Enflamasyon, Lenfatik Hastalıklar ve Kardiyovasküler Hastalık: Kronik Böbrek Hastalığının Arttırılması Ⅱ

Konjenital Kalp Hastalığı Lenfatik Anormalliklere Yol AçabilirBasınç gradyanları, lenfatik aracılı sıvının dokuya geri dönüşünün yanı sıra interstisyel sıvı oluşumunu da belirler.kardiyovasküler sistem. Konjenital kalp hastalığı sıklıkla santral venöz basıncı arttırır ve bu da torasik kanaldan lenfatik drenajı engelleyebilir. Bu yapısal anormallikler aynı zamanda anormal hemodinamiklere de neden olabilir, bu da damar ağındaki hidrostatik basıncın artmasına neden olur ve bu da zaten bozulmuş olan drenaj sisteminde interstisyel sıvı birikimini artırabilir. Sonuç olarak, konjenital kalp defekti olan hastalarda, özellikle de tek ventrikül defekti olanlarda, kısa ve uzun vadeli sonuçlarını derinden etkileyen lenfatik komplikasyonlar gelişebilir [31]. Özellikle Fontan gibi palyatif prosedürlere tabi tutulan konjenital kalp hastalıkları olan hastaların yaklaşık %13'ünde kalp krizi gelişir.protein kaybettiren enteropati (PLE), lenfatik sıvının ve proteinin bağırsağa sızmasıyla karakterize, yaşamı tehdit eden bir durumdur [32]. Artan santral venöz basıncın lenf üretimini arttırdığı ve intratorasik lenfatik drenajı bozarak bağırsak lenfatiklerinin dilatasyonuna ve lenfatik sıvı ve proteinin bağırsak lümenine sızmasına yol açtığı varsayılmaktadır [33]. İlginç bir şekilde, PLE gelişen Fontan hastalarının çoğunda, bağırsak epitelindeki sıkı bağlantıları bozduğu ve protein sızıntısına katkıda bulunduğu bilinen sitokinler olan IFN- ve TNF- düzeyleri yükselmiştir [34]. Benzer şekilde, Fontan hastalarında nadir fakat önemli bir komplikasyon olan plastik bronşit, pulmoner lenfatik damarların genişlemesi ve akciğerlerde protein açısından zengin lenflerin uygun olmayan şekilde birikmesiyle karakterize edilir, bu da katılaşarak hava yolu lümenlerini tıkayan plastik benzeri kalıplar oluşturur. Enflamasyon aynı zamanda bu hastalığın ilerlemesine de katkıda bulunabilir, çünkü inflamatuar mediatörlerin akciğer epitelini bozabileceği ve lenfatik sıvının bronş ağacına sızmasını kolaylaştırabileceği tahmin edilmektedir [32].

CKD TEDAVİLERİ İÇİN CISTANCHE'İ ALMAK İÇİN TIKLAYIN

Enflamasyonun Lenfatik Düzenlenmesive CVD—Yukarıda belirtildiği gibi kronik inflamasyon, CVD için önemli bir risk faktörüdür. Lenfanjiyogenez ve damar yeniden yapılanması inflamasyona yanıt olarak yeniden etkinleştirilir [30] ve lenfatik sistem, interstisyel sıvı drenajını ve sitokinler, doku parçaları, hormonlar ve yabancı antijenler dahil olmak üzere makromoleküllerin trafiğini düzenleyerek inflamatuar yanıta aracılık etmede tamamlayıcı bir role sahiptir [35] . Bu nedenle lenfatik sistem, CVD'nin ilerlemesinde önemli bir etkendir ve henüz keşfedilmemiş bir terapötik hedef olabilir. Lenfatik damarlar, aterosklerozun ilerlemesinde bütünleyici bir rol oynar, hayvan çalışmalarında gösterildiği gibi, aterosklerotik farelerle çaprazlanmış lenfatik fonksiyonu bozuk farelerin, fonksiyonel lenfatikleri olan hiperkolesterolemik kontrollerle karşılaştırıldığında yüksek düzeyde aterojenik lipoproteinlere sahip olduğu ve aterosklerozu hızlandırdığı gösterilmiştir [36]. Plak destabilizasyonu ve hastalığın ilerlemesinin durdurulması, kolesterolün arter duvarındaki makrofaj depolarından uzaklaştırılmasını ve atılmasını içerir; bu süreç, ters kolesterol taşınması olarak adlandırılır. Kolesterol önce hidrolize edilir ve daha sonra apoAI gibi lipoprotein alıcılarına mobilize edilir ve bu da HDL oluşumuyla sonuçlanır. Daha sonra HDL'nin arteriyel duvardan karaciğere aktığı ve atıldığı kan dolaşımına taşınmasını kolaylaştırmak için lenfatik damarlara ihtiyaç duyulur [37, 38]. Lenfatiklerin büyümesini ve fonksiyonunu bozmaya yönelik farklı yaklaşımlar aterosklerozu hızlandırsa da, etkisiz ters kolesterol taşınmasının kesin rolü henüz belirlenmemiştir.

Lenfatik damarlar aynı zamanda miyokard, subendokardiyal boşluk ve hatta atriyoventriküler ve semilunar kapaklarda da bol miktarda bulunur ve yaralanmamış alanların yanı sıra enfarktüse komşu bölgelerdeki MI'yi önemli miktarda lenfanjiyogenez takip eder [39]. Yaralanmayı takiben inflamatuar yanıta lenfatik katkı, ölü kardiyomiyositlerin uzaklaştırılmasını ve doku onarımı ve yeniden yapılanmasının başlatılmasını içerir [40]. Bu, lenfanjiyogenezin güçlendirildiği hayvan çalışmalarında gösterildiği gibi doku onarımı için kritik bir adım gibi görünmektedir. Bu çalışmalarda, kardiyak lenfanjiyogenezi artmış farelerde, kontrol farelerine kıyasla skar oluşumunu azaltmış ve kalp fonksiyonunu iyileştirmiştir [41]. Ayrıca, lenfanjiyogenezin inhibe edildiği fare modellerinde, miyokard iskemi-reperfüzyonundan sonra kalp hasarı ve işlev bozukluğu daha da kötüleşti [42]. Lenfatik damarlar ve miyokard enfarktüsünün etkileşimine dayanarak, hedeflenen lenfanjiyogenez indüksiyonu, bu CVD formu için yeni bir terapötik strateji olarak önerilmiştir [43].

Hipertansiyon, artan yaş, BMI ve diyabet gibi diğer risk faktörleriyle birlikte kümelenen önemli bir KVH risk faktörüdür. Çalışmalar, deride ve kasta lenfanjiyogenezin, tuzun indüklediği hipertansiyona yanıt olarak başlatıldığını ve vasküler endotelyal büyüme faktörü-C'nin (VEGF-C) makrofaj salgılanmasını içerdiğini ve lenfanjiyogenezin bloke edilmesinin, tuz yüklemesine yanıt olarak kan basıncının artmasına neden olduğunu göstermiştir. 44]. İlginç bir şekilde, son çalışmalar lenfanjiyogenezin seçici olarak yukarı regülasyonununBöbrek tuza karşı korunuyor- ve anjiyotensin II'nin indüklediğihipertansiyon[45, 46]. Bu gözlemler hep birlikte, kardiyak ve ekstrakardiyak dokulardaki lenfatiklerin KVH'yi teşvik etmedeki kritik rolünün altını çizmektedir.

CVD'nin Arttırılmasında Enflamasyon ve Lenfatiklerin RolüKronik böbrek hastalığı 

Böbrek Hastalığı KVH'yi Hızlandırır—Kronik böbrek hastalığı(CKD), şu şekilde tanımlanır:Böbrek hastalığı: Böbrek yapısı veya fonksiyonunda üç aydan uzun süre devam eden anormallikler olarak Küresel Sonuçların İyileştirilmesi (KDIGO), dünya nüfusunun %15-20'sini etkilemektedir [47]. KBH'nin kapsayıcı sonucu CVD'dir. KBH hastalarının KVH nedeniyle ölme olasılığı, son dönem KBH'ye ilerlemekten daha fazladır [48]. Son beş yılda, hem Amerikan Kardiyoloji Koleji/Amerikan Kalp Derneği (ACC/AHA) hem de Ulusal Böbrek Vakfı (NKF), KBH'nin önceden var olan böbrek hastalığına eşdeğer olarak değerlendirilmesini tavsiye etmiştir.koroner arter hastalığı (CAD) as a risk predictor. The increased cardiovascular risk is apparent with even modest kidney impairment, and measurable increases in risk have been identified when GFR falls to < 60 mL/min/1.73m2 [49]. CVD risk continues to increase as kidney function declines, becoming especially pronounced in patients requiring dialysis who are at >KBH olmayan genel popülasyona göre KVH'dan ölme riski 15 kat daha fazladır [50]. KBH popülasyonunda KVH'nin abartılı prevalansı, hiperlipidemi, hipertansiyon, diyabet, sigara içme ve obezite gibi geleneksel risk faktörlerinin öngörücü değerinin, azalan böbrek fonksiyonu ve bazı yerleşik risklerle birlikte zayıflaması gerçeğiyle daha da karmaşık hale gelmektedir. BMI ve hiperlipidemi tersine dönebilir [51]. Üstelik, lipit düşürücü tedaviler, serum LDL kolesterolünde güçlü düşüşlere rağmen, diyaliz hastaları da dahil olmak üzere ilerlemiş KBH'ye ilişkin birçok büyük klinik çalışmada çok az fayda sağladığını veya hiç fayda sağlamadığını göstermiştir [52]. KBH hastalarında KVH'ye yaklaşımı daha da karmaşık hale getiren şey, böbrek fonksiyonu kötüleştikçe KVH tipinin değişmesi ve aterosklerotik olmayan hastalığın daha önemli hale gelmesidir. Bu nedenle, aterosklerotik KVH'nin merkezi olayları olan miyokard enfarktüsü ve inmenin aksine, arteriyel kalsifikasyon, kalp yetmezliği, sol ventriküler hipertrofi, aritmiler, periferik arter hastalığı ve ani kalp ölümü, ciddi böbrek yetmezliği olan bireylerde, diğer bireylerle karşılaştırıldığında daha yaygındır. orta derecede böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalar veya böbrekleri sağlam olan kişiler [53]. Bu nedenle, KBH popülasyonu, KVH için daha kapsamlı mekanizma kavramları ve yenilikçi terapötik yaklaşımlar geliştirme fırsatını ve mücadelesini sunan, lipit düşürücü tedaviye sınırlı yanıt veren, dikkate değer miktarda KVH fazlalığına sahip benzersiz bir insan durumu sunmaktadır.

Böbrek Hastalığında EnflamasyonBozulmuş Bağırsak Bütünlüğünü ve Mikrobiyomu Yansıtır - Her ne kadar KVH, KBH'nin ana sonucu olsa da, dislipidemi, diyabet, obezite gibi geleneksel kardiyovasküler risk faktörleri, KBH'nin farklı aşamalarında az çok önemli olabilir. Buna karşılık, böbrek fonksiyon bozukluğunun tüm yelpazesinde sürekli olarak artan inflamasyon ve oksidatif stres, KBH ile ilişkili KVH'nin patogenezinde muhtemelen anahtardır [54, 55]. GFR < 60 ml/dk olan 1875 hastayı 48 ay boyunca takip eden CANTOS çalışmasının bir alt analizi, Canakinumab'ın KBH'li hastalarda plaseboya kıyasla kardiyovasküler olayları önemli ölçüde azalttığını buldu [56]. Bu fayda, aterojenik lipidler üzerinde herhangi bir etkinin olmadığı durumlarda gözlenmiştir. Ana CANTOS çalışmasında olduğu gibi, KBH ile ilişkili KVH üzerindeki faydalı etkiler, hsCRP'deki azalmaya paralel olarak KBH'yi karakterize eden inflamasyonun özellikle "inflamatuar hipotezİlginç bir şekilde, iki randomize klinik çalışmanın post hoc analizi, orta derecede KBH olan hastalarda IL-1 tuzağı ve hemodiyaliz tedavisi gören hastalarda IL-1 reseptör antagonisti olduğunu gösterdi. IL-1 blokajı, anti-inflamatuar aktivitesi (örn. IL-6, TNF ve NLRP3'ün blokajı) ve antioksidan fonksiyonu (örn. süperoksit üretiminin azaltılması) dahil olmak üzere HDL işlevselliğini iyileştirdi; bu da bunun faydalarına katkıda bulunabilir terapötik müdahale [57].

proinflamatuarBöbrek hastalığı spektrumunda hakim olan yüksek oksidatif durum, en azından kısmen bağırsak bariyerinin bütünlüğündeki anormallikler ve değişmemiş mikrobiyom ile ilişkilidir [58]. KBH'de hakim olan çeşitli faktörler, bağırsak disbiyozu, yavaş bağırsak geçiş süresi, düşük diyet lifi alımı, metabolik asidoz, bağırsak iskemisi ve ödemi, demir tedavisi ve sık sık antibiyotiklere maruz kalma dahil olmak üzere bariyer fonksiyon bozukluğuna katkıda bulunur. Geçirgenlikte ortaya çıkan artış, dolaşıma sızan bakteriyel bileşenler, endotoksinler, bağırsak metabolitleri gibi bağırsaktan türetilen faktörlerin translokasyonunu teşvik eder ve ardından bağışıklık aktivasyonunu ve proinflamatuar sinyallemeyi başlatır. TNF ve NF-kB'nin endotoksin uyarımı, endotel hücrelerinde inflamatuar bir yanıtı aktive eden, makrofajları köpük hücrelerine dönüştüren ve prokoagülan aktiviteyi destekleyen Toll benzeri reseptör 4'ü içerir. Bağırsak bütünlüğünün bozulması, kısa zincirli serbest yağ asitleri ve proteinler, örneğin trimetilamin N-oksit, p-krezol sülfat ve indoksil sülfat ve lipid peroksidasyon ürünleri gibi karbonhidrat metabolitleri dahil olmak üzere bağırsak metabolitlerinin sızıntısını teşvik eder. Bu metabolitlerin her biri doğrudan kolesterol metabolizmasını bozabilir ve köpük hücre oluşumunu teşvik eden temizleyici reseptörlerin ekspresyonunu artırabilir. Bu gözlemler birlikte bağırsakların inflamatuar ve oksidatif faktörler için önemli bir kaynak olduğunu ve böbrek hastalığının bu potansiyel olarak zararlı bileşiklerin üretimini artırdığını göstermektedir.

Böbrek hastalığıBağırsak Lenfanjiyogenezini Uyarır - Geleneksel olarak kan damarları ve sinirler, bakteriyel bileşenlerin ve endotoksinlerin sistemik immün aktivasyonu ve proinflamatuar sinyallemeyi başlattığı birincil kanallar olarak kabul edilir. Ana işlevi sıvı, çözünen maddeler, makromoleküller, lipitler ve hücrelerin taşınması olan lenfatiklere çok az önem verilmiştir. Enflamatuar yaralanmalar ve hastalıklar, etkilenen organdaki lenfatik büyümeyi ve lenf akışını artırır. Gruplarımız böbrek hasarının sadece intrarenal lenfanjiyogeneze neden olmadığını, aynı zamanda bağırsakta lenfanjiyogenezi de uyardığını buldu [59]. Böbrek hasarına ilişkin iki model kullanarak, farelerde proteinürik böbrek hasarının yanı sıra sıçanlarda proteinürik modelin bağırsak lenfanjiyogenezini arttırdığını gösterdik; bu, artan mRNA ve podoplanin, LYVE-1 ve VEGF reseptörü 3 için immün boyama ile kanıtlanmıştır. lenfanjiyogeneze, VEGF-C proteini ile aynı yerde bulunan makrofaj infiltrasyonu eşlik etti; bu durum, bağırsak makrofajlarının, proteinürik hayvanların bağırsak lenfatiklerinde belgelenen artan VEGF-C seviyelerinin kaynağı olduğunu düşündürmektedir. Böbrek hasarının proksimal tübüller tarafından VEGF-C üretimini uyardığı bilindiğinden, böbrek bu durumda VEGF-C için ek bir kaynak olabilir. Genişleyen lenfatik ağ, normal kontrollerle karşılaştırıldığında proteinürik sıçanların mezenterik lenfatiklerinde lenf akışında artış hızı ve lenf hacminin > üç kat daha yüksek olduğunu gösterdi. Bu bulgular bağırsak lenfatiklerinin bağırsakta üretilen metabolitleri dolaşıma ve uzak organlara ileten bir yol olduğu fikrini desteklemektedir.

Bağırsak Kökenli IsoLG, Mezenterik Lenfatik Disfonksiyon ve Lenfatik Endotel Hücrelerinin Aktivasyonunun Bir Aracısıdır - Lenfanjiyogenez ve lenf akışındaki artışın yanı sıra,böbrek hasarıayrıca mezenterik lenf bileşimini de değiştirir. Çalışmamız, IL-6, IL-10 ve IL-17 dahil olmak üzere sitokinlerin, yaralanmamış sıçanların lenfleriyle karşılaştırıldığında proteinürik hayvanların mezenterik lenflerinde yüksek olduğunu gösterdi. Proteinürik hasar ayrıca reaktif peroksidasyon ürünü IsoLG'nin bağırsak oluşumunu da arttırdı. Bu gözlemler gastrointestinal sistem boyunca IsoLG'yi belgeleyen diğer çalışmaları tamamlamaktadır. Örneğin, gastrit, kanser öncesi bağırsak metaplazisi, kolitle ilişkili displazi ve kolitle ilişkili karsinomu olan hastaların mide epitel hücrelerinde ve ayrıca kolitle ilişkili karsinomu olan farelerde IsoLG eklentilerinin arttığı rapor edilmiştir [60]. H. pylori ile enfekte olmuş insan gastrik organoidlerinde IsoLG eklentilerinin gösterilmesi, bağırsak epitel hücrelerinin IsoLG oluşturabileceği fikrini desteklemektedir. Böbrek hasarı olan hayvanlarda mezenterik lenfte IsoLG eklentilerinde artış görüldü ancak aynı anda toplanan plazmada bu durum görülmedi; bu durum, bu potansiyel olarak zararlı parçacıkların kaynağının bağırsaklar olduğunu düşündürmektedir. Ayrıca, KBH dahil birçok kronik hastalıkta yükselen ve proteinürik sıçanların bağırsak duvarında zenginleştiği gösterilen bir peroksidaz enzimi olan miyeloperoksidaza (MPO) maruz bırakılan kültürlenmiş bağırsak epitel hücreleri, IsoLG üretimini uyardı. Gastrointestinal epitelyal hücrelere ek olarak, bağırsak duvarına sızan bağışıklık hücrelerinin, yüksek tuzlu diyetle beslenen farelerin bağırsaklarında gösterildiği gibi IsoLG eklentileri oluşturabilmesi dikkate değerdir [61]. Böylece hem parankimal bağırsak epitel hücreleri hem de sızan bağışıklık hücreleri bağırsaklarda IsoLG sentezini arttırabilir. İlginç bir şekilde IsoLG, lenfatik damar dinamiklerini doğrudan modüle edebilir ve lenfatik endotel hücrelerini aktive edebilir. IsoLG'ye maruz kalan lenfatik endotel hücreleri, ROS Nos3 üretimini önemli ölçüde arttırmıştır. IsoLG'ye maruz kalan izole mezenterik lenfatik damarlar, vazoaktivitenin azalması ancak daha yüksek kasılma frekansı dahil olmak üzere değişen işlevselliğe sahiptir. Bu lenfatik değişikliklerin patofizyolojik etkisi, küçük molekül temizleyiciler tarafından IsoLG'nin inhibisyonunun, proteinürik farelerde yaralanmaya bağlı bağırsak lenfanjiyogenezini önemli ölçüde azalttığını gösteren in vivo çalışmalarla desteklenmektedir [59].

Sonuç ve Gelecek Perspektifler Son çalışmalar mezenterik lenfatiklerin bağırsakta üretilen inflamatuar ve oksidatif metabolitleri kardiyovasküler hastalıklarla bağlayan yeni bir yol olduğunu ileri sürmektedir. Böbrek hasarı, bağırsakta üretilen IsoLG'yi içeren mekanizmalar yoluyla bağırsak lenfanjiyogenezini uyararak ve lenfatik akışı artırarak bu yolu güçlendirir (Şekil 1). Net etki, böbrek hasarının olumsuz sistemik etkilerine katkıda bulunabilecek IsoLG gibi bağırsaklardan türetilen moleküllerin daha fazla verilmesidir. Bunun spesifik mekanizmalarını araştırmak için daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır.böbrek hastalığıbağırsak lenfanjiyogenezine ve IsoLG oluşumuna neden olur. Bağırsaklarda üretilen IsoLG'nin bloke edilmesi, böbrek hastalığı olan bireylerin KVH yükünü azaltmak için gelecekteki bir terapötik hedef haline gelebilir.

Referanslar

1. Sabatine MS, Giugliano RP, Wiviott SD, ve diğerleri. Evolocumabın lipidleri ve kardiyovasküler olayları azaltmadaki etkinliği ve güvenliği. N Engl J Med. 2015;372(16):1500–9. 10.1056/NEJMoal500858. [PubMed: 25773607]

2. Libby P, Nahrendorf M, Swirski FK. Lökositler iskemik kardiyovasküler hastalıkta lokal ve sistemik inflamasyonu birbirine bağlar: genişletilmiş bir "kardiyovasküler süreklilik". J Am Coll Cardiol. 2016;67(9):1091–103. 10.1016/j.jacc.2015.12.048. [PubMed: 26940931]

3. Gerhardt T, Ley K. Damar duvarı boyunca monosit ticareti. Kardiyovasküler Res. 2015;107(3):321– 30. 10.1093/cvr/cvv147. [PubMed: 25990461]

4. Ridker PM, Everett BM, Thuren T, ve diğerleri. Aterosklerotik hastalık için canakinumab ile antiinflamatuar tedavi. N Engl J Med. 2017;377(12):1119–31. 10.1056/NEJMoa1707914. [PubMed: 28845751]

5. Tardif JC, Kouz S, Waters DD, et al. Miyokard enfarktüsünden sonra düşük doz kolşisinin etkinliği ve güvenliği. N Engl J Med. 2019;381(26):2497–505. 10.1056/NEJMoa1912388. [PubMed: 31733140]

6. Nidorf SM, Fiolet ATL, Mosterd A, ve diğerleri. Kronik koroner hastalığı olan hastalarda kolşisin. N Engl J Med. 2020;383(19):1838–47 10.1056/NEJMoa2021372. [PubMed: 32865380]

7. Toldo S, Abbate A. Akut miyokard enfarktüsünde NLRP3 inflamatuar. Nat Rev Cardiol. 2018;15(4):203–14. 10.1038/nrcardio.2017.161. [PubMed: 29143812]

8. Liberale L, Montecucco F, Schwarz L, Luscher TF, Camici GG. İnflamasyon ve kardiyovasküler hastalıklar: ufuk açıcı klinik araştırmalardan dersler. Kardiyovasküler Res. 2021;117(2):411–22. 10.1093/cvr/cvaa211. [PubMed: 32666079]

9. Adamo L, Rocha-Resende C, Prabhu SD, Mann DL. Kalp yetmezliğinde inflamasyonun rolünün yeniden değerlendirilmesi. Nat Rev Cardiol. 2020;17(5):269–85. 10,1038/s41569-019-0315-x. [PubMed: 31969688] 10. Deswal A, Petersen NJ, Feldman AM, Young JB, White BG, Mann DL. İleri kalp yetmezliğinde sitokinler ve sitokin reseptörleri: Vesnarinone çalışmasından (VEST) sitokin veri tabanının analizi. Dolaşım. 2001;103(16):2055–9.

10.1161/01.cir.103.16.2055. [PubMed: 11319194]

11. Kalogeropoulos A, Georgiopoulou V, Psaty BM, ve diğerleri. Yaşlı yetişkinlerde inflamatuar belirteçler ve kalp yetmezliği riski: Sağlık ABC (Sağlık, Yaşlanma ve Vücut Kompozisyonu) çalışması. J Am Coll Cardiol. 2010;55(19):2129–37. 10.1016/j.jacc.2009.12.045. [PubMed: 20447537]

12. Abernethy A, Raza S, Sun JL, ve diğerleri. Korunmuş ejeksiyon fraksiyonu ile stabil ve akut dekompanse kalp yetmezliğinde proinflamatuar biyobelirteçler. J Am Kalp Doç. 2018.10.1161/JAHA.117.007385.

Destekleyici Hizmet:

E-posta:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Mağaza:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop