Kanser İlerlemesinde ve Anti-Tümör Bağışıklığında İnflammasomlar

İnflamazomlar, doğuştan gelen bağışıklık, iltihaplanma ve hücre ölümünün kritik düzenleyicileridir ve kanser gelişimi ve kontrolünün önemli düzenleyicileri olarak ortaya çıkmıştır. İnflamazomlar, mikrobiyal veya tehlikeyle ilişkili moleküler kalıpların (MAMP'ler/DAMP'ler) algılanmasının ardından model tanıma reseptörleri (PRR) tarafından birleştirilir ve inflamatuar kaspazların oligomerizasyonu ve aktivasyonu yoluyla inflamasyonu ortaya çıkarır. Bu sisteinil-aspartat proteazlar, proinflamatuar sitokinler IL-1 ve IL-18'yi biyolojik olarak aktif olgun formlarına böler. İnflamazomların ve ilişkili pro-inflamatuar sitokinlerin rolleri, kanser türüne bağlı olarak büyük ölçüde değişir. Burada, tümör oluşumunu engellemeye karşı teşvik etmede inflamatuar yolun zıt rollerini vurgulayan son çalışmaları tartışıyoruz. Bir yandan, inflamatuarlar anti-tümör bağışıklığının uyarılmasına katkıda bulunurlar, ancak aynı zamanda bağışıklık baskılanmasına katkıda bulundukları veya doğrudan tümör hücresinin hayatta kalmasını, çoğalmasını ve metastazını teşvik ettikleri de gösterilmiştir. Farklı kanserlerdeki inflamatuar fonksiyonların daha iyi anlaşılması, yeni kanser immünoterapilerinin tasarımı için kritik öneme sahiptir.

Cistanche tubulosa'nın faydaları-Antitümör

Anahtar Kelimeler: İnflammasom, kaspaz, piroptoz, tümör, immünoterapi, makrofajlar, immünsüpresyon, metastaz

erkekler için cistanche faydaları-bağışıklık sistemini güçlendirir

GİRİİŞ

Cancer development is a complex process that integrates tumor cell-intrinsic and -extrinsic signals that favor cellular transformation, unhinged growth, invasion, and metastasis. Among the hallmarks of cancer (Hanahan and Weinberg, 2011), inflammation and tumor escape from immune destruction exert determining roles. Indeed, cancer control is intricately linked to the potency of the immune response. The fundamental understanding of immune surveillance, immune editing (Dunn et al., 2002) (a process in which the immune 'pressure' shapes tumor immunogenicity), and immune escape has resulted in breakthroughs in cancer immunotherapies, such as immune checkpoint inhibitors (ICI) or chimeric antigen receptor (CAR)-T cell therapy, among others. Such therapies have revolutionized cancer treatment by significantly improving patient survival and quality of life. Notably, the eligibility of patients to ICI immunotherapy has increased from 1.5% in 2011 to 43.6% in 2018, and >Şu anda 29 immünoterapi onaylanmıştır. Bununla birlikte, bu etkileyici ilerlemeye rağmen, klinik gerçeklik bazı karşılanmamış zorlukları ortaya koymaktadır: 1) göreceli olarak düşük oranda hasta, bağımsız bir tedavi olarak bu tedavilere objektif yanıtlar vermektedir ve bir grup hasta hiper-ilerleyici bir hastalık geliştirmektedir; 2) immünoterapi etkinliği sıklıkla klinik yönetim veya tedavinin askıya alınmasını gerektiren inflamatuar toksisitelerle ilişkili, 3) immünoterapi alan yanıt veren hastaların bir alt kümesinin nüksetmesi ve agresif hastalık geliştirmesi; 4) kemoterapiler, ICI, adaptif T hücre terapisi ve diğer immünoterapiler dahil olmak üzere kanser tedavilerinin etkinliği, mikrobiyotadan gelen sinyalleri gerektirir; 5) sistemik ve hücresel metabolizmalar kanseri ve anti-tümör bağışıklığını etkiler; ve 6) bağışıklık tepkileri klonal seçimi, tümör mikro ortamının (TME) dönüşümünü ve metastatik bir niş oluşumunu teşvik eder. Hastaların heterojen tepkisi, özellikle organa özgü tümör makro ve mikro ortamlarının ve sistemler arasındaki etkileşimlerin, yani kanser kontrolündeki bağışıklık, metabolik ve mikrobiyal sistemlerin anlaşılmasındaki bilgi boşluklarını yansıtmaktadır. Doğuştan gelen bağışıklık sistemi ilk savunma hattımızdır, çünkü örüntü tanıma reseptörleri (PRR), örneğin Toll benzeri reseptörler (TLR'ler) ve inflamatuar dahil Nod benzeri reseptörler (NLR'ler) yoluyla 'tehlike' sinyallerini (Matzinger, 2002) hızla algılar. Reseptörler ve adaptif bağışıklığın tam olarak devreye girmesi için adjuvan etkiler sağlar. Anti-tümör bağışıklığı ile ilgili olarak, PRR ligandları kanser immünoterapisinde umut verici bir yol olarak kabul edilmektedir. Örneğin, üç TLR agonisti, yani Bacillus Calmette-Guérin (BCG), monofosforil lipid A (MPL) ve imikimod, kanser hastalarında kullanım için onaylanmıştır ve başta nükleik asit mimetikleri olmak üzere ek PRR ligandları şu anda klinik deneme aşamasındadır. İnflamazomlar, doğuştan gelen bağışıklığın merkezi efektörleridir ve tümör oluşumunda, anti-tümör bağışıklıkta ve kanser tedavilerine yanıtta zıt da olsa önemli roller üstlendikleri gösterilmiştir. Bu derlemede, kanserde inflamatuar fonksiyonları inceleyen son çalışmaları ve inflamatuar bazlı immünoterapilerin gelişme potansiyelini tartışıyoruz.

ŞEKİL 1|İnflamatuar aktivasyonun çeşitli mekanizmaları. Enflamasyonun kanonik yol ile aktivasyonu iki sinyale dayanır; birinci veya enflamasyonlu bileşenlerin transkripsiyonuna izin veren hazırlama sinyali ve kompleksin toplanmasını tetikleyen ikinci veya aktive edici sinyal. Enflamatuar iskele reseptörleri, her biri farklı MAMP'ları veya DAMP'leri tanıyan farklı ailelere (NLR, ALR ve PYRIN) aittir. Kaspaz-1, inflamatuar fonksiyonları katalize etmede, proinflamatuar sitokinleri biyoaktif formlarına ayırmada ve gastrin D'yi (GSDMD) piroptozu ortaya çıkaran bir N-terminal gözenek oluşturucu alana ayırmada merkezi bir rol oynar. Kanonik olmayan yola LPS veya fosfolipitlerin insanlarda kaspaz-4/-5'ya veya farelerde -11'ye doğrudan bağlanması aracılık eder.

İNFLAMAZOMLARIN BİR ANLIK GÖRÜNTÜSÜ: YAPISI VE AKTİVASYONU

İltihaplanma terimi, 2002 yılında NLRP1'i (bir pirin alanına sahip Nod benzeri reseptör) enflamasyonu, sensör NLRP1'den (bir pirin etki alanına sahip Nod benzeri reseptör) oluşan bir hücre içi çoklu protein kompleksi olarak tanımlayan Dr. Jürg Tschopp tarafından adlandırılmıştır. adaptör ASC (bir CARD içeren apoptozla ilişkili benek benzeri protein) ve hem inflamatuar kaspazlar-1 hem de -5 (Martinon ve diğerleri, 2002). O zamandan beri, NLRP1, NLRP2, NLRP3, NLRP6, NLRP7, NLRP9, NLRP12, NLCR4 / NAIP, AIM2, IFI16, CARD8 ve PYRIN olmak üzere on ikiden fazla farklı inflamatuar karakterize edilmiştir. Enflamatuar sensörlerin çoğu, insanlarda 22 ve farelerde 34 üyeden oluşan Nod benzeri reseptör (NLR) ailesine aittir (Ariffin ve Sweet, 2013), tümü merkezi bir nükleotid bağlama ve oligomerizasyon alanı (NOD) ve bir C barındırır. -terminal lösin açısından zengin tekrar (LRR). NLR ailesi üyeleri ayrıca N-terminal alanlarının doğasına göre dört alt aileye ayrılır: bir aktivasyon alanı (NLRA), apoptoz proteininin bir bakülovirüs inhibitörü (IAP) tekrarı (BIR) alanı (NLRB), bir kaspaz aktivasyonu ve alımı alanı (CARD) alanı (NLRC) veya bir pyrin alanı (NLRP). NLRA dışında diğer NLR alt familyalarının üyelerinin inflamatuarları bir araya getirdiği rapor edilmiştir (Şekil 1). Bazı enflamasomlar için varsayılan mikrobiyal veya konakçı ligandları tanımlanmış olsa da, geri kalanı için anlaşılması zor olmaya devam ediyor. Bilinen inflamatuar ligandların örnekleri arasında Melanomda Yokluğu (AIM)2 aktive eden sitoplazmik konakçı veya patojen (bakteriyel veya viral) çift sarmallı DNA bulunur (Bürckstümmer ve diğerleri, 2009; Fernandes-Alnemri ve diğerleri, 2009; Hornung ve diğerleri, 2009), farelerde AIM{34}}benzeri reseptörleri (ALR'ler) IFN ile indüklenebilir faktör IFI204'ü ve insanlarda IFI16'yı tetikleyen nükleer viral DNA (Kerur ve diğerleri, 2011) ve hücre içi bakteriyel proteinler, yani flagellin ve bileşenleri NAIP/NLRC4 inflamatuarlarını birleştiren iğne ve iç çubuk proteinleri gibi bakteriyel tip III salgı sistemi (Lightfield ve diğerleri, 2008; Zhao ve diğerleri, 2011; Rayamajhi ve diğerleri, 2013; Yang ve diğerleri, 2013; Reyes) Ruiz ve diğerleri, 2017; Tenthorey ve diğerleri, 2017). Öte yandan, NLRP inflamatuarlarının ligandları hala belirsizliğini koruyor. Örneğin NLRP1, C-terminal CARD'ını kaspaz-1 ile etkileşime girmek ve bir inflamatuar oluşturmak üzere serbest bırakan proteozom bağımlı "işlevsel bozulma" sonrasında etkinleştirilir. Böyle bir fonksiyonel bozulma, Bacillus anthracis öldürücü faktör (LF) (Klimpel ve diğerleri, 1994; Fink ve diğerleri, 2008), öldürücü toksinin proteaz bileşeni veya Shigella flexneri E3 ubiquitin ligaz IpaH7.8 gibi patojen efektörleri tarafından indüklenir. (Sandstrom ve diğerleri, 2019) ve dolayısıyla NLRP1'in patojen aktivitesine yanıt olarak kendi stabilitesinin bir sensörü olduğuna işaret ediyor. Toxoplasma gondii veya Listeria monocytogenes enfeksiyonunun neden olduğu ATP tükenmesi aynı zamanda NLRP1 inflamatuarını da aktive eder (Liao ve Mogridge, 2013; Neiman Zenevich ve diğerleri, 2017). Daha yakın zamanlarda Bauernfried ve ark. fare NLRP1'in değil, insan NLRP1'in başka bir aktivatörünü, yani NLRP1'in lösin açısından zengin tekrarlarına (LRR) bağlanan bir bonafid ligandı olan viral dsRNA'yı gösterdi (Bauernfried ve diğerleri, 2021).

Çin otu cistanche bitkisi-Antitümör

NLRP1'e gelince, Pyrin inflamatuarı, enfeksiyonun neden olduğu bir "değişikliği", yani Rho ailesi küçük GTPazlarının bakteriyel Rho-modifiye edici toksinler tarafından etkisizleştirilmesini algılar (Xu ve diğerleri, 2014). Son olarak, doğrudan NLRP3 aktivasyonundan sorumlu ligandlar hala bilinmemektedir. NLRP3, partikül madde, kolesterol kristalleri, hücresel metabolitler, lizozomal hasar, kusurlu mitofaji ve K+ akışı ve Ca++ akışı gibi iyonik bozulmalar dahil olmak üzere çok çeşitli MAMP'lar ve DAMP'ler tarafından aktive edilir. NLRP3 aktivasyonu aynı zamanda çeşitli translasyon sonrası modifikasyonlar, yani her yerde bulunma, fosforilasyon ve sumilasyon ve NIMA ile ilişkili kinaz 7'nin (NEK7) LRR'lerine bağlanmasını gerektirir ((Swanson ve diğerleri, 2019'da gözden geçirilmiştir). Kanonik olmayan NLRP3 inflamatuarının aktivasyonu, sitozolik lipopolisakkaritin (LPS) farelerde kaspaz-11'a veya insanlarda kaspaz-4/{-5'ye doğrudan bağlanmasıyla tetiklenir (Shi ve diğerleri, 2014) ). Oksitlenmiş fosfolipid (oxPAPC), kaspaza- 11 bağlanır ve dendritik hücrelerde inflamatuar aktivasyonu ortaya çıkarır (Zanoni ve diğerleri, 2016), ancak LPS bağlanmasıyla rekabet eder ve makrofajlarda kanonik olmayan inflamatuar aktivasyonu inhibe ederek Gram-negatif bakteriyel sepsise karşı koruma sağlar (Chu ve diğerleri, 2018). Son olarak, daha az çalışılmış olmasına rağmen, diğer NLRP enflamasomlarının aktivasyon mekanizmaları, yani NLRP2 (Zhang ve diğerleri, 2020), NLRP6 (Shen ve diğerleri, 2021), NLRP7 (Radian ve diğerleri, 2015), NLRP9 (incelendi) (Mullins ve Chen, 2021)) ve NLRP12 ((Tuladhar ve Kanneganti, 2020)'de gözden geçirilmiştir) ortaya çıkmaktadır. Enflamatuar düzenek, enflamasyonlu sensörün, ASC adaptörünün ve kaspaz-1 ve/veya −11/−4/−5'in ASC "beneği" olarak bilinen bir perinükleer agregat halinde proformunun çoklu oligomerizasyonuna yol açar. prionoid özellikler (Franklin ve diğerleri, 2014). Kaspaz aktivasyonu, biyoaktif IL-1 ve IL-18'nin salınmasını ve bazı durumlarda, gastrin-D'nin, hücrelerde gözenekler oluşturan bir N-terminal alanına bölünmesi yoluyla piroptoz olarak adlandırılan inflamatuar hücre ölümünü teşvik eder. Ozmotik parçalanmaya yol açan plazma zarı [(Broz ve diğerleri, 2020)'de gözden geçirilmiştir]. İnflamazomlar en iyi patojenlere karşı konakçı savunmasındaki işlevleriyle bilinir. Bununla birlikte, anormal inflamatuar aktivasyonun kanser gelişimiyle de bağlantısı bulunmaktadır. Kanserde inflamatuar sinyallemenin rolü, kanser türüne, kanser etiyolojisine ve tümör mikroçevresindeki inflamatuar yolu aktive eden hücrelere göre değişir. Bu derlemede, farklı enflamasomların kanserin ilerlemesi veya anti-tümör immünitesindeki rolünü araştıran son literatürün bir sentezini sunuyoruz. Farmakolojik inhibitörler veya fonksiyon kaybı genetik modelleri kullanılarak in vivo fare modellerinden elde edilen kanıtların yanı sıra hasta gruplarından ve klinik çalışmalardan elde edilen kanıtları tartışıyoruz.

erkekler için cistanche faydaları-bağışıklık sistemini güçlendirir

İNFLAMAZO YOLUNUN PROTÜMOR FONKSİYONLARI

Temel Olarak IL-1'nin Aracılık Ettiği Kanser Hücresinin Hayatta Kalması, Çoğalması ve İstilasının Teşvik Edilmesi

İnflamazomun kanser oluşumundaki rolüne genellikle tümörle ilişkili makrofajlar (TAM'ler) ve kanserle ilişkili fibroblastlar (CAF'ler) dahil olmak üzere tümördeki çeşitli hücreler tarafından üretilen IL-1 aracılık eder. Aslında, Nlrp3 inflamatuar aktivasyonunda yer alan genlerin miyeloid veya CAF spesifik olarak silinmesi, tümör büyümesinin azalmasına yol açar. Örneğin, sfingolipid sfingozin-1-fosfat (S1P) reseptörünün, TAM'lerde Nlrp3 inflamatuarını aktive ettiği ve S1pr'nin miyeloid spesifik silinmesinin, polioma orta T'de IL-1 - kaynaklı lenfanjiyogenezi ve pulmoner metastazı azalttığı gösterilmiştir ( PyMT) meme kanserinin fare modeli (Weichand ve diğerleri, 2017). Aynı modeli kullanan Ershaid ve ark. Nlrp3 veya Il1b'nin CAF'ye özgü genetik ablasyonunun tümör büyümesini geciktirdiğini ve akciğer metastazını zayıflattığını gösterdi (Ershaid ve diğerleri, 2019). Mekanik olarak IL-1, immünosüpresif bir tümör mikro ortamını (TME) harekete geçirerek ve endotel hücrelerinde adezyon moleküllerinin ekspresyonunu indükleyerek tümörün ilerlemesini ve metastazını destekledi (Ershaid ve diğerleri, 2019). Ayrıca, Nlrp3 inflamatuar aracılı IL-1'nin, bellek CD4+ T hücreleri tarafından kanseri teşvik eden sitokin IL-22'nin üretimini indüklediği gösterilmiştir. Bu, IL-1R sinyalinin anakinra ile nötrleştirilmesinin IL{23}} üretimini ortadan kaldırdığı ve tümör büyümesini azalttığı göğüs ve akciğer kanseri modellerinde gösterilmiştir (Voigt ve diğerleri, 2017). TAM'ler tarafından üretilen veya kanser hücrelerinden salınan IL-1 aynı zamanda CAF'lerin pro-tümorijenik aktivitesini de artırabilir, bu da onun tümör oluşumunda ana orkestratör rolünü vurgular (Brunetto ve diğerleri, 2019). TME üzerindeki etkilerinin yanı sıra, IL-1 otokrin sinyallemesinin, kanser hücresi çoğalmasının doğrudan itici gücü olarak hareket ettiği gösterilmiştir. Bu, hepatoselüler karsinomun (HCC) dietilnitrozamin (DEN) fare modeli kullanılarak gösterilmiştir; burada mitofaji efektörü FUNDC1 hepatositlerde spesifik olarak silinerek Nlrp3 inflamatuarının anormal aktivasyonuna ve IL{31}}tarafından yönlendirilen hepatosit hiperproliferasyonuna (Wenhui Li) yol açmıştır. ve diğerleri, 2019). Bu aynı zamanda Kras-RAC1-indüklü ROS üretimi yoluyla Nlrp3 inflamatuarını aktive eden onkogenik KrasG12D yolu tarafından tahrik edilen bir AML fare modelinde de rapor edilmiştir. Nlrp3'ün silinmesi anormal miyeloproliferatifi azalttı ve normal hematopoezi geri getirdi (Hamarsheh ve diğerleri, 2020). IL-1, kanser hücrelerinin çoğalmasını ve hayatta kalmasını teşvik etmenin yanı sıra, onların göçünü ve istilasını da destekleyebilir. Kolorektal kanser (CRC) modelinde, makrofajdan türetilen IL-1'nin, tümör hücreleri tarafından serum amiloid A1 (SAA1) üretimini ortaya çıkardığı, bunun da ileri beslemeli bir şekilde makrofajları metaloproteinaz{{45}'ı düzenlemeye teşvik ettiği gösterilmiştir. } salgılanması, kanserin göçüne ve metastaz oluşmasına izin verir (Sudo ve diğerleri, 2021) (Şekil 2A). Kanıtların büyük bir kısmı IL-1'nin iltihaplı tümör teşvik edici etkilerin ana etkeni olduğunu gösterirken, Hofbauer ve arkadaşlarının bir fare modelinde multipl miyelomu inceleyen yakın tarihli bir çalışması, Nlrp{{50'nin) rolünü tanımladı. Kemik yıkımında ve multipl miyelom proliferasyonunda }}bağımlı IL-18 (Hofbauer ve diğerleri, 2021). Son olarak, tümör tanıtımında inflamatuardan bağımsız işlevler rapor edilmiştir. Qi ve diğerleri. üç NSCLC hücre hattının polydA:dT uyarılmasının AIM2 inflamatuarını aktive ederken, bunun büyümeleri veya hayatta kalmaları üzerinde bir etkisi olmadığını gösterdi. Buna karşılık, AIM2, mitokondriyal füzyon dinamiklerini ve ERK aktivasyonunu düzenleyerek in vivo NSCLC tümör büyümesini destekledi (Qi ve diğerleri, 2020).

ŞEKİL 2|Enflamatuar yolun pro-tümöral fonksiyonları. (A) İltihaplanma, özellikle NLRP3, IL-1 yoluyla tümör hücresinin hayatta kalmasını, çoğalmasını ve istilasını destekler. AIM2'nin mitokondriyal dinamikleri kontrol ettiği ve reaktif oksijen türleri (ROS) yoluyla onkogenik ERK aktivasyonunu aktive ettiği AIM2'nin inflamatuardan bağımsız fonksiyonları da gösterilmiştir. (B) İltihaplanma, kronik bir iltihabi durumun indüksiyonu yoluyla tümör oluşumuna katkıda bulunabilir. Bağırsakta hem IL-18 hem de IL-1, bağırsak epitelyal hücre hiperproliferasyonunu yönlendiren IL-22 üretimi üzerinde birleşir. Kronik inflamatuar durum, yanıtı güçlendirmek için granülositleri toplayan IL-17 üretimi tarafından da harekete geçirilir. Karaciğerde hepatik hasar, hem Kupffer hücrelerinde hem de asit sıvısının makrofajlarında AIM2 inflamatuar aktivasyonu ile ilişkilidir. IL-1 bu durumda hepatositlerin aşırı çoğalmasını teşvik eder. Deride NLRP1'deki germ hattı mutasyonları kronik inflamasyona ve tümör oluşumuna neden olur. (C) İnflamasomlar, anti-tümör bağışıklığını baskılayarak dolaylı olarak tümör gelişimini destekleyebilir. IL-1'nin, tümör bölgesine miyeloid türevli baskılayıcı hücrelerin (MDSC) alımını arttırdığı ve T hücresi tolerojenik farklılaşmasını teşvik ettiği gösterilmiştir.

Kronik İnflamasyon, Doku Onarımı ve Fibrozisin Teşvik Edilmesi

Doku hasarına yanıt olarak seçilmiş inflamatuar sitokinler onarım sürecini destekler. Bu yanıt anormal olduğunda, kronik inflamasyon bağlamında aşırı doku onarımı neoplastik büyümeye yol açabilir. Bu en iyi kolitle ilişkili CRC ve HCC'de gösterilmektedir. Biz ve diğerleri, fare kolit modellerinde bağırsak dokusu onarımı için enflamasyona bağımlı IL-18 üretiminin gerekli olduğunu ve aşırı enflamasyon sinyalinin bağırsak tümör oluşumunu teşvik ettiğini erkenden gösterdik [(Saleh ve Trinchieri, 2011'de gözden geçirilmiştir). Huber ve ark. daha sonra IL-18'nin, önemli bir onarıcı sitokin olan IL-22'nin biyolojik aktivitesini, IL-22-bağlayıcı proteinin (IL-22BP) üretimini inhibe ederek desteklediğini gösterdi. IL-22 reseptörünün çözünür formu ve IL-22'nin negatif düzenleyicisi (Şekil 2B). Il22bp'nin nakavt edilmesi, IL- 22/IL-22BP oranının artmasına yol açarak dekstran sülfat sodyum (DSS)-azoksimetan (AOM) kolit ile ilişkili CRC fare modelinde ve Acmin'de tümör oluşumunu hızlandırdı /+ bağırsak adenomları geliştiren fareler (Huber ve diğerleri, 2012). IL-18'nin yanı sıra, bağırsaktaki aşırı IL-1 üretimi, granülositleri toplayan ve bağırsakları tetikleyen CD4+ Th17 hücreleri ve doğuştan gelen lenfositler (ILC) 3 tarafından IL-17 üretimini tetikler iltihaplanma (Coccia ve diğerleri, 2012). Daha yakın zamanlarda, Dmitrieva-Posocco O ve ark. bağırsak tümör oluşumunda IL-1 sinyalinin hücre tipine özgü fonksiyonunu gösterdi. Il1ra'nın T hücresine özgü silinmesi, IL{31}}A/IL-22-bağımlı tümör oluşumunu azaltırken, nötrofillerdeki Il1ra ablasyonu, bunların bakteriyel kontroldeki fonksiyonlarını bozarak, mikrobiyal tümör istilasına yol açarak inflamasyonun ve CRC'nin alevlenmesine yol açtı ( Dmitrieva-Posocco ve diğerleri, 2019). CRC'de olduğu gibi, karaciğer hasarının neden olduğu kronik inflamasyon ve siroz, HCC'ye yatkınlık oluşturur. AIM2 inflamatuarının ileri sirozlu hastalarda, özellikle asitin makrofajlarında aktive olduğu rapor edilmiştir (Lozano-Ruiz ve diğerleri, 2015) (Şekil 2B). Bu inflamatuarın daha sonra Aim2-/- veya Casp1-/- farelerinin kanserojen karaciğer hasarını ve kanser büyümesini azalttığı DEN fare modelinde HCC'yi tetiklediği gösterildi (Martínez-Cardona ve diğerleri, 2018). İnsan derisinde NLRP1 baskın inflamatuar sensördür. 2016 yılında Franklin ve ark. NLRP1'de ailesel cilt inflamatuar hastalığına ve ilişkili karsinomlara yol açan fonksiyon kazancı germ hattı mutasyonlarını bildirmiştir. Yazarlar, keratinositlerdeki inflamatuar aktivasyonun, epidermal hiperplaziyi tetikleyen otokrin IL-1'ye yol açtığını gösterdi (Zhong ve diğerleri, 2016).

erkekler için cistanche faydaları-bağışıklık sistemini güçlendirir

Cistanche Enhance Immunity ürünlerini görüntülemek için buraya tıklayın

【Daha fazlasını isteyin】 E-posta:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

İmmünsüpresyonun Teşvik Edilmesi

Tümörler, anti-tümör bağışıklığından kaçmak için birçok yol kullanır. Örneğin, bağışıklık sistemini baskılayıcı bir ortam oluşturmak için inflamatuar yolları gasp edebilirler. İnflammasom yolu, miyeloid türevli baskılayıcı hücrelerin (MDSC) oluşumunu ve alımını teşvik ederek veya TAM'lerin tolerojenik bir fenotipe farklılaşmasını indükleyerek (Şekil 2C) bazı kanserlerde immün baskılamayı desteklediği gösterilen böyle bir yoldur (Şekil 2C). 2010 yılında, zayıf immünojenik B16-F10 melanom modelini kullanan van Deventer ve ark. Nlrp3 inflamatuarının, MDSC alımı yoluyla dendritik hücreli tümör aşılarına fare tepkisini bastırdığını gösterdi (van Deventer ve diğerleri, 2010). Pankreatik duktal adenokarsinom (PDAC) modelinde Daley ve ark. ayrıca TAM aracılı immünosupresyonda Nlrp3 sinyallemesini de içeriyordu. Nlrp3 inflamatuar bileşenlerinin silinmesinin veya inhibisyonunun PDAC'ye karşı koruyucu olduğunu gösterdiler. IL-1, IL-10 üretimini ve Treg, Th2 ve Th17 hücrelerine T hücresi farklılaşmasını düzenleyerek Nlrp3'ün tolerojenik fonksiyonuna aracılık etti (Daley ve diğerleri, 2017). TAM'lerin yanı sıra PDAC tümör hücreleri de Nlrp3 inflamatuarını aktive eder ve önemli bir IL-1 kaynağı olarak görev yapar (Das ve diğerleri, 2020). Tümörden türetilen IL-1 aynı zamanda bir IL-6-STAT3 inflamatuar döngüsü yoluyla da hareket ederek MDSC'leri genişletebilir ve immünosupresyonu tetikleyebilir (Tengesdal ve diğerleri, 2021a). Tengesdal ve ark. bunu B16-F10 melanom modelini kullanarak göstermişler ve ayrıca dapan sutrile (OLT1177) ile Nlrp3 inhibisyonunun PMN-MDSC'de immünosüpresif genlerin ekspresyonunu ortadan kaldırdığını ve in vivo anti-tümör bağışıklığını arttırdığını göstermiştir (Tengesdal ve ark., 2021b). Yukarıda gösterildiği gibi NLRP3'ün anti tümör bağışıklığını azaltmada baskın bir rolü var gibi görünse de, diğer inflamatuarlar da bu süreçte rol oynamıştır. Örneğin, NLRP1-IL- 18 yolunun multipl miyelomda olgun MDSC'lerin oluşumunu teşvik ettiği (Nakamura ve diğerleri, 2018) ve Nlrc4 inflamatuarının karaciğere KRK metastazını kontrol etmede yardımcı olduğu gösterilmiştir. alkolsüz yağlı karaciğer hastalığı (NAFLD) (Ohashi ve diğerleri, 2019). Ayrıca, AIM2 inflamatuarı, antikora bağımlı hücre fagositozunu (ADCP) ve tümör hücresi DNA algılamasını takiben, NK ve T hücreleri tarafından anti tümör bağışıklığını inhibe eden PD-L1 ve IDO ekspresyonunu yukarı doğru düzenleyerek immün baskılamayı ortaya çıkarır (Su ve diğerleri, 2018). Özellikle, IL-1 gibi enflamasyona bağımlı sitokinler, enflamasyonlardan bağımsız olarak TME'de üretilebilir. Küçük hücreli dışı akciğer kanseri (NSCLC) ve üçlü negatif meme kanserinin (TNBC) fare modellerini kullanan yeni bir çalışma, miyeloid hücreler tarafından IL-1 salgılanmasının, inflamatuar aktivasyondan ve gastrin D gözenek oluşumundan bağımsız olduğunu gösterdi. IL{48}} nötrofilleri tümör yatağına toplayarak immün baskılamayı destekledi. Yazarlar, Il1b-/- farelerde nötrofillerin tümör infiltrasyonunun ortadan kaldırıldığını, bunun da VEGF'yi hedef alan antianjiyogenik ajanlarla tedavi sırasında immünosupresyon kaybına ve anti-tümör immünitesinin restorasyonuna yol açtığını gösterdi. Kaspaz-8, tümöre sızan miyeloid hücrelerde aktive edilmiş olsa da, bunun silinmesi, biyoaktif IL{53}} salınımını ve nötrofil infiltrasyonunu tamamen bloke etmek için yeterli değildi (Kiss ve diğerleri, 2021). NLRP3 veya AIM2'nin immünosupresyonda sitokinden bağımsız fonksiyonlarının belgelenmiş olduğunu da belirtmekte fayda var. Petrilli ve meslektaşları, Nlrp3- Asc-Kaspaz-1 yolunun, NK hücreli tümör alımını ve aktivasyonunu körelten, ancak bunun IL-1, IL{{62'den bağımsız olan) bağışıklık baskılayıcı bir rolünü bildirdi. }} veya IL-1 reseptör sinyali. Bu, BALB/c farelerinde meme kanseri hücre dizisi 4T1'in ortotopik implantasyonu kullanılarak veya C57Bl/6 inflamatuar bileşenlerden yoksun farelere çaprazlanmış BALB/c arka planı üzerinde MMTV NeuV664E kullanılarak gösterilmiştir (Guey ve diğerleri, 2020). Ayrıca Theivanthiran ve ark. anti-PD1 immünoterapisinin, tümör hücresi yüzeyinde NLRP3 aktivasyonu ve ısı şok proteini (HSP) 70'in aşağı yönde salınması üzerinde birleşen PD-L1'in yukarı regülasyonuna yol açtığını göstermiştir. Otokrin ve parakrin bir şekilde, HSP70, TLR4 tarafından algılanır ve Wnt5a'nın müteakip ekspresyonu ve salgılanması, PMN-MDSC'leri tümöre çeken CXCL5 üretimini teşvik etti (Theivanthiran ve diğerleri, 2021).

ŞEKİL 3|İnflamatuar yolun anti-tümör fonksiyonları. (A) İnflamazom, tümör hücresi proliferasyonunu baskılayabilir ve doku homeostazisini ve hücre farklılaşmasını destekleyebilir. (B) Enflamatuar aktivasyon, NK ve CD8 T hücresi tümörijen aktivitelerini artırarak anti-tümör bağışıklığını destekler. Buna öncelikle IL-18 aracılık eder. Enflamatuar tetikleyiciler, bağışıklık kontrol noktası inhibitörlerinin etkinliğini arttırır. (C) Enflamatuar aktivasyonun aşağısındaki piroptotik hücre ölümü, çeşitli DAMP'lerin ve immün sistemi uyarıcı moleküllerin salınması yoluyla immünojenik bir ortam oluşturur. Piroptoz, hücrenin ozmotik parçalanmasına yol açan gözenekler oluşturan gasderminlerin kaspaz bağımlı işlenmesiyle başlatılır. Bazı kemoterapiler, kaspaz-3 tarafından planlı E bölünmesi yoluyla sağlıklı hücrelerin piroptotik ölümü nedeniyle toksisitelere neden olur.

İNFLAMAZO YOLUN ANTİ-TÜMORAL FONKSİYONLARI

Doku Homeostazisinin Korunması, Hücre Farklılaşmasının Desteklenmesi ve Proliferasyonun İnhibisyonu

Enflamasyon, patojenik enfeksiyona veya doku hasarına karşı fizyolojik olarak başlatılan koruyucu bir biyolojik tepkidir. Bizim ve diğerlerinin yaptığı ilk çalışmalar, inflamatuar yolun, IL-18-aracılı IEC rejenerasyonu yoluyla bağırsak dokusu onarımını teşvik ederek DSS kaynaklı hasarda koruyucu bir role sahip olduğunu göstermiştir (Dupaul-Chicoine ve diğerleri, 2010). Buna paralel olarak, Nlrp3, Asc veya kaspaz-1 kaybı ciddi kolitin yanı sıra kolitle ilişkili CRC'ye (CAC) de yol açtı (Allen ve diğerleri, 2010). Benzer şekilde, Nlrp6 (Elinav ve diğerleri, 2011), Nlrc4 (Rauch ve diğerleri, 2017), Aim2 (Man ve diğerleri, 2015) ve pyrin (Sharma ve diğerleri, 2018) iltihaplarının bağırsak homeostazisinin korunmasındaki rolü ve karşı CAC rapor edildi (Şekil 3A). Flavell, Elinav ve meslektaşları bunun, IL tarafından yönlendirilen antimikrobiyal peptitlerin (AMP) üretiminin eksikliğinden kaynaklanan bağırsak mikrobiyal ekolojisindeki değişikliklerden kaynaklandığını gösterdi (Elinav ve diğerleri, 2011; Levy ve diğerleri, 2015). ). Bu tür mikrobiyota disbiyozisi, nötrofil infiltrasyonunu, kronik inflamasyonu ve IL{19}}güdümlü bağırsak epitel hücresi (IEC) hiper-proliferasyonunu destekledi (Hu ve diğerleri, 2013). Telafi edici proliferasyonu tetikleyerek doku homeostazisini kontrol etmenin yanı sıra, inflamatuar sinyalleme, farklılaşma programlarını düzenleyerek tümör oluşumuna karşı koyar. MMTV-PyMT fare modelinde Castaño Z ve ark. IL-1'nin anti-metastatik rolünü kanıtlamıştır. Miyeloidden türetilen IL-1'nin, çoğalma kapasitelerine karşı çıkan ZEB1-bağımlı farklılaşmayı yukarı doğru düzenleyerek metastaz başlatan hücrelere (MIC'ler) bir farklılaşma "blok" uyguladığını gösterdiler (Castaño ve diğerleri, 2018) ( Şekil 3A). Çoğu durumda, altta yatan iltihap mekanizmaları IL-18 veya IL-1'yi içerse de iltihaptan bağımsız roller de açıklanmıştır. Örneğin, Aim2'nin Akt sinyallemesini baskılayarak CAC'yi ve sporadik kolon kanserini kısıtladığı gösterilmiştir (Wilson ve diğerleri, 2015) (Şekil 3A). Deri altı B16-F10 melanom fare modelinde Nlrc4 için inflamatuardan bağımsız işlevler de rapor edilmiştir. TAM'lerdeki Nlrc4 ekspresyonu, kaspaz-1 veya Asc'nin aksine koruyucu bir anti-tümöral tepkiyi teşvik etti; bu da Nlrc4'ün alternatif bir mekanizma aracılığıyla hareket ettiğini öne sürüyor (Janowski ve diğerleri, 2016).

İnflamatuar Bağımlı Sitokinler Tarafından Anti-Tümör Bağışıklığının Desteklenmesi

Tümör gelişimi, tümörün immün gözetimden kaçma kapasitesi ile antitümör immün yanıtları arasındaki dengeye bağlıdır. İnflamatuar bağımlı sitokinler IL-18 ve IL-1, anti-tümör bağışıklığında merkezi bir rol oynar. 2009 yılında Ghiringhelli ve ark. ilk olarak tümör hücrelerinden ATP salınımının, dendritik hücreler (DC) üzerindeki P2X7 reseptörü tarafından algılandığını ve Nlrp3 inflamatuarını aktive ederek IL-1 salınımını tetiklediğini bildirdi. Kaspaz-1 veya IL{10}}r eksikliği, INF üreten CD{12}} T hücrelerinin hazırlanmasını bozdu (Ghiringhelli ve diğerleri, 2009) (Şekil 3B). Tutarlı bir şekilde, IL-1 koşullandırması, adaptif olarak aktarılan anti-tümör T hücrelerinin daha iyi tepki vermesine olanak tanır. Mekanik olarak IL-1, T hücresinin tümör bölgesine yerleşmesini teşvik eder ve T hücresinin hayatta kalmasını ve aktivasyonunu iyileştirir (Lee ve diğerleri, 2019). IL-1'ye gelince, IL-18 anti-tümör bağışıklığının önemli bir uyarıcısıdır. Bir yandan, karaciğere CRC metastazı modelinde gösterildiği gibi NK hücre olgunlaşmasını ve FasL aracılı litik aktiviteyi artırır (Dupaul-Chicoine ve diğerleri, 2015) (Şekil 3B). Öte yandan IL-18, deri altı melanom modelinde gösterildiği gibi tümöre infiltre eden lenfositlerin (TIL) sayısını artırır (Zhou ve diğerleri, 2020). Ancak IL-18 daha önce kanser klinik deneylerinde etkinliğini göstermede başarısız olmuştu. Potansiyel bir neden, dolaşımdaki IL-18'yi söndüren negatif bir düzenleyici olan IL-18BP'nin ifadesi olabilir. Aslında, IL-18BP'ye dirençli bir IL-18 varyantının, TIL frekansında ve fonksiyonunda artışa neden olduğu ve tümör içi kök benzeri TCF1+ CD8+'yi genişlettiği gösterilmiştir. Fare tümörlerinde T hücreleri (Zhou ve diğerleri, 2020). Doğal anti-tümör bağışıklıktaki rolüne benzer şekilde, inflamatuar aynı zamanda belirli bağışıklık kontrol noktası inhibitörleri ve ektonükleotidazların küçük molekül inhibitörleri tarafından yönlendirilen sentetik anti-tümör bağışıklığına da aracılık eder. Örneğin, hücre dışı ATP birikimiyle sonuçlanan CD39 inhibisyonu, P2x7-Nlrp3- IL-18 yolunu (Xian- Yang Li ve diğerleri, 2019; Yan ve diğerleri, 2020) (Şekil 3B). Benzer şekilde, bir immün düzenleyici katyon kanalı olan Transmembran proteini 176B'nin (TMEM176B) inhibisyonu yoluyla Nlrp3 aktivitesinin serbest bırakılması, immün kontrol noktası inhibitörlerine yanıt olarak TIL antitümör aktivitesini arttırdı (Segovia ve diğerleri, 2019). Daha yakın zamanda Kuchroo ve meslektaşları, göçmen DC'ler üzerindeki bağışıklık kontrol noktası TIM{60}} inhibisyonunun, ROS güdümlü Nlrp3 inflamatuar aktivasyonunun aracılık ettiği güçlü anti-tümör bağışıklığıyla sonuçlandığını gösterdi (Dixon ve diğerleri, 2021) (Şekil 3B) ).

cistanche bitkisi bağışıklık sistemini güçlendiriyor

Tümör Hücrelerinin Piroptoz Yoluyla İmmünojenik Hücre Ölümü

Piroptoz kaspaz aktivasyonuyla indüklenen litik ve immünojenik düzenlenmiş bir hücre ölümüdür. Piroptozun ana mekanizması, GSDMD'nin gözenek oluşturucu bir alana işlenmesini içerir. GSDM ailesi omurgalılarda iyi korunmuştur ve insanlarda GSDMA, GSDMB, GSDMC, GSDMD, GSDME (DFNA5) ve GSDMF (DFNB59) olmak üzere altı paralogdan oluşur. Farelerde bir GSDMB homologu yoktur ve üç GSDMDA homologu, dört GSDMC homologu, GSDMD, GSDME ve GSDMF vardır [incelendi (Zou ve diğerleri, 2021)]. Tümör hücrelerinin piroptozu, etkili bir anti-tümöral bağışıklık tepkisine ve tümörün gerilemesine izin veren bir molekül spektrumunu serbest bırakır. Bu, farelerde biortogonal bir sistemde zarif bir şekilde gösterildi; bu, tümör hücrelerinin %15'inden daha azının piroptozunun, tüm tümör greftini temizlemek için yeterli olduğunu ortaya çıkardı. Böyle bir anti-tümör tepkisine, yetkin bir bağışıklık sistemi aracılık eder, çünkü bağışıklık yetersizliği olan fareler veya T hücresi eksikliği olan fareler, anti-tümör bağışıklığını indükleyememiştir (Wang ve diğerleri, 2020). GSDMD'ye ek olarak GSDME piroptozu tetikleyebilir. TNF veya kemoterapi ilaçlarının aşağı akışında kaspaz{10}} tarafından bölünmesinin piroptozu tetiklediği gösterilmiştir (Wang ve diğerleri, 2017). Tümör hücreleri, ancak normal hücreler değil, GSDME'yi aşağı regüle etme eğilimindedir ve bu, bazı kanser tedavilerinin hedef dışı toksisitesini kısmen açıklamaktadır (Şekil 3C). Tutarlı bir şekilde, Gsdme-/- fareleri kemoterapinin neden olduğu doku hasarından korundu (Wang ve diğerleri, 2017). GSDME'nin aksine GSDMC, tümör hücrelerinde yukarı doğru düzenlenir. PD-L1, Stat3 ile etkileşimi sayesinde GSDMC transkripsiyonunu kontrol eder. TAM'ler tarafından salınan TNF, GSDMC'yi işleyerek piroptoza yol açan kaspaz-8'ı etkinleştirir (Hou ve diğerleri, 2020).

İNFLAMAZ YOLU HEDEFLEYEN KLİNİK ÇALIŞMALAR

Yukarı akış sinyal yollarının inhibisyonu, inflamatuar bileşenlerin inhibisyonu veya sitokin nötralizasyonu dahil olmak üzere inflamatuar aktiviteyi hedeflemek için birden fazla yaklaşım kullanılabilir (Ek Tablo S1). İnflamatuar bağımlı sitokinlerin kaspaz-1 tarafından bölünmesi, onu çekici bir terapötik hedef haline getirir. Kaspaz- 1'ı hedef alan talidomid, etkili bir anti-inflamatuar ve anti-anjiyojenik ilaçtır. Terapötik kullanımı, inflamatuar cilt hastalıklarının ve belirli kanser türlerinin tedavisinde onaylanmıştır. Multipl miyelomda Thalidomide'in diğer tedavilerle kombinasyon halinde test edilmesi, faz III veya IV klinik çalışmalara ulaştı. Pralnacasan veya VX-765 (Belnacasan) gibi inflamatuar hastalıklarda kullanılan diğer kaspaz-1 inhibitörleri henüz kanser klinik deneylerinde kullanılmamaktadır. NLRP3 gibi spesifik Inflammasome reseptörlerinin inhibisyonu da ilginç bir yaklaşımdır. MCC950 ve Dapansutrile (OLT1177) olarak da bilinen sitokin salınımını önleyici ilaç (CRID)3, farelerde umut verici sonuçlar gösteren NLRP3 inhibitörleridir (Hamarsheh ve Zeiser, 2020; Tengesdal ve diğerleri, 2021b; Oizumi ve diğerleri, 2021) ve klinik deneylere geçmesi bekleniyor. Bununla birlikte, klinik çalışmalarda sitokin blokajı en başarılı yaklaşımdır ve IL-1 en umut verici hedeflerden biri gibi görünmektedir. Canakinumabın olumsuz kardiyak olayları önleme üzerindeki etkisini değerlendiren CANTOS çalışmasına dayanan Novartis, üçü NSLC'de faz III'te olmak üzere kanserde IL{17}}'yi hedef alan çeşitli klinik araştırmalara öncülük ediyor. CANOPY-A (NCT03447769), nüksetmeyi önlemek için cerrahi rezeksiyon sonrası NSLC hastalarında canakinumabı sisplatin ile birleştiren klinik bir çalışmadır. CANOPY-1 (NCT03631199), canakinumabı ileri veya metastatik KHDAK için pembrolizumab ve platin bazlı ikili kemoterapiyle kombinasyon halinde birinci basamak tedavi olarak değerlendirdi. Ancak genel sağkalım (OS) ve progresyonsuz sağkalım (PFS) gibi birincil sonlanım noktalarına ulaşmadı. CANOPY-2 (NCT03626545), ikinci veya üçüncü basamak tedavide canakinumab ile Docetaxel kombinasyonunu, KHDAK'de tek başına Docetaxel ile karşılaştırdı. Ancak ilk son noktasına da ulaşamadı. IL-1'yi hedef alan bir Janssen monoklonal antikoru olan MABp1, bir faz III klinik denemesinde (NCT02138422) klinik fayda göstererek, standart tedaviye dirençli KRK'li hastaların ortalama hayatta kalma oranını artırdığını gösterdi. Mayo Clinic'in (NCT00635154) faz II klinik araştırması, erken evre multipl miyelom hastalarında anakinranın etkisini araştırdı. Sonuçlar, IL-1Ra'nın hastalığın ilerleme belirteçlerini baskıladığını göstermektedir. Araştırılmakta olan başka bir yaklaşım, NLRP3 inflamatuarını aktive ederek anti-tümör bağışıklığını uyarmaktır. Bir faz III klinik deneyi (NCT03329846), ilerlemiş melanomlu hastalarda NLRP3 inflamatuarını aktive etmek için geliştirilen bir ilaç olan BMS-986299'nin Nivolumab ile kombinasyonunu değerlendiriyor. Rekombinant sitokinlerin kullanımı aynı zamanda anti-tümör aktivitesini desteklemenin bir yoludur ve rekombinant bir insan IL'si olan SB-485232, etkinlik göstermese de yedi klinik denemede kullanılmıştır.

ÇÖZÜM

İnflamazomlar tümör oluşumunda ve anti-tümör bağışıklığında iki uçlu roller oynarlar. Bir yandan, esas olarak IL-1 yoluyla bağışıklık baskılayıcı bir TME'yi yönlendirerek ve otokrin ve parakrin amplifikasyon döngülerinde tümör hücrelerinin çoğalmasını uyararak kanser büyümesini ve metastazı teşvik ederler. Ek olarak, tümör oluşumunu destekleyen sürekli doku hasarına yanıt olarak telafi edici proliferasyon mekanizmalarını ortaya çıkarırlar. Öte yandan, inflamatuar aktivasyon, CD8+ T hücrelerinin ve NK hücrelerinin tümörijenik aktivitesini IL-18-'ye bağımlı bir şekilde arttırır ve ayrıca antijeni aktive eden immünojenik bir hücre ölümü olan piroptoz yoluyla anti-tümör bağışıklığını destekler. - TME'de tümör antijenlerinin ve adjuvanların salınması yoluyla hücrelerin sunulması. Farklı inflamatuar bileşenler ve bunların aşağı yöndeki inflamatuar sitokinleri göz önüne alındığında, çeşitli çekici inflamatuar bazlı terapötik hedefler şu anda araştırılmaktadır. Bununla birlikte, bu tür potansiyel immünoterapileri genelleştirmeden önce hala çok fazla çalışmaya ihtiyaç vardır, çünkü burada belirtilen klinik öncesi çalışmaların büyük bir kısmı diğer kanser modellerinde, translasyonel çalışmalarda ve erken klinik deneylerde doğrulamayı gerektirir. Ayrıca, diğer immünoterapilerde olduğu gibi, inflamatuarların ve bunların sitokinlerinin pleiotropik rollerinin üstlenilmesi, bu yaklaşımlarda potansiyel inflamatuar toksisitelere veya zararlı immünsüpresif etkilere özellikle dikkat edilmesi gerekmektedir.

REFERANSLAR

Allen, IC, Tekippe, EM, Woodford, RM, Uronis, JM, Holl, EK, Rogers, AB, ve diğerleri. (2010). NLRP3 Inflammasome, Kolitle İlişkili Kanser Sırasında Tümör Oluşumunun Negatif Düzenleyicisi Olarak İşlev Görür. J. Exp. Med. 207, 1045–1056. doi:10.1084/jem.20100050

Ariffin, JK ve Sweet, MJ (2013). İnsan ve Fare Arasındaki Toll benzeri Reseptörlerin ve Enflamasyon Oluşturan Nod benzeri Reseptörlerin Repertuvarı, Düzenlemesi ve İşlevindeki Farklılıklar. Curr. Görüş. Mikrobiyol. 16, 303–310. doi:10.1016/j.mib.2013.03.002

Bauernfried, S., Scherr, MJ, Pichlmair, A., Duderstadt, KE ve Hornung, V. (2021). İnsan NLRP1 Çift Sarmallı RNA için Bir Sensördür. Bilim 371, eabd0811. doi:10.1126/science.abd0811

Broz, P., Pelegrín, P. ve Shao, F. (2020). Gasderminler, Hücre Ölümünü ve Enflamasyonu Gerçekleştiren Bir Protein Ailesi. Nat. Rev. Immunol. 20, 143–157. doi:10.1038/s41577-019-0228-2

Brunetto, E., De Monte, L., Balzano, G., Camisa, B., Laino, V., Riba, M., ve diğerleri. (2019). IL-1/IL-1 Reseptör Ekseni ve Tümör Hücresi Tarafından Salgılanan Enflamatuar Adaptör ASC, Pankreas Kanserinde Kanserle İlişkili Fibroblastlar Tarafından TSLP Salgısının Anahtar Düzenleyicileridir. J. Immunoterapi Kanseri 7, 45. doi:10.1186/ s40425-019-0521-4

Bürckstümmer, T., Baumann, C., Blüml, S., Dixit, E., Dürnberger, G., Jahn, H., ve diğerleri. (2009). Ortogonal Proteomik-Genomik Ekran, AIM2'yi İnflammasome için Sitoplazmik DNA Sensörü olarak tanımlar. Nat. İmmünol. 10, 266–272. doi:10.1038/ni.1702

Castaño, Z., San Juan, BP, Spiegel, A., Pant, A., DeCristo, MJ, Laszewski, T., ve diğerleri. (2018). Birincil Meme Kanserinin Yol Açtığı IL-1 İnflamatuar Yanıt, Metastazı Başlatan Hücre Kolonizasyonunu Önler. Nat. Cel Biol 20, 1084–1097. doi:10.1038/s41556-018-0173-5

Chu, LH, Indramohan, M., Ratsimandresy, RA, Gangopadhyay, A., Morris, EP, Monack, DM, ve diğerleri. (2018). Oksitlenmiş Fosfolipid oxPAPC, Makrofajlardaki Kanonik Olmayan Enflamasyonu Hedefleyerek Septik Şoktan Korur. Nat. İletişim 9, 996. doi:10.1038/s41467-018-03409-3

Coccia, M., Harrison, OJ, Schiering, C., Asquith, MJ, Becher, B., Powrie, F., ve diğerleri. (2012). IL-1, IL-17Salgılayan Doğuştan Lenfoid Hücrelerin ve CD4+ Th17 Hücrelerinin Birikmesini Destekleyerek Kronik Bağırsak Enflamasyonuna Aracılık Eder. J. Exp. Med. 209, 1595–1609. doi:10.1084/jem.20111453

Daley, D., Mani, VR, Mohan, N., Akkad, N., Pandian, GSDB, Savadkar, S., ve diğerleri. (2017). NLRP3 Sinyallemesi Pankreas Karsinomunda Makrofajın Neden Olduğu Uyarlanabilir Bağışıklık Baskılanmasını Sağlar J. Exp. Med. 214, 1711–1724. doi:10. 1084/jem.20161707

Das, S., Shapiro, B., Vucic, EA, Vogt, S. ve Bar-Sagi, D. (2020). Tümör Hücresinden Türetilmiş IL1, Pankreas Kanserinde Desmoplaziyi ve Bağışıklık Supresyonunu Teşvik Ediyor. Kanser Arş. 80, 1088–1101. doi:10.1158/0008-5472.CAN-19-2080

Dixon, KO, Tabaka, M., Schramm, MA, Xiao, S., Tang, R., Dionne, D., ve diğerleri. (2021). TIM-3 Enflamatuar Aktivasyonu Düzenleyerek Anti-tümör Bağışıklığını Kısıtlar. Doğa 595, 101–106. doi:10.1038/s41586-021-03626-9

Dmitrieva-Posocco, O., Dzutsev, A., Posocco, DF, Hou, V., Yuan, W., Thovarai, V., ve diğerleri. (2019). Kolorektal Kanserde İnterlökin-1 Mikrobiyal İstilasını ve Tümörün Yol Açtığı Enflamasyonu Kontrol Etmek İçin Hücre Tipi Spesifik Yanıtlar. Bağışıklık 50, 166–180. e167. doi:10.1016/j.immuni.2018.11.015

Dunn, GP, Bruce, AT, Ikeda, H., Old, LJ ve Schreiber, RD (2002). Kanser İmmüno Düzenlemesi: İmmün Gözetimden Tümörden Kaçışa. Nat. İmmünol. 3, 991–998. doi:10.1038/ni1102-991

Dupaul-Chicoine, J., Arabzadeh, A., Dagenais, M., Douglas, T., Champagne, C., Morizot, A., ve diğerleri. (2015). Nlrp3 Inflammasome, Doğal Öldürücü Hücre Tümör öldürücü Aktivitesini Destekleyerek Karaciğerdeki Kolorektal Kanser Metastatik Büyümesini Bastırır. Bağışıklık 43, 751–763. doi:10.1016/j.immuni.2015. 08.013

Dupaul-Chicoine, J., Yeretssian, G., Doiron, K., Bergstrom, KS, McIntire, CR, LeBlanc, PM, ve diğerleri. (2010). İnflamatuar Kaspazlarla Bağırsak Homeostazisi, Kolit ve Kolitle İlişkili Kolorektal Kanserin Kontrolü. Bağışıklık 32, 367–378. doi:10.1016/j.immuni.2010.02.012

Elinav, E., Strowig, T., Kau, AL, Henao-Mejia, J., Thaiss, CA, Booth, CJ, ve diğerleri. (2011). NLRP6 Inflammasome Kolon Mikrobiyal Ekolojisini ve Kolit Riskini Düzenler. Hücre 145, 745–757. doi:10.1016/j.cell.2011.04.022

Ershaid, N., Sharon, Y., Doron, H., Raz, Y., Shani, O., Cohen, N., ve diğerleri. (2019). Fibroblastlardaki NLRP3 Inflammasome, Meme Kanseri Progresyonu ve Metastazında Doku Hasarını Enflamasyonla Bağlantılandırır. Nat. İletişim 10, 4375. doi:10. 1038/s41467-019-12370-8

Fernandes-Alnemri, T., Yu, JW, Datta, P., Wu, J. ve Alnemri, ES (2009). AIM2, Sitoplazmik DNA'ya Yanıt Olarak Enflamasyonu ve Hücre Ölümünü Etkinleştirir. Doğa 458, 509–513. doi:10.1038/nature07710

Fink, SL, Bergsbaken, T. ve Cookson, BT (2008). Şarbon Ölümcül Toksini ve Salmonella, Farklı Mekanizmalar Aracılığıyla Kaspaza-1-bağımlı Piroptozun Ortak Hücre Ölüm Yolunu Ortaya Çıkarır. Proc. Natl. Acad. Bilim. 105, 4312–4317. doi:10.1073/pnas.0707370105

Franklin, BS, Bossaller, L., De Nardo, D., Ratter, JM, Stutz, A., Engels, G., ve diğerleri. (2014). Adaptör ASC, Enflamasyonu Yayan Hücre Dışı ve 'prionoid' Faaliyetlere Sahiptir. Nat. İmmünol. 15, 727–737. doi:10.1038/ni.2913

Ghiringhelli, F., Apetoh, L., Tesniere, A., Aymeric, L., Ma, Y., Ortiz, C., ve diğerleri. (2009). Dendritik Hücrelerde NLRP3 Inflammasome'un Aktivasyonu, Tümörlere Karşı IL-1 -'ye Bağlı Uyarlanabilir Bağışıklığı İndükler. Nat. Med. 15, 1170–1178. doi:10.1038/nm.2028