Tip I İnterferon Bağışıklığının Kalıtsal ve Edinilmiş Hataları, Çocuklarda COVID-19 ve Multisistem Enflamatuar Sendromuna Duyarlılığı Yönetir

Şiddetli akut solunum yolu sendromu koronavirüs 2 (SARS-CoV-2)/koronavirüs hastalığı 2019 COVID- 19) salgınının başlangıcından bu yana, küresel sıralama çalışmaları doğuştan bağışıklık hataları alanında öncülük etmiş ve ilham kaynağı olmuştur. Özellikle yaşamı tehdit eden griple ilgili daha önce yapılan araştırmalar, vakaların %5'e kadar olan kısmında kritik COVID-19'nin altında tip I interferon bağışıklığını etkileyen bilinen ve yeni doğuştan gelen hataların yattığını ortaya çıkarmıştır. Ayrıca, tip I interferonlara karşı nötralize edici otoantikorlar, 80 yaşın üzerindeki kritik COVID-19 hastalarının %20'sine kadar ve ölümcül vakaların %20'sinde tespit edilmiştir; erkeklerde ve 80 yaş üstü bireylerde daha yüksek bir prevalans vardır. 70 yıl. Ayrıca, tip I interferon tepkilerinin ve RNA bozulmasının düzenlenmesini bozan doğuştan gelen hataların, çocuklarda çoklu sistem inflamatuar sendromunun nedenleri olduğu bulunmuştur; bu, çocuklarda ve gençlerde başlangıçta hafif olan SARS-CoV-2 enfeksiyonunu karmaşıklaştıran, yaşamı tehdit eden bir hiperinflamatuar durumdur. yetişkinler. Bu immünolojik mekanizmaların daha iyi anlaşılması, şiddetli COVID{16}}, çocuklarda çoklu sistem inflamatuar sendromu, uzun süreli COVID ve nöro-COVID için tedavilerin tasarlanmasına yardımcı olabilir. (J Allergy Clin Immunol 2023;151:832-40.)

cistanche takviyesi faydaları-bağışıklık sistemi nasıl güçlendirilir

Anahtar Kelimeler: COVID-19, SARS-CoV-2, çocuklarda multisistem inflamatuar sendrom, tip I interferon

2019 Aralık'ta, koronavirüs şiddetli akut solunum sendromu koronavirüs 2 (SARS-CoV-2), koronavirüs 2019 hastalığına (COVID-19) neden olan yeni bir insan patojeni olarak ortaya çıktı. Vakaların önemli bir kısmında zatürre ve akut solunum yetmezliği yoluyla (%5-15%).1-3 Diğer solunum yolu virüsleri gibi SARS-CoV-2 da çoğunlukla solunum yolu epitel hücrelerine girer ve onları enfekte eder. çoğaldığı anjiyotensin dönüştürücü enzim 2 (ACE2) reseptörüne bağlanır. Daha sonra esas olarak viremik bir aşama yoluyla diğer organlara yayılabilir. Model tanıma reseptörleri (Toll benzeri reseptörler [TLR'ler], retinoik asitle indüklenebilir gen I [RIG-I] benzeri reseptörler ve nükleotid bağlayıcı oligomerizasyon alanı [NOD] benzeri reseptörler [NLR'ler] dahil) aracılığıyla viral bileşenlerin tespiti. ve sitozolik sensörler (siklik guanozin monofosfat-AMP sentaz gibi), enfekte epitel hücrelerinin yanı sıra makrofajlar, monositler, dendritik hücreler, nötrofiller ve doğuştan gelen lenfoid hücreler gibi doğuştan gelen bağışıklık tepkisini yöneten lökositlerde bir antiviral tepkiyi aktive eder.4 ,5 Tip I ve tip III interferon sinyali, interferon reseptörleri (tip I interferon için IFNAR1/2 ve tip III interferon için IFNLR1/IL10RB) ve sinyal dönüştürücü ve transkripsiyon aktivatörü (STAT) 1 ve 2 aracılığıyla interferon düzenleyici faktörle birleşir. 9 (IRF9), antiviral savunmadan sorumlu interferonla uyarılan genlerin ekspresyonunu indüklemek için kullanılır. Virüsün temizlenmesi ile aşırı inflamasyonun önlenmesi arasında bir denge kurmak için interferon tepkisinin hassas bir şekilde ayarlanması gerekir; bu durum, inflamatuar hücrenin viral kaynaklı aktivasyonu ile daha da kötüleşebilir ve inflamatuar hücre ölümünün aracılık ettiği bir sitokin fırtınasına neden olabilir.5 Başlangıçtan itibaren Pandemi sonrasında hastaların yaklaşık %0,5 ila %1'i öldü ve dünya genelinde %2 ila %4'ü kritik hastalık yaşadı.6,7 Kritik COVID{39}} için risk faktörleri yaştır (risk her 5 yılda bir iki katına çıkar) yaş), erkek cinsiyet ve obezite, tip 2 diyabet ve kronik akciğer hastalığı gibi komorbiditeler.7,8 Bununla birlikte, olasılık oranı açısından komorbiditelerin etkisi en iyi ihtimalle sınırlıdır ve bireyler arası çarpıcı değişkenliği açıklamamaktadır. SARS-CoV-2 enfeksiyonunu takiben hastalığın ciddiyeti. Bu değişkenliği açıklamak amacıyla çeşitli uluslararası konsorsiyumlar, enfeksiyon veya şiddetli COVID-19 riskini değiştirebilecek nadir veya yaygın insan genetik varyantlarını geniş ölçekte araştırdı.9-14, Özellikle, COVID İnsan Genetik Çabası (www.COVIDHGE.com), kritik COVID'i açıklamak için önemli keşifler yaptı-19. Sonuç olarak, SARS-CoV{50}}'ye karşı insan savunmasındaki kilit oyuncuların daha iyi anlaşılması, diğer edinilmiş immünolojik risk faktörlerinin bulunmasına yol açtı. Son olarak araştırmalar, çocuklarda çoklu sistem iltihaplı hastalığı (MIS-C), uzun COVID ve ''COVID ayak parmakları'' gibi COVID'in kafa karıştırıcı komplikasyonları-19 üzerinde de yoğunlaştı. Burada, ortaya çıkan bulguları inceliyoruz. COVID-19 ve MIS-C'ye duyarlılığa neden olan doğuştan gelen bağışıklık kusurlarına ışık tutuyor (Tablo IIII14-36 ve Şekil 1'de özetlenmiştir). Bu bulguların, doğuştan bağışıklık kusurları veya fenotipleri olan hastalarda hedefe yönelik tedavinin uygulanmasına ilişkin anlamı bu incelemenin kapsamı dışındadır ve okuyucuları bu konuyla ilgili daha önceki bir incelemeye yönlendiriyoruz.37

cistanche tubulosa-bağışıklık sistemini iyileştirir

MONOJENİK TİP I İNTERFERON KUSURLARI VE CİDDİ KOVİD-19

COVID İnsan Genetik Çalışması'nın ilk odak noktası, yaşamı tehdit eden COVID-19 hastalarında tip I interferon bağışıklığının doğuştan gelen hatalarına odaklanmıştı.15,27,38,39 SARS-CoV-2 ve grip, her iki RNA virüsü de solunum yollarını etkileyerek yaşamı tehdit eden zatürreye neden oluyor. Dolayısıyla kritik COVID-19 ve gribe yatkınlığın alelik olabileceği varsayıldı. Bu nedenle Zhang ve arkadaşları, influenza duyarlılığının altında yatan 3 genetik lokusu (TLR3, IRF7 ve IRF9) ve antiviral tepkilerde yer alan ilave 10 yakından ilişkili lokusu (TRIF, TRAF3, TBK1, UNC93B1, IRF3, STAT1, STAT2, IFNAR1, IFNAR2, ve NEMO) kritik COVID-19 hastası her yaştan 659 hastada ve hafif veya asemptomatik COVID-19 hastası 534 bireyden oluşan bir kontrol grubunda kullanıldı.15 8 gende (TLR3) monoalelik ve bialelik patojenik varyantlarda zenginleşme buldular , UNC93B1, TRIF, TBK1, IRF3, IRF7, IFNAR1 ve IFNAR2) hastalarda, ancak kontrol grubunda değil. Tam IRF7 ve IFNAR1 eksikliği olan hücrelerde, SARS-CoV-2 enfeksiyonuna karşı hücre içi yanıtın bozulması gibi, TLR3- ve IRF7-bağımlı tip I interferon bağışıklığında bir kusur gösterilmiştir. in vivo olarak serum tip I interferon düzeylerini önemli ölçüde düşürür. 15 Bu bulgular, çocuklar da dahil olmak üzere kritik COVID pnömonisi olan hastalarda otozomal resesif IRF7, IFNAR1, TBK1 ve TYK2 eksikliğine ilişkin birkaç ek raporla doğrulanmıştır.16,18-20,25 Ardından, zararlı varyantların zenginleştiği hipotezi X kromozomundaki bu değişiklik, tarafsız bir yaklaşım kullanılarak test edildiğinde ciddi COVID'den etkilenen erkeklerin oranının daha yüksek olmasını açıklayabilir{52}. Bu, kritik COVID'li erkeklerin yaklaşık %2'sinde X'e bağlı resesif TLR7 eksikliğinin keşfedilmesine yol açtı. -19 zatürre, çocuklar dahil.20-23 Şiddetli SARS-CoV-2 enfeksiyonunun penetrasyonu, açıklanan resesif kusurlar için yüksek ancak tam değil gibi görünüyor ve baskın kusurlar için daha düşük. İlginç bir şekilde, otozomal resesif IFNAR1 veya IRF7 eksikliği olan hastalarda, patojenik bialelik varyantlara sahip bireylerin daha önceki vakalarında açıklandığı gibi, canlı viral aşı uygulamasını, influenza virüsü enfeksiyonunu veya diğer viral enfeksiyonları40-45 takiben daha önce ciddi hastalık gelişmemişti. bu genler. Bu gözlem, fenotipin değişken ifadesinin yanı sıra çoğu virüse karşı insan savunmasında tip I interferon tepkilerinin fazlalığını göstermektedir. Son olarak, miyeloid farklılaşma faktörü 88 (MyD88) veya IRAK4 eksikliği olan hastalarda bazı kritik SARS-CoV-2 pnömoni vakaları da rapor edilmiştir.26,46,47 MyD88 ve IRAK4, TLR7'nin aşağısındaki sinyallemenin temel aracılarıdır, ve MyD88'in farelerde SARS-CoV-1'nin pulmoner replikasyonunu kontrol etmedeki rolü daha önce gösterilmiştir.48 Ayrıca, SARS-CoV-2 enfeksiyonunu takiben bozulmuş tip I/III interferon üretimi plazmasitoidde in vitro olarak gösterilmiştir. IRAK4 eksikliği olan bir hastadan alınan dendritik hücreler.49 İnterferon aracılı bağışıklığın COVID{84}} bağlamında önemi, popülasyona dayalı genom çapında çeşitli ilişkilendirme çalışmalarının bulgularıyla da doğrulanmıştır. Örneğin, genom çapında gen bazlı nadir varyant ilişkilendirme analizi, TLR7, TYK2 ve çeşitli IRF7- ve TLR3-bağımlı tip I interferon bağışıklığında nadir fonksiyon kaybı varyantlarında zenginleşmeyi doğruladı loci50; ek olarak, diğer genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, kritik enfeksiyonun interferon sinyallemesinde (IFNAR2, TYK2, CCR2 ve IL10RB) ve sitozolik çift sarmallı RNA (dsRNA) algılamada (2'-5) yer alan varyantlarla önemli bir ilişki olduğunu göstermiştir. '-oligoadenilat sentetaz 1 geni [OAS1], OAS2 ve OAS3).11,51 SARS enfeksiyonuna duyarlılıkla ilgili olarak kan grubuyla ilgili ve 3p21.31 bölgesi içindeki (muhtemelen ACE2 ekspresyonunu etkileyen) lokuslar için başka önemli etkiler bulunmuştur. -CoV-2 ve ciddi enfeksiyon riski açısından akciğer hastalığıyla ilgili çeşitli lokuslar.10,11

cistanche tubulosa-bağışıklık sistemini iyileştirir

TİP I İNTERFERON HATALARININ OTOİMMÜN FENOKOPİLERİ

Antiviral bağışıklığın monogenik kusurları, 60 yaşın altındaki popülasyonda kritik COVID-19 hastalarının yalnızca küçük bir kısmını açıklamaktadır (%1-5% olarak tahmin edilmektedir).52 Serum- Tip I interferonlara karşı nötralize edici otoantikorların, ciddi şekilde etkilenen hastaların daha büyük bir kısmında bu doğuştan hataları taklit edebileceği daha sonra gündeme getirildi. Bu fenokopi mekanizması immün yetmezlikler alanında iyi bilinmektedir. Aslında, mikobakteriyel hastalığa, invazif pnömokokal hastalığa ve kronik mukokutanöz kandidiyazise karşı mendel duyarlılığına ilişkin otoimmün fenokopiler, IFN-g, IL-6 ve IL-17A/F sitokinlerine karşı otoantikorların nötralize edilmesine atfedilmiştir. sırasıyla.53-57 Doğuştan ve sonradan edinilmiş çeşitli rahatsızlıkları olan hastalarda tip I interferona karşı otoantikorların varlığı, onlarca yıldır bilinmektedir. Bunlar arasında, multipl skleroz için IFN-a veya IFN-b tedavisi görenler veya SLE hastaları gibi yüksek düzeyde tip I interferon bulunan hastalar, geniş otoimmün hastalıkları olan hastalar (timoma ve miyastenia gravis gibi) ve bağışıklık sistemi zayıf olan hastalar yer alır. merkezi veya periferik tolerans kusurları (örneğin otoimmün poliendokrinopati sendromu 1, RAG1 veya RAG2'deki mutasyonlara bağlı otoimmünite ile kombine immün yetmezlik ve immün düzensizlik poliendokrinopati enteropati X'e bağlı sendrom).58-64 Anti-tip I interferonun klinik önemi Otoantikorlar onlarca yıldır belirsizdi ve varisella-zosterli bir hasta ile RAG1 veya RAG2 eksikliği ve şiddetli su çiçeği olan bazı hastalar dışında viral enfeksiyonlarla hiçbir ilişki bildirilmedi.60,65,66 Aslında, anti-tipin varlığına rağmen I interferon otoantikorları, otoimmün poliendokrinopati sendromu 1 (APS{25}}) için bir teşhis kriteri olarak kullanılıyordu ve bu antikorların yüksek titreleri ile tip 1 diyabet arasında ters bir korelasyon tanımlanmıştı; enfeksiyona karşı artan duyarlılığın klinik bir korelasyonu olduğu ortaya çıktı. eksikti.67 Pandeminin başlangıcında, erken bir rapor, APS-1'li İtalyan bir hastada COVID{28}} pnömonisinin kritik seyrini gösteriyordu.68 Bastard ve arkadaşları daha sonra tip I'e karşı otoantikorların olduğu hipotezini test etti İnterferonlar şiddetli COVID'in-19 altında yatan neden olabilir ve başlangıçta kritik pnömonisi olan her yaştaki hastaların en az %10'unda IFN-a, IFN-v veya her ikisine karşı nötralize edici otoantikorlara sahip olduğu ve ciddi veya kritik pnömoni oranının arttığını buldu APS'li hastalarda bu nötralize edici antikorlarla %86%-1.27,28 Çalışma grubu ayrıca bunun akut SARS CoV-2 sırasında düşük veya saptanamayan serum IFN-a düzeylerine yol açtığını da doğruladı. tüm hastalarda enfeksiyon.27 Çarpıcı bir şekilde, bu hastaların %94'ü erkekti ve bu da erkeklerde ciddi COVID-19 prevalansının daha yüksek olmasına katkıda bulunabilir.27 Tip I interferonlara karşı nötralize edici otoantikorlar ile kritik COVID{{45} arasındaki ilişki }} birçok bağımsız çalışma tarafından doğrulanmıştır.28,29,69-76 IFN-a veya IFN-v'ye karşı nötralize edici otoantikorların genel popülasyonda nadir olduğu gösterilmiştir (bunlar %1'den daha azında mevcuttur). 20 ve 70 yaş arası), prevalansının yaşla birlikte arttığı (70 yaş üstü bireylerin %4'üne ulaşıyor) ve 80 yaş üstü kritik COVID{57}} hastalarının her ikisinde de yaklaşık %20'sinde mevcut olduğu yıllar ve tüm yaş gruplarında ölümcül vakaların görüldüğü bireyler.28,29,69-76 Nötralize edici anti-tip I interferon otoantikorlarının varlığı, SARS-CoV ile enfekte hastalarda artan ölüm riski ve artan enfeksiyon ölüm oranı ile ilişkilidir. -2 ve bu risk yaşla birlikte artar.30 Bu etki hem genel KOVİD-19 hasta popülasyonunda hem de önemli ölçüde daha yüksek risk gösteren APS-1 hastalarında görülmektedir. hastalığı olmayan aynı yaştaki hastalara göre kritik ve ölümcül bir hastalık.28 Ayrıca, 2 doz mRNA aşısı sonrasında ileri derecede şiddetli COVID{70}} pnömonisi geçiren 48 hastadan oluşan bir kohortta, deneklerin %24'ünde tip I interferonları nötralize eden otoantikorlar vardı. .31 Nötralize edici anti-tip I interferon otoantikorlarının varlığı bu nedenle aşılanmış bireylerde vakaların en az dörtte birinde görülen atipik ciddi enfeksiyonları açıklayabilir.31 Anti-tip I interferon otoantikorlarının diğer ciddi viral hastalıklardaki rolü daha fazla araştırılmaktadır, çünkü bu otoantikorlar ciddi herpesvirüs enfeksiyonları (örn. şiddetli kutanöz herpes zoster, varisella pnömonisi, varisella merkezi sinir sistemi vasküliti ve sitomegalovirüs enfeksiyonu), hayatı tehdit eden sarıhumma aşısıyla ilişkili hastalık ve kritik influenza pnömonisi ile neredeyse 5 kişide ilişkili görünmektedir. Hastaların %'si.71,76- 80 İlginç bir şekilde, SLE'li 609 hastayla yapılan yakın tarihli bir çalışmada, yaş veya cinsiyetten bağımsız olarak hastaların %11,7'sinde anti-tip I interferon otoantikorları bulundu.71 71 numuneden yalnızca 20'sinde yine de nötralize edici aktivite vardı ve bu durum, şiddetli COVID{86}} riskinin artması da dahil olmak üzere kutanöz herpes zoster epizodları ve ciddi viral enfeksiyonla önemli ölçüde ilişkiliydi. Çarpıcı bir şekilde, birkaç farklı tip I interferonu nötralize eden otoantikorları olan hastalar en yüksek riski taşıyordu ve bu hastaların neredeyse tamamı kadındı.71 Bu, otoantikorların tip I interferonlara karşı nötralize edilmesinin etkisinin olduğunu gösteren Manry ve arkadaşları tarafından sunulan verilerle uyumludur. göreli ölüm riski ve enfeksiyon ölüm oranı, örneğin erkeklikten daha önemlidir.30

TABLO I. Şiddetli COVID pnömonisine duyarlılığın altında yatan tip I interferon bağışıklığının doğuştan hataları

TABLO II. Şiddetli COVID pnömonisine duyarlılığın altında yatan tip I interferon kusurlarının otoimmün fenokopileri

TABLO III. MIS-C duyarlılığının altında yatan doğuştan bağışıklık hataları

ŞEKİL 1. Tip I interferon (IFN) bağışıklığının doğuştan gelen hataları ve bunların şiddetli COVID-19 duyarlılığına neden olan fenotopileri. SARS-CoV-2 enfeksiyonunun ardından solunum epitel hücrelerinde ve plazmasitoid dendritik hücrelerde tip I IFN yanıtlarının aktivasyonu gösterilmektedir. Endozomlar yoluyla işlenen viral parçacıklar TLR3, TLR7 ve TLR9'u aktive eder. TLR3, IRF3'ü indüklemek için UNC93B1, TRIF, TRAF3, TBK1 ve NEMO aracılığıyla sinyal verir. IRF3 ayrıca viral nükleik asitlerin hücre içi algılanmasını takiben mitokondriyal antiviral sinyalleme (MAVS) yoluyla sinyal veren RIG-I ve MDA5 tarafından da aktive edilir. TLR7 ve TLR9, IRF7'yi indüklemek için bunun yerine MYD88 ve IRAK4 aracılığıyla sinyal verir. Hem IRF7 hem de IRF3, tip I IFN'nin üretimini yönlendiren transkripsiyon faktörleridir; bu faktörler de kendi reseptörlerine bağlanır ve IRF7'yi ve interferonla uyarılan genlerin transkripsiyonunu indüklemek için STAT1-STAT2-IRF9 kompleksi aracılığıyla sinyal verir geniş antiviral aktivitelere sahiptir. Bu yanıtlarda yer alan genlerdeki monogenik doğuştan gelen hatalar, kritik veya ölümcül COVID{28}} hastalarında bulunmuştur ve kırmızıyla belirtilmiştir. Bu doğuştan gelen hataların bir fenokopisi, aynı zamanda şiddetli COVID{29}} hastalarının önemli bir kısmında da bulunan tip I IFN'ye karşı otoantikorların nötralize edilmesiyle temsil edilir. (BioRender ile oluşturulmuştur.)

MIS-C

Çocuklar ve genç yetişkinler çoğunlukla kritik COVID'den-19 kurtuluyor. Ancak pandeminin başlangıcından birkaç ay sonra MIS-C, SARS-CoV-2'nin hafif veya asemptomatik enfeksiyonundan birkaç hafta sonra SARS-CoV-2 vakalarının görüldüğü bölgelerde genellikle çocukları etkileyen ciddi bir komplikasyon olarak ortaya çıktı. CoV-2 enfeksiyonu yüksekti.81-84 MIS-C, erkeklerde ve Afrika veya Hispanik kökenli bireylerde daha yüksek bir prevalans göstermektedir.85 Kawasaki hastalığıyla örtüşen özelliklere rağmen, MIS-C sıklıkla daha büyük çocuklarda teşhis edilir ( MIS-C'li 7.5-12 yaşındaki çocuklarda, Kawasaki hastalığı olan 5 yaşından küçük çocuklarda) ve hastaların %70'inden fazlasında çoklu organ işlev bozukluğu ve 50'sinde şok ve miyokardit ile daha şiddetli seyreder. hastaların sırasıyla % ve %90'ı.81-84 Hiperinflamatuar durum, sıklıkla hemofagositik lenfohistiyositoz (HLH) tanı kriterlerini karşılayan yüksek seviyelerde sitokinler ve sitopeni ile karakterize edilir.81-84 Kritik COVID{19}} pnömonisi nedeniyle, belirli bağışıklık bozukluklarının MIS-C'ye zemin hazırlayabileceği hipotezi öne sürülmüştü. İlk çalışmalar, bağışıklık düzensizliği sendromları ve kronik granülomatöz hastalığı (CGD) olan hastaların, HLH veya MIS-C olarak sınıflandırılan SARS-CoV-2 enfeksiyonu sırasında aşırı inflamasyon yaşadıklarını bildirmiştir.14,86 Ardından, ileriye yönelik, hedefe yönelik bir sıralama yaklaşımı sitokin sinyalleme 1 baskılayıcısının (SOCS1; n 5 2), X'e bağlı apoptoz inhibitörünün (XIAP; n 5 1) ve sitokrom B-245 b zincirinin (CYBB) doğuştan gelen hatalarını ortaya çıkardı ; n 5 1) MIS-C'li bir çocuk grubunda.34,35 SOCS1, Janus kinaz 1 ve 2'yi bağlayan tip I ve II interferon yanıtlarının negatif düzenleyicisidir ve STAT1 ve STAT2'nin aşağı yönde aktivasyonunu engeller. interferon reseptörleri. SOCS1 haploinsizliği, interferon kaynaklı erken başlangıçlı ailesel otoimmünite ve lenfoproliferasyonu olan kişilerde tanımlanmıştır.87 XIAP'taki hemizigot fonksiyon kaybı mutasyonları, HLH, inflamatuar bağırsak hastalığı ve inflamasyon ile karakterize edilen immün düzensizliğe neden olur.88 Son olarak, CGD bir nötrofildir CYBB ürününü içeren nikotinamid adenin dinükleotid fosfat (NADPH) oksidaz kompleksinin alt birimlerinden 1'indeki bozulmanın neden olduğu bozukluk. CGD'li hastalar invazif piyojenik ve mantar enfeksiyonlarına ve granülomatöz inflamasyona eğilimlidir. NADPH oksidaz kusurları aynı zamanda enfeksiyonla tetiklenen HLH'nin yanı sıra diğer enfeksiyöz olmayan otoimmün ve otoinflamatuar belirtilere de zemin hazırlar; bunun nedeni muhtemelen oksidatif fonksiyonda bozulma olmasına rağmen yine de güçlü bir inflamatuar yanıtı tetikleyebilen önemli miktarda nötrofil akınıdır.89,90 Chou ve arkadaşları, bu çocuklarda, öncelikle tip I ve II interferon ve nükleer faktör-kB–IL-6 yanıtları tarafından yönlendirilen, artan bir inflamatuar belirti gösterdi.34 Bu ön bulgular, doğuştan hataları olan çocuklarda MIS-C'ye yatkınlığa işaret ediyor. Özellikle interferon yanıtlarının düzenleyicilerini etkileyen bağışıklık düzensizliğinin ortaya çıkması. Bu vaka çalışmalarının öneminin daha büyük hasta gruplarında doğrulanması gerekecektir. MIS-C'li 558 çocuktan (0-19 yaşında) oluşan büyük bir kohortu taramak için COVID İnsan Genetik Çabası tarafından tam genom/tüm ekzom dizileme yaklaşımı kullanıldı. Nadir homozigot veya hemizigot varyantları filtreleyerek (alel frekansı<0.01) in genes involved in antiviral responses, they identified the OAS-RNase L pathway as a relevant signaling circuit in MISC.36 OAS1, OAS2, and OAS3 are interferon-inducible cytosolic dsRNA sensors that activate the endoribonuclease RNase L, which degrades human and viral single-stranded RNA. In this study, 5 patients with autosomal recessive OAS1, OAS2, or RNA SEL deficiency caused by biallelic loss-of-function or hypomorphic variants were identified. Variants in these genes were absent from a control group of 1288 patients with mild or asymptomatic infection and a group of 159 children with COVID-19 pneumonia. Interestingly, these variants are estimated to be present in homozygous form in 1 in 10,000 individuals in the general population, which is consistent with the prevalence of MIS-C. As such, AR OAS1, OAS2, or RNASEL deficiency could explain about 1% of MIS-C cases globally. The authors of this same study36 show that patients' fibroblasts and gene-edited epithelial cell lines lacking OAS1, OAS2, or RNASEL are not more susceptible to SARS-CoV-2 infection, nor are OAS1-, OAS2-, or RNA SEL-deleted monocytes more permissive to viral replication. On the other hand, both gene-targeted monocytes and primary monocytes from patients display an exaggerated inflammatory response to dsRNA or SARS-CoV-2 infection, with hyperproduction of several proinflammatory cytokines, such as IL-6, CXCL9, CXCL10, and TNF (the levels of which are also elevated in the serum of patients with MIS-C), and with an upregulated proinflammatory gene expression profile at the transcriptomic level. Thus, in the absence of functional OAS-RNase L signaling, hyperinflammation is driven by activation of the RIG-I and melanoma differentiation-associated protein 5 (MDA5)–mitochondrial antiviral signaling (MAVS) pathway in response to cytosolic dsRNA sensing in monocytes. The reason why there is typically a delay of several weeks between the original infection and the onset of hyperinflammation in children with MIS-C currently remains unexplained.36 Finally, several other groups have screened cohorts of children with MIS-C by means of exome sequencing or targeted panels and have found enrichment in rare variants in genes related to autoimmunity, autoinflammation, and immune dysregulation, including genes underlying HLH (LYST, STXBP2, UNC13D, PRF1, AP3B1, and DOCK8) and genes involved in the interferon responses (IFNB1, IFNA21, IFNA4, IFNA6, IFIH1, TLR3, TRAF3, IRF3, IFNAR1, and IFNAR2); however, most of these studies do not functionally validate the pathogenicity of the variants and the correlation therefore remains only hypothetical.18,91-93

cistanche takviyesi faydaları-bağışıklığı artırır

Cistanche Enhance Immunity ürünlerini görüntülemek için buraya tıklayın

【Daha fazlasını isteyin】 E-posta:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

TARTIŞMA

SARS-CoV-2'nin Aralık 2019'da ve 2020'nin başlarında ortaya çıkması dünya çapında yıkıcı bir etki yarattı. Ancak aynı zamanda tamamen saf bir popülasyonda yeni bir patojeni incelemek için nadir bir fırsat da sağladı. Kritik gribin insan genetiğine ilişkin bilgilerimizden beklendiği gibi, tip I interferonlar, insanın COVID-19'e karşı immünolojik savunmasında merkezi öneme sahiptir. Viral enfeksiyonun ilk evrelerinde kusurlu bir tip I interferon yanıtı, daha şiddetli hastalık ve sürekli vireminin hiperenflamasyona ve daha sonraki bir aşamada çoklu organ tutulumuna yol açmasıyla ilişkilidir.94 Bir 2-faz patofizyolojik modeli önerilmiştir; bu modele göre, çeşitli doğuştan interferon bağışıklığı hatalarında kusurlu tip I interferon tepkisine bağlı kontrolsüz viral enfeksiyonu, lökositlerin hiperaktivasyonu ve toplanması takip eder ve bu da sonuçta aşırı inflamasyona yol açar.36,38,86,95 ,96 Kritik COVID'in genetik ve immünolojik belirleyicilerini araştıran çalışmalar-19, tip I interferon bağışıklığının doğuştan gelen hatalarını ve bunların kritik veya ölümcül COVID'in altında yatan otoimmün fekopilerini ortaya çıkararak tip I interferon bağışıklığının önemli rolünü doğruladı-19 (Tablo I ve II) ve ayrıca ciddi enfeksiyon riskinin daha yüksek olduğu yaygın polimorfizmler. Bu kusurlardan bazılarının daha önce kritik influenza pnömonisinin (TLR3 ve IRF7) veya diğer ciddi viral enfeksiyonların (IFNAR1, IFNAR2, STAT2, IRF3, TBK1, UNC93B1 ve TRIF) altında yattığı gösterilmiştir; TLR7 kusurları ise yeni bir neden olarak keşfedilmiştir. x'e bağlı resesif ciddi COVID-19 pnömonisi.15,16,18-21,25 Bu örnekler, tip I interferon bağışıklığının bu aracılarının çoğunun patojenik fonksiyon kaybı kadar fazlalığını vurgulamaktadır. varyantlar çok dar bir virüs spektrumuna duyarlılık kazandırır. Dolayısıyla TLR7, gribe karşı insan savunmasında gereksiz görünüyor, ancak COVID'e karşı savunma için gerekli-19. Benzer şekilde, tip I interferona karşı nötrleştirici otoantikorlar, kritik ve ölümcül COVID{35}} vakalarının %20'sinden sorumludur ve kritik influenza pnömonisi olan hastaların yalnızca %5'inde bulunmuştur.28,29,79 Tipik olarak T hücresi kusurları geniş bir yelpazedeki virüsler ve fırsatçı patojenlerle ciddi enfeksiyona yatkınlık yaratır, dolayısıyla kombine bağışıklık bozukluğu olan hastalarda morbidite ve mortalitenin artması beklenebilir. Bu, nakil öncesinde şiddetli kombine bağışıklık yetmezliği olan çocuklarda ölüm oranının son derece yüksek olduğu, oysa tedavi prosedürlerinden sonra SARS-CoV-2 ile enfekte olan çocuklarda hayatta kalma oranının %100 olduğu bulgusuyla doğrulanmıştır.14,{{45} } Şiddetli kombine immün yetmezlik dışında kombine immün yetmezlikleri olan hastalarda çok az ciddi veya ölümcül vaka rapor edilmiştir; bu durum muhtemelen tip I interferonun güçlü katkısıyla karşılaştırıldığında SARS-CoV-2'nin temizlenmesinde T hücresi bağışıklığının hafif bir rolüne işaret etmektedir. yanıtlar.39 Öte yandan, MIS-C'nin altında yatan patofizyolojik mekanizma, tip I ve II interferonların, IL-6 ve RIG-I-MDA5-MAVS'nin rol oynadığı alevlenmiş bir inflamatuar süreç gibi görünüyor. Yollar merkezi bir rol oynar ve monositler, bağışıklık düzensizliği (SOCS1, XIAP ve CYBB kusurları) ve RNA bozunması (OAS1, OAS2 ve RNASEL kusurları) gibi doğuştan gelen çeşitli hataların raporlarıyla doğrulandığı gibi, inflamasyonun ana itici güçleridir. MIS-C'li çocuklar.34-36 Bu bulgulara dayanarak, interferon tepkisini modüle etmeye dayalı bir terapötik strateji tasarlama girişimleri önerilmiştir.37 Kontrole yönelik antiviral ve inflamatuar yanıtların başlangıçtaki aktivasyonu arasında çok ince bir denge organ hasarını önlemek için viral yayılım ve ardından inflamasyonun azaltılması gerekli görünmektedir. Kritik COVID{62}} hastalarının genetik ve immünolojik belirleyiciler açısından derinlemesine incelenmesi, şüphesiz bulaşıcı hastalıkların genetik (ve immünolojik) teorisine ilişkin farkındalığı klinik immünoloji alanının ötesine taşıyarak yoğun bakım hekimlerine ve sağlık çalışanlarına ulaştı. öte. Yeni doğuştan gelen hatalar, kritik COVID{63}} bağlamında tanımlanmaya devam edecek ve insan immünolojisine ilişkin bilgimizi ve anlayışımızı ilerletecektir. Dahası, devam eden araştırmalar, uzun süreli COVID ve nöro-COVID dahil olmak üzere, diğer enfeksiyonlarda tanımlanan enfeksiyon sonrası belirtilere ve bunların sistemik ve nörolojik sekellerine ışık tutacak olan, COVID{64}}'in diğer belirtilerinin anlaşılmasına yardımcı olacaktır.

cistanche tubulosa-bağışıklık sistemini iyileştirir

REFERANSLAR

1. Li Q, Guan X, Wu P, Wang X, Zhou L, Tong Y ve diğerleri. Çin'in Wuhan kentinde yeni koronavirüsle enfekte pnömoninin erken bulaşma dinamikleri. N Engl J Med 2020;382:1199-207.

2. Zhu N, Zhang D, Wang W, Li X, Yang B, Song J ve diğerleri. Çin'de zatürre hastalarından alınan yeni bir koronavirüs, 2019. N Engl J Med 2020;382:727-33.

3. Grasselli G, Zangrillo A, Zanella A, Antonelli M, Cabrini L, Castelli A, ve diğerleri. Lombardiya Bölgesi'ndeki yoğun bakım ünitelerine kabul edilen SARS CoV-2 ile enfekte 1591 hastanın temel özellikleri ve sonuçları. İtalya. JAMA 2020;323: 1574-81.

4. Bucciol G, Moens L, Bosch B, Bossuyt X, Casanova JL, Puel A, ve diğerleri. Doğuştan bağışıklığın insanlarda doğuştan gelen hataları üzerine yapılan çalışmalardan öğrenilen dersler. J Allergy Clin Immunol 2019;143:507-27.

5. Elmas MS, Kanneganti TD. Doğuştan bağışıklık: SARS-CoV-2'ye karşı ilk savunma hattı. Nat Immunol 2022;23:165-76.

6. Verity R, Okell LC, Dorigatti I, Winskill P, Whittaker C, Imai N, ve diğerleri. 2019 yılında koronavirüs hastalığının ciddiyetine ilişkin tahminler: model tabanlı bir analiz. Lancet Infect Dis 2020;20:669-77.

7. Long B, Carius BM, Chavez S, Liang SY, Brady WJ, Koyfman A, ve diğerleri. Acil durum klinisyeni için COVID-19 hakkında klinik güncelleme: sunum ve değerlendirme. Am J Emerg Med 2022;54:46-57.

8. O'Driscoll M, Ribeiro Dos Santos G, Wang L, Cummings DAT, Azman AS, Paireau J, ve diğerleri. SARS-CoV-2'un yaşa özel ölüm oranı ve bağışıklık modelleri. Doğa 2021;590:140-5.

9. Casanova JL, Su HC, Abel L, Aiuti A, Almuhsen S, Arias AA, ve diğerleri. SARS-CoV-2 enfeksiyonuna karşı koruyucu bağışıklığın insan genetiğini tanımlamaya yönelik küresel bir çaba. Hücre 2020;181:1194-9. 10. Niemi MEK, Karjalainen J, Liao RG, Neale BM, Daly M, Ganna A, ve diğerleri. COVID'in insan genetik mimarisinin haritalandırılması-19. Doğa 2021;600:472-7.

11. Pairo-Castineira E, Clohisey S, Klaric L, Bretherick AD, Rawlik K, Pasko D, ve diğerleri. COVID-19'deki kritik hastalığın genetik mekanizmaları. Doğa 2021;591:92-8.

12. Şiddetli Kovid-19 GWAS Group, Aghemo A, Angelini C, Badalamenti S, Balzarini L, Bocciolone M, et al. Şiddetli COVID-19 ile solunum yetmezliğinin genom çapında ilişkilendirilmesi çalışması. N Engl J Med 2020;383:1522-34.

13. Shelton JF, Shastri AJ, Ye C, Weldon CH, Filshtein-Sönmez T, Coker D, et al. Trans-soy analizi, COVID-19 duyarlılığı ve ciddiyeti ile genetik ve genetik olmayan ilişkileri ortaya koyuyor. Nat Genet 2021;53:801-8.

14. Meyts I, Bucciol G, Quinti I, Neven B, Fischer A, Seoane E, ve diğerleri. Doğuştan bağışıklık kusuru olan hastalarda Coronavirüs hastalığı 2019: uluslararası bir çalışma. J Allergy Clin Immunol 2021;147:520-31.

15. Zhang Q, Piç P, Liu Z, Pen JL, Moncada-Velez M, Chen J, ve diğerleri. Hayatı tehdit eden COVID-19 hastalarında tip I IFN bağışıklığının doğuştan gelen hataları. Bilim 2020;370:eabd4570.

16. Campbell TM, Liu Z, Zhang Q, Moncada-Velez M, Covill LE, Zhang P, ve diğerleri. Kalıtsal IRF7 eksikliği olan sağlıklı insanlarda solunum yolu viral enfeksiyonları. J Exp Med 2022;219:e20220202.

17. Ciancanelli MJ, Huang SXL, Luthra P, Garner H, Itan Y, Volpi S, ve diğerleri. İnsan IRF7 eksikliğinde hayatı tehdit eden grip ve bozulmuş interferon amplifikasyonu. Bilim 2015;348:448-53.

18. Abolhassani H, Landegren N, Bastard P, Materna M, Modaresi M, Du L, et al. Hem kritik COVID-19 pnömonisi hem de multisistem inflamatuar sendromu olan bir çocukta kalıtsal IFNAR1 eksikliği. J Clin Immunol 2022;42:471-83.

19. Khanmohammadi S, Rezaei N, Khazaei M, Shirkani A. Şiddetli COVID-19 ile birlikte otozomal resesif interferon-alfa/beta reseptör alfa zinciri (IFNAR1) eksikliği olgusu. J Clin Immunol 2022;42:19-24.

20. Zhang Q, Matuozzo D, Le Pen J, Lee D, Moens L, Asano T, ve diğerleri. COVID-19 pnömonisi olan çocuklarda tip I IFN bağışıklığının resesif doğuştan hataları. J Exp Med 2022;219:e20220131.

21. Asano T, Boisson B, Onodi F, Matuozzo D, Moncada-Velez M, Renkilaraj M, ve diğerleri. X'e bağlı resesif TLR7 eksikliği; yaşamı tehdit eden COVID-19 hastası olan 60 yaşın altındaki erkeklerin %1'inde. Sci Immunol 2021;6:eabl4348.

22. Solanich X, Vargas-Parra G, van der Made CI, Simons A, Schuurs-Hoeijmakers J, Antolı A, et al. Şiddetli COVID-19 hastası olan genç ve önceden sağlıklı erkeklerde TLR7 varyantları için genetik tarama. Ön Immunol 2021;12:719115.

23. van der Made CI, Simons A, Schuurs-Hoeijmakers J, van den Heuvel G, Mantere T, Kersten S, ve diğerleri. Şiddetli COVID-19 hastası genç erkekler arasında genetik varyantların varlığı. JAMA 2020;324:663.

24. Lim HK, Huang SXL, Chen J, Kerner G, Gilliaux O, Bastard P, ve diğerleri. Kalıtsal TLR3 eksikliği olan çocuklarda şiddetli influenza pnömonisi. J Exp Med 2019; 216:2038-56.

25. Schmidt A, Peters S, Knaus A, Sabir H, Hamsen F, Maj C, ve diğerleri. Ölümcül COVID-19 hastası bir çocukta TBK1 ve TNFRSF13B mutasyonları ve otoinflamatuar hastalık. NPJ Genom Med 2021;6:55.

26. Mahmood HZ, Madhavarapu S, Almuqamam M. Koronavirus SARS-CoV-2 ile enfekte MyD88 eksikliği olan hastalarda değişen hastalık şiddeti [toplantı özeti]. Pediatri 2021;147:453-4.

27. Piç P, Rosen LB, Zhang Q, Michailidis E, Hoffmann HH, Zhang Y, ve diğerleri. Hayatı tehdit eden COVID-19 hastalarında tip I IFN'lere karşı otoantikorlar. Bilim 2020;370:eabd4585.

28. Piç P, Orlova E, Sozaeva L, Levy R, James A, Schmitt MM, ve diğerleri. APS-1 hastalarındaki kritik COVID-19 pnömonisinin altında, tip I IFN'lere karşı önceden var olan otoantikorlar yatmaktadır. J Exp Med 2021;218:e20210554.

29. Piç P, Gervais A, Le Voyer T, Rosain J, Philippot Q, Manry J, ve diğerleri. Tip I IFN'leri nötralize eden otoantikorlar, 70 yaşın üzerindeki enfekte olmamış bireylerin %4'ünde mevcuttur ve COVID-19 ölümlerinin %20'sinden sorumludur. Sci Immunol 2021;6:eabl4340.

30. Manry J, Piç P, Gervais A, Le Voyer T, Rosain J, Philippot Q, ve diğerleri. Tip I IFN otoantikorlarında, COVID-19 ölümü riski çok daha yüksektir ve yaşa bağlıdır. Proc Natl Acad Sci ABD 2022;119:e2200413119.

31. Bastard P, Vazquez S, Liu J, Laurie MT, Wang CY, Gervais A, ve diğerleri. Otomatik Abs'yi nötralize eden tip I IFN'leri olan hastalarda çığır açan hipoksemik COVID-19 pnömonisi aşısı. Sci Immunol 2022;0:eabp8966.

32. Zhang Q, Piç P. COVID İnsan Genetik Çabası, Karbuz A, Gervais A, Tayoun AA, ve diğerleri. Kritik COVID-19 zatürresinin insan genetiği ve immünolojik belirleyicileri. Doğa 2022;603:587-98.

33. Piç P, Gervais A, Le Voyer T, Rosain J, Philippot Q, Manry J, ve diğerleri. Tip I IFN'leri nötralize eden otoantikorlar, 70 yaşın üzerindeki enfekte olmamış bireylerin %4'ünde mevcuttur ve COVID-19 ölümlerinin %20'sinden sorumludur. Sci Immunol 2021;6(62):.

34. Chou J, Platt CD, Habiballah S, Nguyen AA, Elkins M, Weeks S, ve diğerleri. Çocuklarda çoklu sistem inflamatuar sendromuna (MIS-C) genetik duyarlılığın altında yatan mekanizmalar. J Allergy Clin Immunol 2021;142:732-8.

35. Lee PY, Platt CD, Weeks S, Grace RF, Maher G, Gauthier K, ve diğerleri. SOCS1 haploins yetmezliği olan bireylerde çocuklarda immün düzensizlik ve multisistem inflamatuar sendrom (MIS-C). J Allergy Clin Immunol 2020;146: 1194-200.e1.

36. Lee D, Le Pen J, Yatim A, Dong B, Aquino Y, Ogishi M, ve diğerleri. Çocuklarda SARS-CoV-2- ile ilişkili çoklu sistem inflamatuar sendromunda OAS-RNaz L'nin doğuştan gelen hataları. Bilim 2022;0:eabo3627.

37. Vinh DC, Abel L, Piç P, Cheng MP, Condino-Neto A, Gregersen PK, ve diğerleri. IFN-b'nin erken uygulanmasıyla SARS-CoV-2'ye karşı tip I interferon bağışıklığından yararlanılması. J Clin Immunol 2021;41:1425-42.

38. Zhang Q, Piç P, Bolze A, Jouanguy E, Zhang SY, Cobat A, ve diğerleri. Hayatı tehdit eden COVID-19: Kusurlu interferonlar aşırı iltihaplanmaya neden olur. Med (NY) 2020;1:14-20.

39. Bucciol G, Tangye SG, Meyts I. Doğuştan bağışıklık hatası olan hastalarda koronavirüs hastalığı 2019: öğrenilen dersler. Curr Opin Pediatr 2021;33:648-56.

40. Hernandez N, Bucciol G, Moens L, Le Pen J, Shahrooei M, Goudouris E, ve diğerleri. Kızamık ve sarı humma canlı aşılarına karşı olumsuz reaksiyonları olan, diğer açılardan sağlıklı hastalarda kalıtsal IFNAR1 eksikliği. J Exp Med 2019;216:2057-70.

41. Gothe F, Hatton CF, Truong L, Klimova Z, Kanderova V, Fejtkova M, ve diğerleri. Hemofagositik lenfohistiyositoz ile birlikte yeni bir homozigot interferon-alfa/beta reseptör alfa zinciri (IFNAR1) eksikliği vakası. Clin Infect Dis 2020;74: 136-9.

42. Piç P, Manry J, Chen J, Rosain J, Seeleuthner Y, AbuZaitun O, ve diğerleri. Kalıtsal IFNAR1 eksikliğinin kendine özgü bir formu olan bir hastada herpes simpleks ensefaliti. J Clin Yatırım 2021;131:e139980.

43. Piç P, Hsiao KC, Zhang Q, Choin J, Best E, Chen J, ve diğerleri. Polinezya'daki fonksiyon kaybı IFNAR1 aleli, homozigotlardaki ciddi viral hastalıkların temelini oluşturur. J Exp Med 2022;219:e20220028.

44. Duncan CJA, Mohamad SMB, Young DF, Skelton AJ, Leahy TR, Munday DC, ve diğerleri. İnsan IFNAR2 eksikliği: antiviral bağışıklık için dersler. Sci Transl Med 2015;7:307ra154.

45. Duncan CJA, Skouboe MK, Howarth S, Hollensen AK, Chen R, Børresen ML, ve diğerleri. Kuzey Kutbu'nda otozomal resesif IFNAR2 eksikliğinin yeni bir formunda yaşamı tehdit eden viral hastalık. J Exp Med 2022;219:e20212427.

46. ​​Bucciol G, Moens L, Corveleyn A, Dreesman A, Meyts I. MyD88 eksikliği ile ilgili yeni bir akraba. J Clin Immunol 2022;1-4.

47. Garcia-Garcia A, Perez de Diego R, Flores C, Rinchai D, Sole-Violan J, Angela Deya-Martınez, et al. Kalıtsal MyD88 ve IRAK-4 eksiklikleri olan insanlar, hipoksemik COVID-19 zatürresine yatkındır. J Exp Med, https://doi. org/10.1084/jem.20220170.

48. Sheahan T, Morrison TE, Funkhouser W, Uematsu S, Akira S, Baric RS, ve diğerleri. MyD88, fareye uyarlanmış SARS-CoV ile ölümcül enfeksiyondan korunmak için gereklidir. PLOS Pathog 2008;4:e1000240.

49. Onodi F, Bonnet-Madin L, Meertens L, Karpf L, Poirot J, Zhang SY, ve diğerleri. SARS CoV-2, UNC93B ve IRAK4 SARS-CoV-2 ve plazmasitoid predendritik hücreler yoluyla insan plazmasitoid predendritik hücre çeşitliliğini indükler. J Exp Med 2021; 218:e20201387.

50. Matuozzo D, Talouarn E, Marchal A, Manry J, Seeleuthner Y, Zhang Y, ve diğerleri. Tip I IFN bağışıklık genlerinin nadir görülen işlev kaybı varyantları, yaşamı tehdit eden COVID-19 2022;2022.10.22.22281221 ile ilişkilidir.

51. Kousathanas A, Pairo-Castineira E, Rawlik K, Stuckey A, Odhams CA, Walker S, et al. Tam genom dizilimi, kritik COVID-19'in altında yatan konakçı faktörlerini ortaya çıkarıyor. Doğa 2022;607:97-103.

52. Casanova JL, Abel L. Nadir bağışıklık bozukluklarından enfeksiyonun ortak belirleyicilerine: Mekanik ipliğin izlenmesi. Hücre 2022;185:3086-103.

53. D€offinger R, Helbert MR, Barcenas-Morales G, Yang K, Dupuis S, Ceron-Gutierrez L, ve diğerleri. Mikobakteriyel enfeksiyona seçici duyarlılığı ve organa özgü otoimmünitesi olan bir hastada interferon-g'ye karşı otoantikorlar. Clin Infect Dis 2004;38:e10-4.

54. Puel A, Picard C, Lorrot M, Pons C, Chrabieh M, Lorenzo L, ve diğerleri. IL-6'ye karşı otoantikorları olan bir çocukta tekrarlayan stafilokokal selülit ve deri altı apseler. J Immunol 2008;180:647-54.

55. Kisand K, Bøe Wolff AS, Podkrajsek KT, Tserel L, Link M, Kisand KV, ve diğerleri. APECED veya timoma hastalarında kronik mukokutanöz kandidiyaz, Th17- ile ilişkili sitokinlere karşı otoimmünite ile ilişkilidir. J Exp Med 2010;207: 299-308.

56. Ku CL, Chi CY, von Bernuth H, Doffinger R. Sitokinlere karşı otoantikorlar: birincil immün yetmezliklerin fenkopileri? Hum Genet 2020;139:783-94.

57. Puel A, D€offinger R, Natividad A, Chrabieh M, Barcenas-Morales G, Picard C, ve diğerleri. Kronik mukokutanöz kandidiyaz ve otoimmün poliendokrin sendrom tip I hastalarında IL-17A, IL-17F ve IL-22'ye karşı otoantikorlar. J Exp Med 2010;207:291-7 .

58. Vallbracht A, Treuner J, Flehmig B, Joester KE, Niethammer D. İnsan fibroblast interferonu ile tedavi edilen bir hastada interferonu nötralize eden antikorlar. Doğa 1981;289:496-7.

59. Panem S, Check IJ, Henriksen D, Vilcek J. Sistemik lupus eritematozuslu bir hastada alfa-interferona karşı antikorlar. J Immunol 1982;129:1-3.

60. Walter JE, Rosen LB, Csomos K, Rosenberg JM, Mathew D, Keszei M, ve diğerleri. RAG eksikliğinde kendi antijenlerine ve sitokinlere karşı geniş spektrumlu antikorlar. J Clin Yatırım 2015;125:4135-48.

61. Levin M. Otoimmün poliendokrinopati sendromu tip 1'de anti-interferon oto-antikorları. PLOS Med 2006 giu;3:e292.

62. Eriksson D, Bacchetta R, Gunnarsson HI, Chan A, Barzaghi F, Ehl S, ve diğerleri. IPEX'teki otoimmün hedeflere bağırsak epitel proteinleri hakimdir. J Allergy Clin Immunol 2019;144:327-30.e8.

63. Shiono H, Wong YL, Matthews I, Liu J, Zhang W, Sims G, ve diğerleri. Myastenia gravis hastalarından alınan timoma hücreleri tarafından anti-IFN-a ve anti-IL-12 otoantikorlarının spontan üretimi, tümörde otoimmünizasyonu düşündürmektedir. Int Immunol 2003;15:903-13.

64. Rosenberg JM, Maccari ME, Barzaghi F, Allenspach EJ, Pignata C, Weber G, ve diğerleri. İmmün düzensizlik poliendokrinopati enteropatisinde X'e bağlı interferon-a'ya karşı nötralize edici anti-sitokin otoantikorları. Ön Immunol 2018;9:544.

65. Pozzetto B, Mogensen KE, Tovey MG, Gresser I. Varicella-zoster hastalığı olan bir hastada insan interferonuna karşı otoantikorların özellikleri. J Infect Dis 1984;150:707-13.

66. Mogensen KE, Daubas P, Gresser I, Sereni D, Varet B. a-interferona karşı dolaşımdaki antikorları olan hasta. Lancet 1981;318:1227-8.

67. Meyer S, Woodward M, Hertel C, Vlaicu P, Haque Y, Köarner J, ve diğerleri. AIRE eksikliği olan hastalar, hastalığı iyileştiren benzersiz yüksek afiniteli otoantikorlar barındırır. Hücre 2016;166:582-95.

68. Beccuti G, Ghizzoni L, Cambria V, Codullo V, Sacchi P, Lovati E, ve diğerleri. İtalya'nın Lombardiya kentinde otoimmün poliendokrin sendromu tip 1'e ilişkin bir COVID-19 pnömoni vaka raporu: editöre mektup. J Endocrinol Yatırım 2020;43: 1175-7. 69. van der Wijst MGP, Vazquez SE, Hartoularos GC, Bastard P, Grant T, Bueno R, ve diğerleri. Tip I interferon otoantikorları, COVID-19 hastalarında sistemik bağışıklık değişiklikleriyle ilişkilidir. Sci Transl Med 2021;13:eabh2624.

70. Simula ER, Manca MA, Noli M, Jasemi S, Ruberto S, Uzzau S, ve diğerleri. Yoğun bakım ünitesindeki COVID-19 hastalarında tip I interferonlara ve insan endojen retrovirüsüne karşı artan antikor varlığı. Microbiol Spectr 2022;10, e01280-22.

71. Mathian A, Breillat P, Dorgham K, Bastard P, Charre C, Lhote R, ve diğerleri. IFN-a'yı nötralize eden önceden mevcut otoantikorları olan sistemik lupus eritematozus hastalarında hastalık aktivitesi daha düşük, ancak şiddetli COVID-19 ve herpes zoster riski daha yüksek. Ann Rheum Dis 2022;81:1695-703.

72. Frasca F, Scordio M, Santinelli L, Gabriele L, Gandini O, Criniti A, ve diğerleri. COVID-19 hastalarından alınan AntiIFN-a/-v nötralize edici antikorlar, IFN yanıtının aşağı regülasyonu ve hastalık ciddiyetine ilişkin laboratuvar biyobelirteçleri ile ilişkilidir. Eur J Immunol 2022;52:1120-8.

73. Akbil B, Meyer T, Stubbemann P, Thibeault C, Staudacher O, Niemeyer D, et al. Nötralize edici tip I interferon oto-antikorlarına sahip COVID-19 hastalarının erken ve hızlı tanımlanması. J Clin Immunol 2022;42:1111-29.

74. Eto S, Nukui Y, Tsumura M, Nakagama Y, Kashimada K, Mizoguchi Y, ve diğerleri. Şiddetli COVID-19 hastası Japon hastalarda tip I interferon otoantikorlarının nötralize edilmesi. J Clin Immunol 2022;1-11.

75. Chauvineau-Grenier A, Bastard P, Servajean A, Gervais A, Rosain J, Jouanguy E, ve diğerleri. Bir Fransız hastanesindeki COVID-19 ölümlerinin %20'sinde tip I interferonları nötralize eden otoantikorlar. J Clin Immunol 2022;42:459-70. 76. Busnadiego I, Abela IA, Frey PM, Hofmaenner DA, Scheier TC, Schuepbach RA, ve diğerleri. Tip I interferonlara karşı nötralize edici otoantikorlara sahip, kritik durumdaki COVID-19 hastalarında herpes virüsü hastalığı riski yüksektir. PLOS Biol 2022; 20:e3001709.

77. Ansari R, Rosen LB, Lisco A, Gilden D, Holland SM, Zerbe CS, ve diğerleri. Şiddetli varicella-zoster virüsü enfeksiyonlarıyla ilişkili primer ve edinilmiş immün yetmezlikler. Clin Infect Dis 2021;73:e2705-12.

78. Hetemâki I, Laakso S, Vâlimaa H, Kleino I, Kekâlâinen E, Mâkitie O, et al. Otoimmün poliendokrin sendrom tip 1 hastalarında ciddi herpesvirüs enfeksiyonlarına karşı artan duyarlılık vardır. Clin Immunol 2021;231:108851.

79. Zhang Q, Pizzorno A, Miorin L, Bastard P, Gervais A, Le Voyer T, ve diğerleri. Kritik influenza pnömonisi olan hastalarda tip I IFN'lere karşı otoantikorlar. J Exp Med 2022;219:e20220514.

80. Bastard P, Michailidis E, Hoffmann HH, Chbihi M, Le Voyer T, Rosain J, ve diğerleri. Tip I IFN'lere karşı otoantikorlar, sarıhumma canlı zayıflatılmış aşıya karşı advers reaksiyonların temelini oluşturabilir. J Exp Med 2021;218:e20202486.

81. Verdoni L, Mazza A, Gervasoni A, Martelli L, Ruggeri M, Ciuffreda M, ve diğerleri. SARS CoV-2 salgınının İtalya merkez üssünde Kawasaki benzeri şiddetli bir hastalık salgını: gözlemsel bir kohort çalışması. Lancet 2020;395:1771-8.

82. Toubiana J, Cohen JF, Brice J, Poirault C, Bajolle F, Curtis W, ve diğerleri. SARS-CoV-2 enfeksiyonunu takiben Kawasaki hastalığının ayırt edici özellikleri: Paris, Fransa'da kontrollü bir çalışma. J Clin Immunol 2021;41:526-35.

83. Sancho-Shimizu V, Brodin P, Cobat A, Biggs CM, Toubiana J, Lucas CL, ve diğerleri. SARS-CoV-2-ilişkili MIS-C: Kawasaki hastalığının viral ve genetik nedenlerinin anahtarı mı? J Exp Med 2021;218:e20210446.

84. Gruber CN, Patel RS, Trachtman R, Lepow L, Amanat F, Krammer F, ve diğerleri. Çocuklarda multisistem inflamatuar sendromda sistemik inflamasyon ve antikor yanıtlarının haritalanması (MIS-C). Hücre 2020;183:982-95.e14.

85. Feldstein LR, Rose EB, Horwitz SM, Collins JP, Newhams MM, Son MBF, ve diğerleri. ABD'li çocuklarda ve ergenlerde multisistem inflamatuar sendrom. N Engl J Med 2020;383:334-46.

86. Blanco-Melo D, Nilsson-Payant BE, Liu WC, Uhl S, Hoagland D, Møller R, ve diğerleri. SARS-CoV-2'e verilen dengesiz konak tepkisi, COVID-19'in gelişmesine neden olur. Hücre 2020;181:1036-45.e9.

87. Hadjadj J, Castro CN, Tusseau M, Stolzenberg MC, Mazerolles F, Aladjidi N, ve diğerleri. SOCS1 haploins yetmezliği ile ilişkili erken başlangıçlı otoimmünite. Nat Commun 2020;11:5341.

88. Mudde ACA, Stand C, Marsh RA. XIAP eksikliğine ilişkin anlayışımızın gelişimi. Ön Pediatr 2021;9:660520.

89. Squire JD, Vazquez SN, Chan A, Smith ME, Chellapandian D, Vose L, ve diğerleri. Vaka raporu: Kronik granülomatöz hastalıkta yaygın enfeksiyonla birlikte sekonder hemofagositik lenfohistiyositoz - ciddi bir ölüm nedeni. Ön Immunol 2020;11:581475.

90. Schappi MG, Jaquet V, Belli DC, Krause KH. Kronik granülomatöz hastalıkta hiperinflamasyon ve fagosit NADPH oksidazın antiinflamatuar rolü. Semin Immunopathol 2008;30:255-71.

91. Vagrecha A, Zhang M, Acharya S, Lozinsky S, Singer A, Levine C, ve diğerleri. Çocuklarda multisistem inflamatuar sendromda hemofagositik lenfohistiyositoz gen varyantları. Biyoloji 2022;11:417.

92. Abuhammour W, Yavuz L, Jain R, Abu Hammour K, Al-Hammouri GF, El Naofal M, et al. Orta Doğu'daki çocuklarda multisistem inflamatuar sendromlu hastaların genetik ve klinik özellikleri. JAMA Netw Açık 2022;5: e2214985.

93. Santos-Reboucas CB, Piergiorge RM, dos Santos Ferreira C, Seixas Zeitel R de, Gerber AL, Rodrigues MCF, et al. Brezilyalı çocuklarda SARSCoV-2-ilişkili çoklu sistem inflamatuar sendromunun altında yatan konakçı genetik duyarlılığı. Mol Med 2022;28:153.

94. Hadjadj J, Yatim N, Barnabei L, Corneau A, Boussier J, Smith N, ve diğerleri. Şiddetli COVID-19 hastalarında bozulmuş tip I interferon aktivitesi ve inflamatuar yanıtlar. Bilim 2020;369:718-24.

95. Casanova JL, Abel L. İnsanlarda viral inflamasyon ve hastalık mekanizmaları. Bilim 2021;374:1080-6.

96. Bordallo B, Bellas M, Cortez AF, Vieira M, Pinheiro M. Şiddetli COVID-19: immünopatogenez ile ne öğrendik? Adv Rheumatol 2020; 60:50.

97. Castano-Jaramillo LM, Yamazaki-Nakashimada MA, O'Farrill-Romanillos PM, Muzquiz Zermeño D, Scheffler Mendoza SC, Venegas Montoya E, ve diğerleri. Doğuştan bağışıklık hataları bağlamında COVID-19: Meksika'dan 31 hastadan oluşan bir vaka serisi. J Clin Immunol 2021;41:1463-78.

98. Goudouris ES, Pinto-Mariz F, Mendonca LO, Aranda CS, Guimar~aes RR, Kokron C, et al. Doğuştan bağışıklık kusuru olan 121 hastada SARS-CoV-2 enfeksiyonunun sonucu: kesitsel bir çalışma. J Clin Immunol 2021;81:1479-89.

99. Marcus N, Frizinsky S, Hagin D, Ovadia A, Hanna S, Farkash M, ve diğerleri. İsrail'de birincil bağışıklık yetmezliği olan hastalar üzerinde COVID-19 salgınının küçük klinik etkisi. Ön Immunol 2021;11:614086.

100. Keitel V, Bode JG, Feldt T, Walker A, Müller L, Kunstein A, ve diğerleri. Vaka raporu: İyileşme plazması, şiddetli kombine immün yetmezlik (SCID) ve greft yetmezliği nedeniyle 8 hafta boyunca sürekli olarak yüksek viral replikasyonu olan bir hastada SARS-CoV-2 viral temizliğine ulaştı. Ön Immunol 2021;12: 645989.