneratif hastalıklarda androjen tedavisi. J Endocr Soc 2020;4:bvaa120.

6. Baum LW. Cinsiyet, hormonlar ve Alzheimer hastalığı. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2005;60:736-43.

7. Yao PL, Zhuo S, Mei H, Chen XF, Li N, Zhu TF ve diğerleri. Androjen, A'nın mikroglial klirensini teşvik ederek ve A'ya mikroglial inflamatuar yanıtı inhibe ederek -amiloid peptitin (A) nörotoksisitesini hafifletir. CNS Neurosci Ther 2017;23:855-65.

8. Huo DS, Sun JF, Zhang B, Yan XS, Wang H, Jia JX ve diğerleri. Testosteronun, oligomerik beta-amiloid peptit 1-42 tarafından indüklenen Alzheimer hastalığı modeli farelerde bilişsel işlev bozukluğu üzerindeki koruyucu etkileri. J Toxicol Çevre Sağlığı A 2016;79:856-63.

9. Yan XS, Yang ZJ, Jia JX, Song W, Fang X, Cai ZP ve diğerleri. Alzheimer hastalığının bir sıçan modelinde bilişsel bozulma üzerindeki testosteronun koruyucu mekanizması. Nöral Regen Res 2019;14:649-57.

10. Lau CF, Ho YS, Hung CH, Wuwongse S, Poon CH, Chiu K ve diğerleri. Testosteronun, hipokampal nöronların birincil kültüründe bir oligomerik -amiloid peptite karşı presinaptik terminaller üzerindeki koruyucu etkileri. Biomed Res Int 2014;2014:103906.

11. Jia JX, Cui CL, Yan XS, Zhang BF, Song W, Huo DS ve diğerleri. Erkek SAMP8 farelerinde testosteronun androjen reseptörlerinin aracılık ettiği sinaptik plastisite üzerindeki etkileri. J Toxicol Çevre Sağlığı A 2016;79:849-55. 12. Grimm A, Schmitt K, Lang UE, Mensah-Nyagan AG, Eckert A. Nörosteroidlerle nöronal biyoenerjetiğin iyileştirilmesi: yaşa bağlı nörodejeneratif bozukluklar için çıkarımlar. Biochim Biophys Açta 2014;1842(12 Pt A):2427-38.

13. Pintana H, Chattipakorn N, Chattipakorn S. Testosteron eksikliği, insüline dirençli obezite ve bilişsel işlev. Metab Brain Dis 2015;30:853-76.

14. Ota H, Akishita M, Akiyoshi T, Kahyo T, Setou M, Ogawa S, et al. Testosteron eksikliği, SAMP8 farelerinin nöronal ve vasküler yaşlanmasını hızlandırır: eNOS ve SIRT1'in koruyucu rolü. PLoS Bir 2012;7:e29598.

15. Jian-xin J, Cheng-li C, Song W, Yan XS, Huo DS, Wang H, et al. Testosteron tedavisinin, yaşlanma hızlandırılmış farelerde sinaptik plastisite ve davranış üzerindeki etkileri. J Toxicol Çevre Sağlığı A 2015;78:1311-20.

16. Kang L, Li S, Xing Z, Li J, Su Y, Fan P ve diğerleri. Dihidrotestosteron tedavisi, SAMP8 farelerinde hafif bilişsel bozukluktan Alzheimer hastalığına dönüşümü geciktirir. Horm Davranışı 2014;65:505-15.

17. Lv W, Du N, Liu Y, Fan X, Wang Y, Jia X ve diğerleri. Yaşlı erkeklerde düşük testosteron düzeyi ve Alzheimer hastalığı riski: sistematik bir inceleme ve meta-analiz. Mol Neurobiol 2016;53:2679-84.

18. Lee JH, Byun MS, Yi D, Choe YM, Choi HJ, Baek H ve diğerleri; KBASE Araştırma Grubu. Beyin amiloid ve hipokampal nörodejenerasyon ile seks hormonları ve gonadotropinlerin cinsiyete özgü ilişkisi. Neurobiol Yaşlanma 2017;58:34-40.

19. Almeida OP, Waterreus A, Spry N, Flicker L, Martins RN. Erkeklerde kimyasal hadım etme, seks hormonları, beta-amiloid, hafıza ve depresyon arasındaki ilişkinin bir yıllık izlem çalışması. Psychoneuroendocrinology 2004;29:1071-81.

20. Simerly RB, Chang C, Muramatsu M, Swanson LW. Sıçan beyninde androjen ve östrojen reseptörü mRNA içeren hücrelerin dağılımı: yerinde bir hibridizasyon çalışması. J Comp Neurol 1990;294:76-95. 21. Goodenough S, Engert S, Behl C. Testosteron, mitojenle aktive olan protein kinaz yolunun aktivasyonu yoluyla sıçan hipotalamik hücrelerinden hızlı salgılayıcı amiloid öncü protein salınımını uyarır. Neurosci Lett 2000;296:49-52.

22. Wang L, Pei JH, Jia JX, Wang J, Song W, Fang X ve diğerleri. Oksidatif stresin testosteron tarafından inhibisyonu, yaşlanma ile hızlandırılmış farelerde sinaptik plastisiteyi geliştirir. J Toxicol Çevre Sağlığı 2019;82:1061-8. 23. McAllister C, Long J, Bowers A, Walker A, Cao P, Honda S, et al. Erkek amiloid öncü proteini transgenik farelerde genetik hedefleme aromataz, beta-sekretazı (BACE1) aşağı regüle eder ve Alzheimer benzeri patolojiyi ve bilişsel bozukluğu önler. J Neurosci 2010;30:7326-34.

24. Grimm A, Biliouris EE, Lang UE, Götz J, Mensah-Nyagan AG, Eckert A. Cinsiyet hormonuyla ilişkili nörosteroidler, amiloid veya hiperfosforile tau proteininin neden olduğu biyoenerjetik eksiklikleri farklı şekilde kurtarır. Cell Mol Life Sci 2016;73:201- 15.

25. di Michele F, Luchetti S, Bernardi G, Romeo E, Longone P. Parkinson hastalığında nörosteroid ve nörotransmitter değişiklikleri. Ön Nöroendokrinol 2013;34:132-42.

26. Zhang Y, Champagne N, Beitel LK, Goodyer CG, Trifiro M, LeBlanc A. Isı şoku proteini yoluyla hücre içi amiloid beta1-42 toksisitesine karşı insan nöronlarının östrojen ve androjen koruması 70. J Neurosci 2004;24:{ {5}}.

27. Frye CA, Edinger KL, Lephart ED, Walf AA. 3alfa-androstandiol, ancak testosteron değil, erkek sıçanların bilişsel, kaygı ve depresif davranışlarındaki yaşa bağlı azalmaları azaltır. Ön Yaşlandırma Neurosci 2010;2:15.

28. Adams MM, Morrison JH, Gore AC. Dişi sıçanların hipokampüsünde üreme yaşlanması sırasında N-metil-D-aspartat reseptörü mRNA seviyeleri değişir. Exp Neurol 2001;170:171- 9.

29. Sahab-Negah S, Hajali V, Moradi HR, Gorji A. Östradiolün Alzheimer hastalığında nörojenez ve bilişsel işlevler üzerindeki etkisi. Cell Mol Neurobiol 2020;40:283-99.

30. Qin Y, An D, Xu W, Qi X, Wang X, Chen L, et al. Kritik dönemde estradiol replasmanı, APP/PS1 farelerinde bilişi iyileştirmek için hipokampal nöral kök hücreleri korur. Ön Yaşlandırma Neurosci 2020;12:240.

31. Davison SL, Bell R, Donath S, Montalto JG, Davis SR. Yetişkin kadınlarda androjen seviyeleri: yaş, menopoz ve ooferektomi ile değişir. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:3847-53.

32. Burger HG, Dudley EC, Cui J, Dennerstein L, Hopper JL. Menopoz geçişi boyunca serum testosteron, dehidroepiandrosteron sülfat ve seks hormonu bağlayıcı globulin düzeylerinin prospektif uzunlamasına bir çalışması. J Clin Endocrinol Metab 2000;85:2832-8.

33. Simpson ER, Davis SR. Mini inceleme: aromataz ve östrojen biyosentezinin düzenlenmesi--bazı yeni bakış açıları. Endokrinoloji 2001;142:4589-94.

34. Tang MX, Jacobs D, Stern Y, Marder K, Schofield P, Gurland B, et al. Menopoz sırasında östrojenin Alzheimer hastalığının başlangıcındaki risk ve yaş üzerindeki etkisi. Lancet 1996;348:429-32.

35. Zandi PP, Carlson MC, Plassman BL, Welsh-Bohmer KA, Mayer LS, Steffens DC, et al. Yaşlı kadınlarda hormon replasman tedavisi ve Alzheimer hastalığı insidansı: Cache County Çalışması. JAMA 2002;288:2123-9.

36. Song YJ, Li SR, Li XW, Chen X, Wei ZX, Liu QS ve diğerleri. Postmenopozal kadınlarda östrojen replasman tedavisinin Alzheimer hastalığı ve Parkinson hastalığı üzerindeki etkisi: bir meta-analiz. Ön Nörobilim 2020;14:157.

37. Imtiaz B, Tuppurainen M, Rikkonen T, Kivipelto M, Soininen H, Kröger H, et al. Menopoz sonrası hormon tedavisi ve Alzheimer hastalığı: ileriye dönük bir kohort çalışması. Nöroloji 2017;88:1062-8.

38. Imtiaz B, Taipale H, Tanskanen A, Tiihonen M, Kivipelto M, Heikkinen AM, et al. Menopoz sonrası hormon tedavisi kullanıcıları arasında Alzheimer hastalığı riski: ülke çapında bir vaka kontrol çalışması. Maturitas 2017;98:7-13.

39. Savolainen-Peltonen H, Rahkola-Soisalo P, Hoti F, Vattulainen P, Gissler M, Ylikorkala O, et al. Finlandiya'da menopoz sonrası hormon tedavisinin kullanımı ve Alzheimer hastalığı riski: ülke çapında bir vaka kontrol çalışması. BMJ 2019;364:l665.

40. Shumaker SA, Legault C, Rapp SR, Thal L, Wallace RB, Ockene JK, et al. Menopoz sonrası kadınlarda östrojen artı progestin ve bunama insidansı ve hafif bilişsel bozukluk: Kadın Sağlığı Girişimi Bellek Çalışması: randomize kontrollü bir çalışma. JAMA 2003;289:2651-62.

41. Tolppanen AM, Tiihonen M, Taipale H, Koponen M, Tanskanen A, Lavikainen P, et al. Finlandiya'da Alzheimer hastalığı teşhisi konulduktan sonra sistemik östrojen kullanımı ve kesilmesi 2005-2012: ülke çapında maruziyet uyumlu bir kohort çalışması. Uyuşturucu Yaşlandırma 2018;35:985-92.

42. Shao H, Breitner JC, Whitmer RA, Wang J, Hayden K, Wengreen H, et al. Hormon tedavisi ve Alzheimer hastalığı demansı: Cache County Çalışmasından yeni bulgular. Nöroloji 2012;79:1846-52. 43. Gillies GE, McArthur S. Beyindeki östrojen eylemleri ve erkeklerde ve kadınlarda farklı eylemin temeli: cinsiyete özgü ilaçlar için bir vaka. Pharmacol Rev 2010;62:155-98.

44. Cui J, Shen Y, Li R. Yaşlanma sırasında östrojen sentezi ve sinyal yolları: periferden beyne. Trendler Mol Med 2013;19:197-209.

45. Cummings SR, Ettinger B, Delmas PD, Kenemans P, Stathopoulos V, Verweij P, et al. Yaşlı postmenopozal kadınlarda tibolonun etkileri. N Engl J Med 2008;359:697-708.

46. ​​Albertazzi P, Natale V, Barbolini C, Teglio L, Di Micco R. Tibolonun sürekli kombine noretisteron asetat ve estradiole karşı menopoz sonrası kadınların hafızası, libidosu ve ruh hali üzerindeki etkisi: bir pilot çalışma. Maturitas 2000;36:223-9.

47. Genazzani AR, Pluchino N, Bernardi F, Centofanti M, Luisi M. Tibolonun menopozdaki kadınlarda ruh hali, biliş, esenlik ve cinsellik üzerindeki yararlı etkisi. Neuropsychiatr Dis Treat 2006;2:299-307. 48. Palomba S, Orio F Jr, Falbo A, Oppedisano R, Tolino A, Zullo F. Tibolone, semptomatik uterin leiomyomları olan hastalarda ruh halini ve yaşam kalitesini iyileştirerek löprolid asetat uygulamasının neden olduğu bilişsel etkileri tersine çevirir. Fertil Steril 2008;90:165-73.

49. Correia SC, Santos RX, Cardoso S, Carvalho C, Santos MS, Oliveira CR, et al. Östrojenin beyindeki etkileri: Alzheimer hastalığında nöroprotektif bir madde midir? Curr Yaşlanma Bilimi 2010;3:113-26.

50. Hong JH, Huang CY, Chang CH, Muo CH, Jaw FS, Lu YC ve diğerleri. Farklı androjen yoksunluğu tedavilerinin biliş üzerinde farklı bir etkisi olabilir - zamana bağlı bir maruz kalma modeli kullanan popülasyona dayalı bir çalışmanın analizi. Kanser Salgını 2020;64:101657.

51. Huang WK, Liu CH, Pang ST, Liu JR, Chang JW, Liaw CC, et al. Tayvan'da prostat kanserli hastalarda androjen yoksunluğu tedavisi türü ve bunama riski. JAMA Netw Açık 2020;3:e2015189.

52. Jayadevappa R, Chhatre S, Malkowicz SB, Parikh RB, Guzzo T, Wein AJ. Prostat kanserli erkeklerde androjen yoksunluğu tedavisi kullanımı ile bunama tanısı arasındaki ilişki. JAMA Netw Açık 2019;2:e196562.

53. Krasnova A, Epstein M, Marchese M, Dickerman BA, Cole AP, Lipsitz SR, et al. Prostat kanseri tedavisi için androjen yoksunluğu tedavisini takiben bunama riski. Prostat Kanseri Prostat Hastalığı 2020;23:410-8.

54. Jarzemski P, Brzoszczyk B, Popiołek A, Stachowicz-Karpińska A, Gołota S, Bieliński M, et al. Adjuvan tedavi olsun ya da olmasın radikal prostatektomi geçiren hastalarda bilişsel işlev, depresyon ve anksiyete. Neuropsychiatr Dis Treat 2019;15:819-29.

55. Robinson D, Garmo H, Van Hemelrijck M, Damber JE, Bratt O, Holmberg L, et al. Prostat kanseri ve demans riski için androjen yoksunluğu tedavisi. BJU Uluslararası 2019;124:87-92.

56. Tae BS, Jeon BJ, Shin SH, Choi H, Bae JH, Park JY. Prostat kanserli hastalarda androjen yoksunluğu tedavisinin bilişsel işlev bozukluğu ile ilişkisi: Ulusal Sağlık Sigortası Hizmeti veri tabanını kullanan ülke çapında nüfusa dayalı bir çalışma. Kanser Tedavisi 2019;51:593-602.

57. Nguyen C, Lairson DR, Swartz MD, Du XL. Prostat kanserli erkeklerde androjen yoksunluğu tedavisi ile ilişkili uzun vadeli majör yan etki riskleri. Farmakoterapi 2018;38:999-1009.

58. Marzouk S, Naglie G, Tomlinson G, Duff Canning S, Breunis H, Timilshina N, et al. Prostat kanserli erkeklerde androjen yoksunluğu tedavisinin kendinden bildirilen bilişsel işlev üzerindeki etkisi. J Urol 2018;200:327-34.

59. Deka R, Simpson DR, Bryant AK, Nalawade V, McKay R, Murphy JD, et al. Kesin radyasyon tedavisi alan prostat kanserli erkeklerde androjen yoksunluğu tedavisinin demans ile ilişkisi. JAMA Oncol 2018;4:1616-7.

60. Baik SH, Kury FSP, McDonald CJ. Prostat kanseri için androjen yoksunluğu tedavisi ile tedavi edilen kıdemli Medicare yararlanıcıları arasında Alzheimer hastalığı riski. J Clin Oncol 2017;35:3401-9.

61. Alibhai SM, Timilshina N, Duff-Canning S, Breunis H, Tannock IF, Naglie G, et al. Prostat kanserli erkeklerde uzun süreli androjen yoksunluğu tedavisinin 36 ay boyunca bilişsel işlev üzerindeki etkileri. Yengeç 2017;123:237-44.

62. Kao LT, Lin HC, Chung SD, Huang CY. Prostat kanseri için androjen yoksunluğu tedavisi alan hastalarda bunama riskinde artış yok: 5-yıllık bir izleme çalışması. Asyalı J Androl 2017;19:414-7.

63. Günlüsoy B, Ceylan Y, Köşkderelioğlu A, Gedizlioğlu M, Değirmenci T, Ortan P, et al. İleri prostat kanseri olan erkeklerde androjen yoksunluğu tedavisinin bilişsel etkileri. Üroloji 2017;103:167-72.

64. Nead KT, Gaskin G, Chester C, Swisher-McClure S, Leeper NJ, Shah NH. Androjen yoksunluğu tedavisi ile bunama riski arasındaki ilişki. JAMA Oncol 2017;3:49-55.

65. Khosrow-Khavar F, Rej S, Yin H, Aprikian A, Azoulay L. Prostat kanserli hastalarda androjen yoksunluğu tedavisi ve bunama riski. J Clin Oncol 2017;35:201-7.

66. Wu LM, Tanenbaum ML, Dijkers MP, Amidi A, Hall SJ, Penedo FJ, et al. Androjen yoksunluğu tedavisi veya gözlemi ile tedavi edilen metastatik olmayan prostat kanserli hastalarda bilişsel ve nörodavranışsal semptomlar: karma yöntemler çalışması. Soc Sci Med 2016;156:80-9.

67. Chung SD, Lin HC, Tsai MC, Kao LT, Huang CY, Chen KC. Androjen yoksunluğu tedavisi, prostat kanserli hastalarda Alzheimer ve Parkinson hastalığı riskini artırmadı. Androloji 2016;4:481-5.

68. Nead KT, Gaskin G, Chester C, Swisher-McClure S, Dudley JT, Leeper NJ, et al. Androjen yoksunluğu tedavisi ve gelecekteki Alzheimer hastalığı riski. J Clin Oncol 2016;34:566-71.

69. Gonzalez BD, Jim HS, Booth-Jones M, Small BJ, Sutton SK, Lin HY, et al. Androjen yoksunluğu tedavisi alan prostat kanserli hastalarda bilişsel işlevin seyri ve belirleyicileri: kontrollü bir karşılaştırma. J Clin Oncol 2015;33:2021- 7.

70. Gandy S, Almeida OP, Fonte J, Lim D, Waterrus A, Spry N ve diğerleri. Kimyasal andropoz ve amiloid-beta peptidi. JAMA 2001;285:2195-6.

71. Sun M, Cole AP, Hanna N, Mucci LA, Berry DL, Basaria S, et al. Androjen yoksunluğu tedavisi ile tedavi edilen prostat kanserli erkeklerde bilişsel bozukluk: sistematik bir inceleme ve meta-analiz. J Urol 2018;199:1417-25.

72. Siebert AL, Lapping-Carr L, Morgans AK. Prostat kanserli hastalarda androjen yoksunluğu tedavisinin nöropsikiyatrik etkisi: klinisyen için güncel kanıtlar ve öneriler. Avrupa Urol Odağı 2020;6:1170-9.

73. Nead KT, Sinha S, Nguyen PL. Prostat kanseri ve demans riski için androjen yoksunluğu tedavisi: sistematik bir inceleme ve meta-analiz. Prostat Kanseri Prostat Hastalığı 2017;20:259-64.

74. Caruso A, Nicoletti F, Mango D, Saidi A, Orlando R, Scaccianoce S. Alzheimer hastalığı için bir risk faktörü olarak stres. Pharmacol Res 2018;132:130-4.

75. Tran TT, Srivareerat M, Alkadhi KA. Kronik psikososyal stres, Alzheimer hastalığının yeni bir risk altındaki modelinde bilişsel bozukluğu tetikler. Neurobiol Dis 2010;37:756-63.

76. McHugh DJ, Root JC, Nelson CJ, Morris MJ. Prostat kanserli erkeklerde androjen yoksunluğu tedavisi, demans ve bilişsel işlev bozukluğu: ne kadar duman ve ne kadar ateş? Yengeç 2018;124:1326-34.

77. Resnick SM, Matsumoto AM, Stephens-Shields AJ, Ellenberg SS, Gill TM, Shumaker SA, et al. Düşük testosteron ve yaşa bağlı hafıza bozukluğu olan yaşlı erkeklerde testosteron tedavisi ve bilişsel işlev. JAMA 2017;317:717-27.

78. Wahjoepramono EJ, Asih PR, Aniwiyanti V, Taddei K, Dhaliwal SS, Fuller SJ, et al. Yaşlı erkeklerde testosteron takviyesinin bilişsel işlevsellik üzerindeki etkileri. CNS Nörol Bozukluğu İlaç Hedefleri 2016;15:337-43.

79. Huang G, Wharton W, Bhasin S, Harman SM, Pencina KM, Tsitouras P, et al. Düşük veya normalden düşük testosteron konsantrasyonlarına sahip yaşlı erkeklerde uzun süreli testosteron uygulamasının biliş üzerindeki etkileri: randomize, çift kör, plasebo kontrollü TEAAM denemesinden elde edilen verilerin önceden belirlenmiş ikincil analizi. Lancet Diyabet Endokrinol 2016;4:657- 65.

80. Asih PR, Wahjoepramono EJ, Aniwiyanti V, Wijaya LK, de Ruyck K, Taddei K, et al. Yaşlı erkek öznel hafıza şikayetçilerinde testosteron replasman tedavisi: fizyolojik değerlendirme ve güvenlik için çift kör, randomize, çapraz, plasebo kontrollü klinik çalışma. CNS Nörol Bozukluğu İlaç Hedefleri 2015;14:576-86.

81. Cherrier MM, Anderson K, Shofer J, Millard S, Matsumoto AM. Hafif bilişsel bozukluğu ve düşük testosteron seviyeleri olan erkeklerin testosteron tedavisi. Am J Alzheimers Dis Other Demen 2015;30:421-30.

82. Borst SE, Civanperçemi JF, Fernandez C, Conover CF, Ye F, Meuleman JR, et al. Yaşlı hipogonadal erkeklerde testosteron ve finasterid uygulamasının bilişsel etkileri. Klinik Aralığı Yaşlandırma 2014;9:1327-33.

83. Young LA, Neiss MB, Samuels MH, Roselli CE, Janowsky JS. Biliş, erkeklerde seks hormonlarındaki büyük ancak geçici değişikliklerle değiştirilmez. J Clin Endocrinol Metab 2010;95:280- 8. 84. Emmelot-Vonk MH, Verhaar HJ, Nakhai Pour HR, Aleman A, Lock TM, Bosch JL, et al. Testosteron takviyesinin yaşlı erkeklerde fonksiyonel hareketlilik, biliş ve diğer parametreler üzerindeki etkisi: randomize kontrollü bir çalışma. JAMA 2008;299:39-52.

85. Vaughan C, Goldstein FC, Tenover JL. Tek başına veya finasterid ile eksojen testosteron, düşük serum testosteronu olan sağlıklı yaşlı erkeklerde biliş ölçümlerini iyileştirmez. J Androl 2007;28:875-82.

86. Maki PM, Ernst M, London ED, Mordecai KL, Perschler P, Durso SC, et al. Yaşlı erkeklerde kas içi testosteron tedavisi: hafıza düşüşü ve değişen beyin fonksiyonu kanıtı. J Clin Endocrinol Metab 2007;92:4107-14.

87. Cherrier MM, Matsumoto AM, Amory JK, Johnson M, Craft S, Peskind ER, et al. Sözel ve uzamsal belleğin karakterizasyonu, sağlıklı yaşlı erkeklerde serum testosteronunda orta düzeyden suprafizyolojik artışlara değişir. Psychoneuroendocrinology 2007;32:72-9.

88. Lu PH, Masterman DA, Mulnard R, Cotman C, Miller B, Yaffe K ve diğerleri. Hafif Alzheimer hastalığı olan erkek hastalarda ve sağlıklı yaşlı erkeklerde testosteronun biliş ve ruh hali üzerindeki etkileri. Arch Neurol 2006;63:177-85.

89. Haren MT, Wittert GA, Chapman IM, Coates P, Morley JE. Düşük normal gonadal durumu olan yaşlı erkeklerde oral testosteron undekanoatın görsel uzamsal biliş, ruh hali ve yaşam kalitesi üzerindeki etkisi. Maturitas 2005;50:124-33.

90. Kenny AM, Fabregas G, Song C, Biskup B, Bellantonio S. Hafif bilişsel kaybı olan yaşlı erkeklerde testosteronun davranış, depresyon ve bilişsel işlev üzerindeki etkileri. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2004;59:75-8.

91. Tan RS, Pu SJ. Alzheimer hastalığı olan hipogonadal yaşlanan erkek hastalarda testosteronun etkileri üzerine bir pilot çalışma. Yaşlanan Erkek 2003;6:13-7.

92. O'Connor DB, Archer J, Hair WM, Wu FC. Erkeklerde testosteronun bilişsel işlev üzerindeki aktivasyon etkileri. Neuropsy chologia 2001;39:1385-94.

93. Cherrier MM, Asthana S, Plymate S, Baker L, Matsumoto AM, Peskind E, et al. Testosteron takviyesi, sağlıklı yaşlı erkeklerde uzamsal ve sözel hafızayı geliştirir. Nöroloji 2001;57:80-8.

94. Mohamad NV, Ima-Nirwana S, Chin KY. Bilişsel bozukluğu olan hipogonadal erkeklerde testosteron takviyesinin etkileri üzerine bir derleme. Curr İlaç Hedefleri 2018;19:898- 906.

95. Beauchet O. Testosteron ve bilişsel işlev: bir ilişkinin güncel klinik kanıtı. Eur J Endocrinol 2006;155:773-81.

96. Hua JT, Hildreth KL, Pelak VS. Testosteron tedavisinin yaşlanmada bilişsel işlev üzerindeki etkileri: sistematik bir derleme. Cogn Behav Neurol 2016;29:122-38.

97. Verdile G, Laws SM, Henley D, Ames D, Bush AI, Ellis KA, ve diğ.; AIBL Araştırma Grubu. Alzheimer hastalığı riski taşıyan erkeklerde gonadotro iğneleri, testosteron ve amiloid arasındaki ilişkiler. Mol Psikiyatri 2014;19:69-75.

98. Rosario ER, Chang L, Head EH, Stanczyk FZ, Pike CJ. Normal yaşlanma sırasında ve Alzheimer hastalığında erkeklerde ve kadınlarda seks steroid hormonlarının beyin seviyeleri. Neurobiol Yaşlanma 2011;32:604-13.

99. Gillett MJ, Martins RN, Clarnette RM, Chubb SA, Bruce DG, Yeap BB. Subjektif hafıza kaybı veya demansı olan yaşlı erkeklerde testosteron, seks hormonu bağlayıcı globulin ve plazma amiloid beta peptit 40 arasındaki ilişki. J Alzheimer Dis 2003;5:267-9.

100. Cai Z, Li H. Güncellenmiş bir gözden geçirme: yaşlı erkeklerde androjenler ve bilişsel bozukluk. Ön Endokrinol (Lozan) 2020;11:586909.

101. Bove R, Musallam A, Healy BC, Raghavan K, Glanz BI, Bakshi R, et al. Düşük testosteron, multipl sklerozlu erkeklerde sakatlık ile ilişkilidir. Mult Scler 2014;20:1584-92.

102.Cheung YT, Chemaitilly W, Mulrooney DA, Brinkman TM, Liu W, Banerjee P, et al. Sadece kemoterapi ile tedavi edilen çocukluk çağı akut lenfoblastik lösemiden uzun süreli hayatta kalanlarda dehidroepiandrosteron-sülfat ile dikkat arasındaki ilişki. Psikonöroendokrinoloji 2017;76:114-8.

103.Hogervorst E, Bandelow S, Combrinck M, Smith AD. Düşük serbest testosteron, Alzheimer hastalığı için bağımsız bir risk faktörüdür. Uzman Gerontol 2004;39:1633-9.

104. Moffat SD, Zonderman AB, Metter EJ, Kawas C, Blackman MR, Harman SM, et al. Serbest testosteron ve yaşlı erkeklerde Alzheimer hastalığı riski. Nöroloji 2004;62:188-93.

105. Ghanim H, Dhindsa S, Abuaysheh S, Batra M, Kuhadiya ND, Makdissi A, et al. Hipogonadal diyabetik erkeklerde azalmış androjen ve östrojen reseptörleri ve aromataz seviyeleri: testosteron ile tersine çevirme. Eur J Endocrinol 2018;178:277-83.

106. Martins D, Yao Z, Tadrous M, Shah BR, Juurlink DN, Mamdani MM, ve diğ.; Ontario Uyuşturucu Politikası Araştırma Ağı. Ontario'da testosteron replasman tedavisinin uygunluğu ve kalıcılığı. Farmakoepidemiol İlaç Saf 2017;26:119-26.

107. Grabner M, Hepp Z, Raval A, Tian F, Khera M. Primer veya sekonder hipogonadizmi olan erkeklerde topikal testosteron tedavisi uyumu ve sonuçları. J Sex Med 2018;15:148- 58.

108.Jaeger ECB, Miller LE, Goins EC, Süper CE, Chyr CU, Aşağı JW, et al. Testosteron replasmanı, yaşlı erkek sıçanlar arasında uzamsal hafızada doza bağlı gelişmelere neden olur. Psikonöroendokrinoloji 2020;113:104550.

109. Skinner JW, Otzel DM, Bowser A, Nargi D, Agarwal S, Peterson MD, et al. Testosteron replasmanına verilen kas tepkileri, uygulama yoluna göre değişir: sistematik bir inceleme ve meta-analiz. J Cachexia Sarcopenia Muscle 2018;9:465-81.

110. Preece P, Virley DJ, Costandi M, Coombes R, Moss SJ, Mudge AW, et al. Alzheimer hastalığı beyninde amiloid öncü protein mRNA seviyeleri. Brain Res Mol Brain Res 2004;122:1- 9.

111.Tan S, Sohrabi HR, Weinborn M, Tegg M, Bucks RS, Taddei K, et al. Bilişsel olarak sağlıklı yaşlı erkeklerde testosteron takviyesinin ayrı bilişsel alanlar üzerindeki etkileri: mevcut randomize klinik çalışmaların bir meta analizi. Am J Geriatr Psikiyatrisi 2019;27:1232-46.

112. Gluhm S, Goldstein J, Loc K, Colt A, Liew CV, Corey-Bloom J. Mini-mental durum muayenesinde bilişsel performans ve sağlıklı yetişkin yaşam süresi boyunca Montreal bilişsel değerlendirmesi. Cogn Behav Neurol 2013;26:1-5.

113.Jayaraman A, Christensen A, Moser VA, Vest RS, Miller CP, Hattersley G, et al. Seçici androjen reseptörü modülatörü RAD140, kültürlenmiş nöronlarda ve kainat lezyonlu erkek sıçanlarda nöroprotektiftir. Endokrinoloji 2014;155:1398-406.

114.Asih PR, Tegg ML, Sohrabi H, Carruthers M, Gandy SE, Saad F, et al. Tip 2 diyabet ve Alzheimer hastalığını birbirine bağlayan çoklu mekanizmalar: değiştirici olarak testosteron. J Alzheimer Dis 2017;59:445-66. 115.Coulbault L, Ritz L, Vabret F, Lannuzel C, Boudehent C, Nowoczyn M, et al. Alkol kullanım bozukluğu olan hastaların tam kan ve serumlarındaki tiamin ve fosfat ester konsantrasyonları: bilişsel eksikliklerle ilişkisi. Nutr Neurosci 2021;24:530-41.

116.Jia RX, Liang JH, Xu Y, Wang YQ. Fiziksel aktivite ve egzersizin Alzheimer hastalığı olan hastaların bilişsel işlevi üzerindeki etkileri: bir meta-analiz. BMC Geriatr 2019;19:181.

117.Yu F, Vock DM, Zhang L, Salisbury D, Nelson NW, Chow LS, et al. Alzheimer hastalığında aerobik egzersizin bilişsel etkileri: pilot randomize kontrollü bir çalışma. J Alzheimer Dis 2021;80:233-44.

118. Valenzuela PL, Castillo-García A, Morales JS, de la Villa P, Hampel H, Emanuele E, et al. Alzheimer hastalığında egzersiz faydaları: bilimin durumu. Yaşlanma Res Rev 2020;62:101108.