Otoimmün Hastalıkların Altında Kalan Doğuştan ve Adaptif Bağışıklık Anormallikleri: Genetik Bağlantılar（1）

Tek gen mutasyonlarının neden olduğu çok az sayıdaki vaka dışında çoğu otoimmün hastalık, çevresel ve genetik faktörler arasındaki karmaşık etkileşimden kaynaklanmaktadır. Özetle, yaygın otoimmün bozuklukların etiyolojisi, inflamatuar ve doku hasarıyla ilişkili patolojilerden sorumlu bazı efektör hücrelerin ve moleküllerin aydınlatılmasına yönelik ilerlemelere rağmen bilinmemektedir. Son yıllarda popülasyon genetiği yaklaşımları, otoimmünitenin genetik duyarlılığına ilişkin bilgimizi büyük ölçüde zenginleştirdi ve bize otoimmünite ile ilişkili genleri ve olası yolakları kapsamlı bir şekilde yeniden incelemek için bir fırsat penceresi sağladı. Bu derlemede sık görülen otoimmün bozuklukların etiyolojisini ve patogenezini insan genetiği perspektifinden tartışmayı amaçladık. Otoimmünitenin genetik temeline genel bir bakışın ardından, sırasıyla doğuştan gelen bağışıklık, edinsel bağışıklık ve inflamatuar hücre ölümü süreçlerinde yer alan duyarlılık genlerini detaylandıran 3 bölüm gelmektedir. Bu tür girişimlerle, düşünce kapsamını genişletmeyi ve 'olağan şüphelilerin' ötesinde, otoimmüniteye önemli katkıda bulunanlar olarak daha az takdir edilen moleküllere ve yolaklara dikkat çekmeyi umuyoruz.onaylanmış terapötik hedeflerin sınırlı bir alt kümesinden oluşur.

cistanche bitkisi bağışıklık sistemini güçlendiriyor

otoimmün hastalıklar, etiyoloji, patogenez, doğuştan bağışıklık, kazanılmış bağışıklık

giriiş

Otoimmünite, kendi kendine toleransın bozulmasının, kendi kendine hedeflere karşı bağışıklık tepkilerinden kaynaklanan patolojik değişikliklerin ve klinik semptomların ortaya çıkmasına yol açtığı çok çeşitli kolektif koşulları ifade eder. Otoimmün durumların tedavisindeki en büyük zorluklardan biri, toleransın kırılmasının tersine çevrilmesinin neredeyse imkansız görevidir. Hastalar romatoloji kliniklerine gittiklerinde genellikle eklem şişliği veya sabah tutukluğundan şikayet ederler, ancak çok azı doktor ziyaretlerinin ana nedeni olarak anti-nükleer antikorların veya yüksek düzeyde romatoid faktörlerin ortaya çıkmasını belirtir. Sonuç olarak romatologlar, etiyolojisi uzun bir süreye, hatta bazen onlarca yıl öncesine kadar izlenebilen tanımlanmamış olaylardan kaynaklanan hastalıkları tedavi etme zorluklarıyla karşı karşıyadır. Otoimmün hastalıklara yönelik mevcut tedavi stratejileri, itfaiyecilerin uyguladığı çözümlere benzer; yani, yanıcı maddeleri başlangıçta ateşleyen neden ne olursa olsun, yangını söndürmek için en iyi girişimleri ortaya koymak.

Otoimmünitenin etiyolojisine ışık tutabilecek bilgiler kısmen, belirli bireylerin belirli hastalıklara genel popülasyonun geri kalanından daha duyarlı olması gerçeğiyle sağlanmaktadır. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) gibi popülasyon genetiği yaklaşımları kullanılarak yapılan genetik yatkınlık analizleri, otoimmünitenin etiyolojisi ve patogenezi hakkında zengin bilgiler sağlamıştır. Her ne kadar pek çok duyarlılık lokusları, genomun kodlamayan segmentlerinde belirsiz fonksiyonel çıkarımlarla yer alsa da, tarif edilen lokusların önemli bir kısmı, çok çeşitli biyolojik süreçlerde yer alan ürünleri kodlayan protein kodlayan bölgelere düşmektedir. Otoimmün duyarlılık genlerinin bir alt kümesi, doğuştan gelen ve/veya adaptif bağışıklık yanıtlarındaki köklü roller göz önüne alındığında, bağışıklık fenotipleriyle açık bağlarla kendini gösterirken, işlevleri ağırlıklı olarak gelişimsel süreçlerde ve otoimmüniteyle ilgili metabolik faaliyetlerde yer alan genler gibi diğer genlerin bağlantıları da vardır. daha şifrelidirler. Bu kapsamlı derlemede, otoimmünitenin altında yatan genetik bileşenleri aydınlatmayı amaçlayan son çalışmalardan öğrendiklerimizi ve bu tür bilgilerin bizi otoimmünite ile ilişkili immün anormalliklerin daha iyi anlaşılması konusunda nasıl eğitebileceğini tartışıyoruz. Katkıda bulunan çevresel faktörlere ilişkin giderek derinleşen bilgiyle birlikte nihai amaç, otoimmüniteye karşı yeni terapötik yaklaşımların geliştirilmesine yönelik içgörü sağlamak ve semptomları hafifletmek ve hatta otoimmün hastalar için hastalıksız duruma ulaşmaktır.

cistanche tubulosa-bağışıklık sistemini iyileştirir

Otoimmün hastalıkların genetik temeli

Otoimmün hastalığın genetik epidemiyolojisi

Autoimmune diseases are one of the most common diseases worldwide and have a significant public impact because of their high morbidity and mortality (Rioux and Abbas, 2005). The general prevalence of autoimmune diseases ranged from less than 5 per 100,000 (e.g., uveitis (Miserocchi et al., 2013), Wegener granulomatosis (Cotch et al., 1996)) to more than 500 per 100,000, such as rheumatoid arthritis (RA) (Almutairi et al., 2021) and ankylosing spondylitis (AS) (Dean et al., 2014). Although most autoimmune diseases can occur at any age, the peaks of onset differ by illness (Amador-Patarroyo et al., 2012). For instance, type 1 diabetes (T1D) (Maahs et al., 2010) primarily occurs in childhood and adolescence, but multiple sclerosis (MS) (Schwehr et al., 2019) and systemic lupus erythematosus (SLE) (Mina and Brunner, 2013) mostly appear during the mid-adult years, and RA (Symmons, 2002) mainly among older people. In addition, autoimmune diseases present gender disparities with a greater prevalence amongst women in a 2:1 ratio (Angum et al., 2020). Furthermore, the genetic epidemiology of autoimmune diseases becomes more complicated when variations in ethnicity, geographical regions, and susceptibility genes are considered (Wang et al., 2015). Coeliac disease is a typical example, which is less prevalent in Asia. This may be due to the genetic factor that carriers of the HLA-DQ2 antigens linked to celiac disease occur in 5%– 10% of Chinese and sub-Saharan Africans when compared to 5%–20% in Western Europe. In contrast, HLA-DQ8 occurs in 5%–10% of English, Tunisians, and Iranians, but less than 5% in Eastern Europeans, Americans, and Asians (Kang et al., 2013). Collectively, autoimmune diseases are common diseases with genetic heritability and exhibit gender and age disparities with ethnic and geographic differences (Cooper and Stroehla, 2003). The genetic heritability of autoimmune disease varies greatly (Ramos et al., 2015), for instance, from very high in AS (>90% (Brown ve diğerleri, 2016) ile inflamatuar barsak hastalığında (IBD, %12) ve MS'te (%15) nispeten düşük (Kuusisto ve diğerleri, 2008) bulunurken, RA ve SLE'nin orta ortalama genetik kalıtsallığı vardır. kabaca %60 (Guerra ve diğerleri, 2012). Bu farklılıkların açıklaması esas olarak kalıtsallık ve epigenetik faktörler ile çevresel faktörlerin etkileşimi sonucundan kaynaklanmaktadır (Baranzini ve Oksenberg, 2017). Ayrıca, yaygın görülen karmaşık hastalıklar açısından ailesel vakalar ile genel popülasyon arasındaki kalıtsal önyargı da dikkate alınmalıdır (Momozawa ve ark., 2018). Artan kanıtlar, otoimmün hastalığın ailesel toplanmasına yönelik bir eğilim olduğunu göstermektedir (Cárdenas-Roldán ve diğerleri, 2013). Birçok aile araştırması, otoimmün hastalığı tanısı alan bireylerin (örneğin, RA, MS, AS) birinci derece akrabalarının (FDR'ler), kontrol probandlarına kıyasla diğer bazı otoimmün hastalıklara yakalanma konusunda ailesel riskin arttığını göstermiştir (Cooper ve ark., 2009). bu oran monozigotik ikizlerde daha da yüksektir (Bogdanos ve ark., 2012). Ayrıca araştırmacılar sadece FDR'lerin değil, otoimmün hastalığı olan bireylerin eşlerinin de risk altında olduğunu gözlemlemiştir (Emilsson ve ark., 2015).

Otoimmün hastalıkların genetik faktörleri

GWAS devrimi, otoimmün hastalıkla ilişkili varyantların tanımlanmasını hızlandırdı

Hastalığa neden olan varyantların ve duyarlılık lokuslarının tam olarak tespit edilmesi, hastalık mekanizmalarındaki karmaşık özelliklerin genotipi ve fenotipi arasındaki haritalamayı daha iyi anlamamıza yardımcı olabilir (Hirschhorn ve diğerleri, 2002). Bununla birlikte, geleneksel bağlantı analizi yöntemleri, otoimmün hastalıkların çoğunun büyük değişkenliği ve kapsamlı bağlantı dengesizliği (LD) nedeniyle genomik lokusları doğru bir şekilde haritalamak için yeterli değildir (Fernando ve diğerleri, 2008). 2000'li yılların başındaki, insan varyasyonu ve hastalıkla ilgili genom bölgelerini tarafsız bir şekilde tanımlamak için güçlü bir araç olan GWAS devrimi, otoimmün hastalığın kalıtım kalıplarına ilişkin küresel araştırmalar için yeni yollar açtı (Visscher ve diğerleri, 2012). Wellcome Trust Vaka Kontrol Konsorsiyumu (WTCCC) tarafından 2007 yılında koordine edilen ortak Genom çapında ilişkilendirme çalışması, GWAS (Wellcome Trust Vaka Kontrol Konsorsiyumu, 2007) aracılığıyla otoimmün hastalık duyarlılığına ilişkin yeni genetik korelasyonların keşfedilmesinde ileriye doğru atılan ilk gerçek ilerleme adımıydı. Özellikle, bu WTC çalışması RA, T1D ve çölyak hastalığına (bir tür IBD) yüksek oranda bağlı olan birkaç yeni gen ortaya çıkardı. Araştırmacılar ilk kez bu üç otoimmün hastalığı birbirine bağlayan PTPN2 adlı bir geni ortaya çıkardılar. Aynı yıl, WTC AS ve MS'te başka bir büyük ölçekli genetik çalışma yayınladı ve iki yeni AS lokusunu bildirdi: ARTS1 ve IL23R ve IL23R'nin AS ve Crohn hastalığı gibi majör 'seronegatif' hastalıklar için ortak bir duyarlılık faktörü olabileceğini vurguladı. (CD) ve sedef hastalığı (Wellcome Trust Vaka Kontrol Konsorsiyumu ve Avustralya-Anglo-Amerikan Spondilit Konsorsiyumu (TASC), 2007).

Farklı etnik gruplar arasında büyüyen uluslararası işbirliği, GWAS çalışmalarının örneklem boyutunu genişleterek daha ilgi çekici otoimmün hastalık bulguları ortaya çıkarıyor. Örnek olarak, Uluslararası Ankilozan Spondilit Konsorsiyumu Genetiği (IGAS) konsorsiyumu, 2013 yılında Avrupa, Doğu Asya ve Latin Amerika kökenli 10.619 vakada ve 15.145 kontrolde yoğun bir SNP genotipleme çalışması gerçekleştirdi; bu, AS ile ilişkili lokusların sayısını artırdı. 31 (13 yeni lokus dahil) ve 11 lokustaki AS ile ilişkili 12 ek haplotip, ana doku uyumluluk kompleksi (MHC) sınıf I sunumundan ve IL-23 proinflamatuar sitokin yolundaki değişikliklerden önce anormal peptid işlemenin kritik rolünü ortaya çıkardı. AS'nin patogenezi (Uluslararası Ankilozan Spondilit Konsorsiyumu Genetiği ve diğerleri, 2013). Ek olarak, GWAS'ın bir meta-analizi giderek daha belirgin hale geliyor; bu, daha fazla varyasyonu tespit etmek ve tek bir veri kümesinden daha fazla genomik alanı kapsamak için birden fazla kohorttan örnekleri birleştirerek ilişkilendirme sinyallerini tanımlama yeteneğini geliştirebilir (Zeggini ve Ioannidis, 2009). 2014 yılında, Avrupa ve Asya kökenli 100 denek (29.880 RA vakası ve 73.758 kontrol) için gerçekleştirilen üç aşamalı bir trans-etnik meta-analiz (Okada ve diğerleri, 2014), 42 yeni RA risk lokusu keşfetti. ve toplam 101 risk lokusunda 98 biyolojik aday gen tanımladı. Özellikle, köklü biyoenformatik metodolojileri tarafından geliştirilen ve bu 101 risk lokusunda 98 biyolojik aday geni tanımlamak için fonksiyonel açıklamaya dayanan bir in silico boru hattı tasarladılar ve ilk olarak ilaç keşfi için ampirik kanıt sağlamayı amaçlayan RA risk SNP'lerinin fonksiyonel açıklamasını gerçekleştirdiler. . Ayrıca, çapraz hastalık meta GWAS metodolojisinin kullanılması, ilişkilendirme sinyalleri hastalıklar arasında farklılık gösterse bile, çeşitli otoimmün hastalıklarda ortak duyarlılık lokuslarını belirleme gücünü artırabilir. 2011 gibi erken bir tarihte Zhernakova ve ark. (Zhernakova ve diğerleri, 2011), çölyak hastalığı ve Avrupa ata kohortlarının RA'sı üzerine yayınlanmış iki GWAS'ın meta-analizinde antijen sunumu ve T hücresi aktivasyonu mekanizması ile ilişkili on dört HLA olmayan ortak lokus keşfetti. Benzer şekilde, sedef hastalığı ve Crohn hastalığına ilişkin yayınlanmış beş veri için Ellinghaus ve ark. tarafından gerçekleştirilen çapraz hastalık meta GWAS analizi. (Ellinghaus ve diğerleri, 2012) 20 ortak hastalık ilişkisi lokusu tanımladı ve 2012'de ek kohortlarda çapraz hastalık ilişkilerini test etti. Daha sonra 2019'un başlarında, sistemik seropozitif romatizmal hastalıklarda (sistemik seropozitif romatizmal hastalıklar dahil) ilk çapraz hastalık genom çapında meta-analiz yapıldı. skleroz, SLE, RA ve idiyopatik inflamatuar miyopatiler) (Acosta-Herrera ve diğerleri, 2019) yayınlandı; bu, 11.678 hastadan oluşan bir kohorttan ve Avrupa kökenli 19.704 etkilenmeyen kontrolden beş yeni ortak genom çapında önemli bağımsız lokus ortaya çıkardı. gruplar.

cistanche faydaları-bağışıklık sistemini güçlendirir

GWAS sonrası dönem: otoimmün hastalığın fonksiyonel genomiği

Ancak GWAS, hastalık ve özellik riskiyle istatistiksel olarak ilişkili olan binlerce lokusun başarıyla keşfedilmesine yol açmış olsa da, bazı zorluklar ve sınırlamalar ortaya çıkmıştır. Hastalıkla biyolojik alaka ve prognoz veya tedavinin çok gerisinde kalması için klinik fayda dahil olmak üzere, hastalıklar için genetik kalıtımın büyük çoğunluğunu ve hücre düzeyindeki araştırma kısıtlamasını açıklayamadı (Visscher ve diğerleri, 2017). Doğal olarak, öncelikle nedensellik ve risk gen tanımlamasını savunan (Pierce ve diğerleri, 2020) ve birliktelikten fonksiyona geçişi teşvik eden (Gallagher ve Chen-Plotkin, 2018) GWAS sonrası dönem geldi.

Bu dönemde yeni ortaya çıkan post-GWAS yöntemleriyle ilgili çok sayıda dikkat çekici çalışma yayımlandı. En etkili tekniklerden biri, halihazırda kısıtlanmış bir genomik lokustaki özellikle alakalı genetik elemanların tanımlanmasına yönelik "ince haritalama"dır ve bunun GWAS bulgularını olası tedavilere dönüştürmede yararlı olduğu kanıtlanmıştır (Schaid ve diğerleri, 2018). CC-GWAS (vaka vaka genom çapında ilişkilendirme çalışması) olarak bilinen yeni bir yöntem (Peyrot ve Price, 2021) yakın zamanda ilgi gördü. Peyrot WJ ve ark. Bireysel düzeyde bilgi gerektiren geleneksel yaklaşımları aşan, iki bozukluğun vakaları arasındaki alel frekansındaki değişiklikleri test etmek için ilgili vaka kontrol GWAS'tan alınan özet istatistikleri kullanın. CC-GWAS aracılığıyla sekiz psikiyatrik hastalığı olan hastalar arasında değişen alel frekanslarına sahip lokusları etkili bir şekilde tanımlamışlar ve CD, ülseratif kolit (UC) ve RA'yı içeren halka açık üç otoimmün hastalık GWAS veri kümesini kullanarak CCGWAS yöntemini doğrulamışlardır. Diğer otoimmün hastalıkların klinik teşhislerini ve tedavisini iyileştirmek için bu stratejiyi kullanma becerisini gösterin. Ayrıca popülasyon kohort çalışmaları nedenselliği kanıtlamada ve ilaç gelişimini teşvik etmede de kritik bir rol oynamaktadır (Wijmenga ve Zhernakova, 2018). Son zamanlarda, Eunji Ha ve ark. tarafından gerçekleştirilen çeşitli GWAS sonrası yaklaşımlar aracılığıyla RA hakkında Doğu Asya ve Avrupa popülasyonları arasında geniş ölçekli bir meta-analiz. (Ha ve diğerleri, 2021) RA varyantlarına ilişkin birikmiş bilgilerin, ortaya çıkan yüksek verimli omik verilerle entegrasyonu, 11 yeni RA duyarlılık lokusunun tanımlanmasına yol açtı. Otoimmün hastalığın genetik varyantlarını belirlemede şimdiye kadar geniş ölçekli genetik çalışmalar muazzam bir başarı elde etti. Bu verilerin nasıl etkili bir şekilde kullanılacağı sorusu hala bir sorun olmaya devam ediyor.

Otoimmün hastalıklar arasındaki ortak genetik mekanizmalar

Daha önce yapılan epidemiyolojik çalışmalar, insan otoimmün hastalıklarının, genetik duyarlılık ile çevresel faktörler arasındaki etkileşimden kaynaklanan karmaşık bozukluklar olduğunu göstermiştir (Wang ve diğerleri, 2015). Otoimmün hastalıklar, çoklu organ sistemlerinin tutulumuyla klinik ve terapötik özellikler açısından heterojen durumlar olmasına rağmen (Ramos ve ark., 2015), otoimmün hastalıkların karmaşık ve benzer genetik geçmişleri paylaştığı konusunda fikir birliği vardır. Bu arada genetik araştırmalar, çeşitli otoimmün hastalıklar için farklı patogenez yollarının varlığını da desteklemektedir (Richard-Miceli ve Criswell, 2012). On yıl önce araştırmacılar, bağışıklık aracılı yedi inflamatuar ve otoimmün hastalıkta (ÇH, MS, sedef hastalığı, RA, SLE ve T1D dahil) 107 bağışıklık hastalığı riski SNP'sinin neredeyse yarısının paylaşıldığını bulmuşlardı. ana doku uyumluluk lokusundaki aleller (Cotsapas ve diğerleri, 2011).

Son zamanlarda Çalışkan M. ve ark. (Caliskan ve diğerleri, 2021), metin madenciliğini sistematik bir incelemeyle birleştirerek otoimmün GWAS lokusu üzerine 85 ayrıntılı haritalama çalışmasının yer aldığı bir katalog geliştirdi. 15 otoimmün hastalıkla birlikte hastalığa göre lokus ilişkilendirme sinyallerinin 455 kombinasyonundan oluşan 230 GWAS lokusunu derlediler. Bu çalışmada ana otoimmün hastalıklar tarafından paylaşılan genleri iyileştirmek için, bu hastalıklar içindeki örtüşen genleri hastalık ilişki lokuslarının bilgileriyle birlikte görüntülemek üzere beş ana otoimmün bozukluğu (CD, RA, T1D, IBD, MS) seçtik (Şekil 1A) . Bu katalogdaki ikiden fazla birincil otoimmün hastalığı kapsayan 74 GWAS lokusu, daha sonra bu GWAS lokuslarının ve bunlarla ilişkili otoimmün bozuklukların nedensel gen güven puanlarına dayanan bir akor diyagramı kullanılarak görselleştirildi (Şekil 1B). Özellikle, IL2 ve TAGAP'ın her ikisinin de dört otoimmün hastalıkta (sırasıyla CD, IBD, RA ve T1D'de IL2 ve IBD, MS, RA ve T1D'de TAGAP) ortak olarak bulunduğunu görebiliriz; bu da daha önceki farelerle tutarlıdır. çalışmalar ve klinik deney sonuçları (Chen ve diğerleri, 2020; Clough ve diğerleri, 2020; Pérol ve diğerleri, 2016). Bu analizlerden elde edilen bilgiler, düzenleyici T hücrelerinin immünolojik homeostazdaki kritik fonksiyonunun altını çizdi ve bu otoimmün hastalıklar için düzenleyici T hücresi tedavilerinin geliştirilmesine katkıda bulunacaktır.

erkekler için cistanche faydaları-bağışıklık sistemini güçlendirir

Cistanche Enhance Immunity ürünlerini görüntülemek için buraya tıklayın

【Daha fazlasını isteyin】 E-posta:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Otoimmün hastalıklarda ve diğer insan bozukluklarında "pleiotropi" olarak adlandırılan birçok yaygın varyasyon keşfedilmiştir (Inshaw ve diğerleri, 2018). Bağışıklık sistemi işlev bozukluğunun artan Parkinson hastalığı (PD) riskiyle bağlantılı olduğu yaygın olarak tespit edilmiştir (Tan ve diğerleri, 2020). Örneğin, İsveç'te 33 farklı otoimmün hastalığı olan 310000 kişi üzerinde yapılan kapsamlı bir epidemiyolojik çalışmada, Parkinson hastalığı riskinde artış prevalansı %33 kadar yüksek bulunmuştur (Li ve ark., 2012). Buna karşılık, 47.580 RA vakasını ve 482.703 PD vakasını içeren geniş bir GWAS'tan elde edilen bulgular, Romatoid artritin Parkinson hastalığı riskini azalttığını göstermektedir (Li ve diğerleri, 2021a). Otoimmün hastalıklar ile Parkinson hastalığı arasındaki ilişki yetersiz görünmektedir ve bu durum örneklem büyüklüğü kısıtlamalarıyla ilişkili olabilir. Bununla birlikte, otoimmün hastalıklar ve diğer komorbiditeler arasındaki pleiotropinin incelenmesi, daha önce hastalıkla ilişkilendirilmemiş yeni lokusların keşfedilmesine yardımcı olabilir. Witoelar ve ark. RA, UC ve CD'de sunulan bilinen 4 PD lokusu (GAK, HLA-DRB5, LRRK2 ve MAPT) dahil olmak üzere PD ile otoimmün hastalıklar arasındaki örtüşme olarak 17 yeni lokusun tanımlandığını bildirmiş ve İnsan lökositinin katılımını vurgulamıştır. antijen (HLA) (Witoelar ve diğerleri, 2017).

Otoimmün hastalıkta gen-çevre etkileşiminin etkisi

Genetik faktörlerin yanı sıra çevresel faktörlerin ve tespit yanlılığının hastalık riskinde rol oynayabileceği konusunda fikir birliği vardır. Gelişmeyle birlikte endüstriyel uygarlık ilerlemeleri ve yeni endüstriler, yeni kimyasallar ve farmasötikler de dahil olmak üzere bilim ve teknoloji ilerlemeleri. Çevresel faktörlerin neden olduğu otoimmün hastalıkların görülme sıklığı arttı. Otoimmün hastalıkların "çevresel tetikleyicileri" anlayışının geliştirilmesi, insanların tehlikelerden kaçınmasına ve tedavi alternatiflerini belirlemesine yardımcı olabilir (Gioia ve diğerleri, 2020; Vojdani, 2014). Son yıllarda sigara içmenin (Ishikawa ve Terao, 2020), kırmızı etin (Pattison ve diğerleri, 2004) ve yüksek sodyumlu diyetin (Salgado ve diğerleri, 2015) olumsuz sonuçlara yol açtığını gösteren artan sayıda çalışma bulunmaktadır. hastalık gelişimi, vejetaryen diyet (Kjeldsen-Kragh ve diğerleri, 1991), çoklu doymamış yağ asitleri (Fetterman Jr. ve Zdanowicz, 2009), D vitamini (Jeffery ve diğerleri, 2016) ve probiyotikler (Bungau ve diğerleri, 2021) sağlık değerlendirmesinin iyileştirilmesine katkıda bulunur. Sonuç olarak, esas olarak sebze, meyve, balık, zeytinyağı ve süt ürünlerinden oluşan Akdeniz Diyeti (MD) gibi otoimmün hastalıkların tedavisinde gelecekteki adjuvan tedavi olarak diyet kalıpları ve takviyeleri teşvik edildi (Pocovi-Gerardino ve diğerleri). ., 2021).

Şekil 1 Ana otoimmün hastalıklar arasındaki örtüşen genler (GWAS lokusları) ilişkisi. A, UpSetR (Conway ve diğerleri, 2017) tarafından oluşturulan UpSet grafiği, beş yaygın otoimmün hastalığın (ÇH, Crohn hastalığı; RA, romatoid artrit; T1D ve tip 1 diyabet) her biri için örtüşen GWAS lokuslarının sayısını gösterir; IBD, inflamatuar bağırsak hastalığı; MS, multipl skleroz), otoimmün hastalık GWAS ince haritalama araştırmasının kapsamlı kataloğuna dayanmaktadır. B, R paketi "daire" (Gu ve diğerleri, 2014) ile oluşturulan akor diyagramı, ikiden fazla ana otoimmün hastalıkta örtüşen 74 GWAS lokusu (solda) ve bunların ilişkili olduğu hastalıklar arasındaki ilişkiyi sunar (Gu ve diğerleri, 2014). Sağ).

Bağırsak mikrobiyotasından türetilen metabolitlerin modülasyonu, beslenme alışkanlıklarının ve beslenmenin hastalığın ilerlemesini nasıl etkilediğinin en önemli dolaylı mekanizmalarından biridir (Han ve diğerleri, 2021). Değişen mikrobiyota bileşimi, azalan bağırsak bariyer fonksiyonu ve mukozal bağışıklık sistemi düzensizliği ile ilişkilendirilmiştir (Khan ve Wang, 2019), iyi bilinen hipotezlerden biri "bağırsak-eklem eksenidir" (Zaiss ve diğerleri, 2021). Bununla birlikte, bağırsak disbiyozunun otoimmün hastalığın bir nedeni mi yoksa etkisi mi olduğu belirsizdir. Güneydoğu İsveç projesindeki tüm bebeklerin genel popülasyon kohortundan elde edilen bir sonuç, T1D otoimmünitesi için genetik riskin bağırsak mikrobiyotasındaki benzersiz değişikliklerle ilişkili olduğunu gösterdi (Russell ve diğerleri, 2019). Hayvan ve insan çalışmalarından elde edilen kanıtlar, HLA alellerinin, konakçı bağışıklığı ile etkileşime giren bağırsak mikrobiyotasının sürecini etkilediğini göstermiştir (Xu ve Yin, 2019). Ayrıca, AS hastalarında av tüfeği metagenomik kullanan yeni ortaya çıkan bir çalışma, potansiyel olarak çapraz reaktif bakteriyel epitopların zenginleştiğini ve TNFi tedavisinin mikrobiyom bileşimi üzerinde bir etkiye sahip olduğunu göstermektedir (Yin ve diğerleri, 2020).

İleri genetik çalışma ve otoimmün hastalığa bakış açısı

GWAS, hastalığın çok sayıda genetik varyantının (çoğunlukla SNP'ler) tanımlanmasında ve birçok karmaşık özellikle ilişkisinin belirlenmesinde başarıyla uygulandı. Ancak hastalıkları öngörme yeteneği sınırlıydı. Genom genelinde varyantların etkilerini toplayabilen poligenik risk puanı (PRS) profil oluşturma yöntemi, hastalık genotip profiline ve ilgili GWAS verilerine dayalı olarak hesaplama yaparak bir bireyin bir özelliğe veya hastalığa karşı genetik sorumluluğunun tahmin edilmesinde kullanılabilir. . Li Z. ve ark. (Li ve diğerleri, 2021b), AS hastalarında PRS'nin, C-reaktif protein (CRP), HLA-B27 ve sakroiliak MRI gibi geleneksel tanısal test yöntemleriyle karşılaştırıldığında önemli tanısal kapasitesinin altını çizdi. Gerçek klinik uygulama için, belirli etnik gruplarda otoimmün hastalıklarda uygulanan PRS'ye ilişkin daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır. 2020'de Choi ve ark. (Choi ve diğerleri, 2020), genotip profillerine ve ilgili GWAS verilerine göre hesaplanan doğa protokollerinde poligenik risk puanı analizlerinin gerçekleştirilmesine ilişkin, PRS-özellik ilişkilerinin yorumlanmasına yardımcı olabilecek bir eğitim yayınladı.

GWAS'ın bir başka zorluğu da hücre tipine özgü davranışlarla ilgili nedensel genleri veya hastalığın uzak düzenleyici alanlarını doğrulamanın zor olmasıdır. Tek hücreli RNA dizilimi (scRNA-Seq), tüm transkriptom boyunca yüksek verimli dizileme analizi kullanarak canlı dokulardan tek tek hücrelerde gen ekspresyonunu toplamak için güçlü bir yöntemdir. MS, AS ve RA'da şimdiden umut verici sonuçlar verdi. Örneğin Simone D. ve ark. (Simone ve diğerleri, 2021), AS ve psoriatik artrit (PsA) hastalarından alınan periferik kan ve sinovyal sıvı örneklerini kullanarak tek hücreli transkriptom analizi uyguladı; sonuçlar Tregs hücrelerinin ayrıntılı karakterizasyonunu gösterdi ve LAG-3'yi doğrudan gösterdi hasta kaynaklı monositlerden IL-12/23 ve TNF salgılanmasını inhibe eder; bu, SpA için potansiyel bir mekanizma olabilir. Mevcut otoimmün hastalık tedavilerinin çoğunluğu, hastaları enfeksiyonlara yatkın hale getiren sistemik immün baskılamaya dayanmaktadır. Hassas tıp, genetik, biyobelirteç, fenotipik veya psikolojik özelliklere dayalı olarak hastanın bireysel ihtiyaçlarına göre yeni teşhislerin ve özelleştirilmiş ilaçların geliştirilmesini içeren gelecekteki kanser tedavilerinin temel taşı olarak kabul edilmektedir (Shin ve diğerleri, 2017). Orta-2016'da, Ellebrecht CT ve ark. (Ellebrecht ve diğerleri, 2016), kimerik antijen reseptörü T hücrelerinin (CAR-T hücreleri), antikor aracılı otoimmün hastalıkta otoreaktif B hücrelerinin spesifik olarak hedeflenmesini sağlayabilecek şekilde kendiliğinden reaktif B hücrelerini aramak ve öldürmek üzere değiştirilebileceğini gösterdi. ve sonunda potansiyel tedavilerin belirlenmesine yardımcı olur.

Günümüzde hassas tıp ve yapay zekanın (özellikle makine öğrenmesi ve derin öğrenme algoritmaları) kesişimi, otoimmün hastalıklar tıbbi araştırmalarında popüler bir alandır. Amaç, teşhis, tedavi ve prognostik yolları oluşturmak ve optimize etmek için genler, işlevler ve çevredeki bireysel çeşitliliği daha iyi yakalamaktır (Jameson ve Longo, 2015). Bu, etkili tedaviye ulaşmak için özellikle otoimmün hastalık hastalarına, özellikle de nadir otoimmün hastalıkları olanlara yönelik tedavilerin kişiselleştirilmesi için yeni bir şansa yol açabilir (Subramanian ve diğerleri, 2020). Bu arada, yapay zeka destekli sağlık hizmetlerini çevreleyen etik ve yasal sorunlar toplumda ilgi kazanıyor ve tartışmayı tetikliyor (Amann ve diğerleri, 2020).

Otoimmün hastalıklarda doğuştan gelen bağışıklık anormalliklerinin altında yatan genetik bileşenler

Otoreaktif immün yanıtlar, otoimmün hastalıklarda ana patojenik itici güçtür. Farklı otoimmün hastalıklar kendilerini çok farklı semptomlarla gösterse de, bazı ortak genetik risk faktörleri genel olarak otoimmünite ile ilişkili bağışıklık anormalliklerinin altında yatmaktadır (Cho ve Feldman, 2015). Sonraki üç bölümde, GWAS gibi insan genetiği çalışmalarından elde edilen bilgilere dayanarak, bağışıklık sisteminin anormal aktivasyonunda rol oynayabilecek olası faktörleri ve yolları tartışıyoruz. Bu bölümün ilk kısmı, doğuştan gelen bağışıklık fonksiyonlarıyla belirgin bağlantıları olan risk genlerini kısaca tartışırken sonraki iki bölüm, T hücresi ile ilişkili bağışıklık anormallikleri ve TNF sinyallemesindeki patojenik faktörlere odaklanıyor. Ek olarak, bu bölümün ikinci ve üçüncü kısımlarında, otoimmüniteyle bağlantıları ilk bakışta çok açık görünmeyebilen, gelişimsel ve metabolik süreçlerdeki rolleriyle en iyi bilinen genler ve yolaklarla örneklenen risk genlerinin tartışmasını genişletiyoruz. .

Doğuştan bağışıklıkta iyi karakterize edilmiş fonksiyonlara sahip otoimmün hastalık duyarlılık genleri Antijen sunum sürecindeki risk genleri

Homeostazda DC'ler, tolerojenik DC'lerin oto-reaktif T hücrelerinde tükenmeyi veya enerjiyi indüklediği ve ayrıca T hücrelerini düzenleyici T hücrelerine polarize ettiği humoral bağışıklık için periferik toleransın ana indükleyicisidir (Iberg ve diğerleri, 2017). Otoimmünite aktivasyonunda, atlanan periferik tolerans, antijen sunum yollarındaki genetik risk varyantlarından ve/veya T hücrelerinin hiper aktivasyonundan kaynaklanabilir (Theofilopoulos ve diğerleri, 2017). Kapsamlı araştırmalarla, otoimmün hastalıklardaki HLA risk varyantlarının, DC'ler tarafından sunulan anormal antijenle ilişkili olduğu ve HLA dışı risk faktörlerinin de dahil olabileceği ortaya çıktı. ERAP1 ve ERAP2 lokuslarındaki otoimmün hastalıkla ilişkili polimorfizmler, MHC-I sunumu için ERAP1/2 kodlu enzimler tarafından bozulmuş antijen peptidinin kesilmesinden kaynaklanan uygunsuz antijen sunumuyla ilişkilendirilmiştir. Ek olarak, T hücrelerinin hiper-proliferasyonu ve inflamatuar polarizasyonu, TCR sinyallemesi için PTPN22, IL-12 ile Th1 polarizasyonu için IL12A ve STAT4 ve IL-12 için IL23R gibi otoimmün hastalığa neden olan risk alellerinden genetik olarak etkilenebilir. 19}} aracılı Th17 polarizasyonu.

Plazmasitoid DC'ler (pDC'ler) ve nötrofiller arasındaki patojenik etkileşim

SLE tarafından temsil edilen otoimmün hastalıkların bir alt kümesinin bir özelliği, dolaşımda ve böbrek gibi hastalıktan etkilenen dokularda pDC'lerin artmasıdır (Coutant ve Miossec, 2016). pDC'ler, antiviral doğuştan gelen bağışıklık tepkisinde önemli bir rol oynayan profesyonel tip I interferon (IFN) üreten hücrelerdir. SLE ile ilişkili durumlarda, dolaşımda ve lokal lezyon dokularında biriken pDC'ler, büyük ölçüde tip I IFN'lere bağlı olarak inflamasyonu ve otoantikor üretimini teşvik eder (Soni ve Reizis, 2019). SLE patogenezinde, yıkıcı bir ileri döngüye nötrofiller, pDC'ler ve B hücreleri aracılık eder. SLE hastalarının böbrek dokuları gibi inflamatuar ortamlarda nötrofiller, IL-8 ve IL-17 gibi inflamatuar sitokinler tarafından toplanır ve aktive edilir (Fresneda Alarcon ve diğerleri, 2021). Aktivasyon üzerine nötrofiller, nötrofil hücre dışı tuzağından (NET) DNA içeriğini serbest bırakan intihar hücre ölümü NETosis'e maruz kalabilir. NET yapısı, her ikisi de sırasıyla pDC'lerde tip I IFN üretimi ve B hücrelerinde otoantikor üretimi için güçlü TLR9 agonistleri ve oto antijenleri olan nükleer DNA ve oksitlenmiş mitokondriyal DNA içerir (Soni ve Reizis, 2019). Bu tür pDC aracılı interferonopatide, çoklu sinyal bileşenleri genetik olarak hastalığa yatkın koşullara önceden depolanmıştır (Mohan ve Putterman, 2015). İlk olarak IRAK1 ve IRF5 gibi otoimmün hastalıklarda TLR sinyal yolu bileşenleriyle ilgili genlerdeki polimorfizm tanımlanmıştır. SLE patogenezinde önceden belirlenmiş TLR sinyallemesi için, pDC'de tip I IFN üretimiyle sonuçlanan önemli bir oyuncu olarak kabul edilmiştir ve TLR7/9 sinyallemesi ile B hücresi aktivasyonu arasındaki çapraz karışma, otoantikor üreten plazma hücrelerinin desteklenmesinde de ima edilmiştir (Suthers) ve Sarantopoulos, 2017). Sinyal düzenleyicilere yönelik bazı gen lokusları, miyeloid hücrelerdeki inflamatuar fenotiplere katkıda bulunan NF-κB sinyallemesi için TNFAIP3 ve TNIP3 gibi risk alelleri olarak da tanımlanır. İkinci olarak, anormal tip I IFN sinyallemesi, otoimmün hastalık hastalarında da genetik olarak damgalanmış olabilir; burada tip I IFN reseptörünü ve aşağı akış sinyalleme kaskadı kinazı, IFNAR1 ve TYK2'yi kodlayan genler, otoimmün hastalıkla ilişkili polimorfizm ile tanımlanmıştır. SLE'nin aksine, diğer otoimmün hastalıklarda pDC işlevi daha az karakterize edilir ve farklı hastalıklar arasında daha az paylaşılan pDC aracılı patogenez ima edilmiştir. SLE'ye benzer şekilde, tip I diyabet için fare modellerinde pDC'nin, tip I IFN üreterek hastalığın ilerlemesini desteklediği gösterilmiştir (Reizis, 2019). RA hastalarının sinovyumunda ve çevresinde tolerojenik pDC fenotipleri tanımlanmış olsa da (Cooles ve diğerleri, 2018; Kavousanaki ve diğerleri, 2010; Takakubo ve diğerleri, 2008) ve bu koruyucu rol, kötüleşen hastalık koşulları ile desteklenmektedir. Bir artritli fare modelinde pDC tükenmesi (Jongbloed ve diğerleri, 2009).

Monosit ve makrofaj aracılı inflamasyon

Otoimmün hastalıkla ilişkili doku inflamasyonunda makrofajların ve monositlerin merkezi rolü, monositler ve makrofajlar tarafından üretilen inflamatuar sitokinleri hedef alan terapötik müdahalelerin başarısı ile desteklenmektedir (Conigliaro ve diğerleri, 2019). Genel olarak inflamatuar makrofajlar ve monositler, hastalığa bağlı doku inflamasyonu için efektör hücreler olarak kabul edilir (Navegantes ve ark., 2017). Farklı otoimmün hastalıklarda yaygın olarak sunulan risk alellerinin fonksiyonel diseksiyonuyla, makrofajlar ve monositlerde genetik olarak önceden biriktirilmiş patojenik yollar açığa çıkarıldı. Bu tür inflamatuar tepkilerde miyeloid hücreler, özellikle monosit türevi makrofajlar, inflamatuar aracı üretimiyle sonuçlanan proinflamatuar ortamları algılayan ve ayrıca patojenik CD'nin farklılaşmasını destekleyerek lokal adaptif immün aktivasyonu arasında köprü kuran merkezi düğümdür{{7} } T hücreleri ve otoantikor salgılayan plazma hücreleri (Tsokos, 2020; Weyand ve Goronzy, 2021).

İltihaplı dokularda immün kompleksin neden olduğu inflamatuar tepkiler, miyeloid hücrelerde Fc reseptör sinyal aktivasyonu ve kompleman yolu aktivasyonu ile evrensel olarak ortaya çıkar ve anti-kompleman tedavisi ve Fc reseptörünün blokajı, RA ve SLE hastalarında umut verici klinik etkinlik sergiler (Galindo-Izquierdo ve Pablos Alvarez, 2021; Zuercher ve diğerleri, 2019). Hem kompleman hem de Fc reseptör yollarındaki genetik varyantlar aynı zamanda otoimmün hastalıklarla da ilişkilidir (Theofilopoulos ve diğerleri, 2017). Özellikle ITGAM ve FCGR2B lokuslarındaki polimorfizmler, immün kompleksin neden olduğu inflamasyonun bozulmuş negatif regülasyonu ile ilişkilendirilmiştir. ITGAM, immün kompleks ve apoptotik hücreler için komplemana bağımlı fagositoza aracılık etmek üzere kompleman reseptörü CR3 olarak da bilinen CD11b'yi kodlar ve C3b, makrofajlarda anti-inflamatuar sitokinlerin üretimini indüklemek için CR3'ü aktive eder. FCGR2B lokusundaki polimorfizm için, Fc RIIB aracılı baskının Fc reseptör sinyallemesi üzerindeki bozulmuş fonksiyonu, miyeloid hücrelerin immün kompleks tarafından aşırı inflamatuar aktivasyonuna neden olabilir. Bu nedenle, immün kompleksin ve hücre döküntülerinin birikmesi ve lokal lezyon dokularında makrofajların aşağı yönde hiper-inflamatuar aktivasyonu, patogenezi teşvik etmek için otoimmün hastalıklarda genetik olarak önceden biriktirilir. Otoimmün hastalık ortamlarında sunulan immün kompleks birikiminin jenerikliği göz önüne alındığında, bu tür anormal şekilde aktive olan Fc reseptör sinyallemesi ve kompleman yollarının, farklı hastalıklarda geniş etkilerle terapötik olarak hedeflendiği kabul edilir.

Her ne kadar ortak genetik risk faktörleri ve inflamatuar miyeloid hücreler çeşitli otoimmün hastalıklar altında gözlemlenebilse de, farklı otoimmün hastalık hastalarının miyeloid hedefleme tedavisine yanıtları tamamen farklı olabilir. Anti-GM-CSF tedavisi için, RA hastaları tedaviden belirgin hastalık kontrolü elde eder, ancak SLE hastalarında anti-GM-CSF müdahalesi ile hastalık koşulları kötüleşti (Lotfi ve ark., 2019). Bu farklılığın altında yatan mekanizma hala belirsizdir ancak SLE hastalarında GM-CSF sinyali alan miyeloid hücrelerin koruyucu olabileceğini düşündürmektedir. Bu pratik sorun, inflamatuar durumların heterojenliğini kabul etmenin, spesifik hastalık ortamlarında kritik inflamatuar aracıları hedef alarak antiinflamatuar tedavinin geliştirilmesine yardımcı olduğunu göstermektedir. Makrofajlar ve monositler, otoimmün hastalıklarda çok sayıda inflamatuar uyaran tarafından aşırı aktive edilebilir, bu da makrofaj aktivasyon sendromu olarak adlandırılan sistemik inflamasyonla sonuçlanır (Crayne ve diğerleri, 2019). Makrofajlar ve monositlerin aracılık ettiği bu tür sistemik inflamasyon, genel semptomlar geliştirebilir ve hatta yaşamı tehdit edebilir. Hastaların kan monositleri TNF, IL-6 gibi bir dizi inflamatuar sitokin ürettiğinden, proinflamatuar fenotiplerin periferde sunulduğu sistemik jüvenil idiyopatik artritte (sJIA) makrofaj aktivasyon sendromu gözlemlenebilir. IL-1 . Bu tür hiperinflamatuar makrofaj aktivasyonunda, doğuştan gelen bağışıklıktaki düzensiz inflamatuar yollar, tip I IFN sinyallemesi için IRF5, IL-1 - üreten inflamatuar yol için NLRC4 ve NF-κB sinyallemesi için TNFAIP3 gibi genetik varyantlardan kaynaklanabilir ( Schulert ve Cron, 2020).

Çentik sinyallemesi genetik olarak otoimmün hastalıklarla ilişkilidir

Daha önce de belirtildiği gibi, kendi kendine tolerans ve inflamatuar yollarla ilişkili genetik risk faktörleri, otoimmün hastalıklara katkıda bulunur. Bu arada, bağışıklık yanıtlarındaki anormalliklerle doğrudan uyumlu hale getirilemeyen genetik varyantlar, biriken bilgilerle işlevsel olarak açıklanmaktadır (Şekil 2), burada Notch sinyallemesi ve mitokondri merkezli metabolizmanın katıldığı patolojik süreçleri, genetik ilgisi olan iki yolu tartışacağız. otoimmün hastalıklara. Çentik sinyali, embriyonik doku ve organ gelişimi için temel yollardan biridir; bundan sonra Çentik sinyali, çeşitli dokularda lokal homeostazı da korur. Memelilerde dört Notch sinyal reseptörü (Notch1-4) ve beş Notch ligandı tanımlanmıştır. Notch ligandları tarafından aktivasyon üzerine, reseptör proteolitik olarak Notch hücre içi alanını (NICD) serbest bırakır ve kanonik Notch sinyal yolundaki merkezi nükleer transkripsiyon düzenleyicisi olan RBPJ ile etkileşim yoluyla gen ekspresyonunu düzenler. Çentik sinyali genel olarak bağışıklık sistemi ile ilgilidir; burada Çentik sinyali hem lenfoid hem de miyeloid soylarda bağışıklık hücrelerinin gelişimine katılır ve aynı zamanda homeostaz ve hastalık koşullarında bağışıklık tepkilerine ince ayar yapmak için terminal olarak farklılaşmış bağışıklık hücrelerinin fonksiyonunu düzenler (Vanderbeck) ve Maillard, 2021). Son çalışmalarda, çoklu otoimmün hastalıklarda Notch sinyallemesinin rol oynadığı patogenez hakkında biriken kanıtlar, Notch ile ilişkili yolakların hedeflenmesinin umut verici bir terapötik müdahale olacağını düşündürmektedir. Bu nedenle, otoimmün hastalıklarda Notch yolu ile patogenezin, özellikle de inflamatuar yanıtların düzenlenmesine ilişkin mevcut bilgilerin bir özeti, tedavinin tasarımı için bilgilendirici ve aydınlatıcıdır.

Dört Notch reseptör gen lokusundan üçü, otoimmün hastalıklarda risk alelleri olarak tanımlanmıştır (Tablo 1). Ek olarak, RBPJ gen lokusu bir RA risk aleli olarak tanımlanmış ve DLL1 ve DLL4 lokusları SLE, multipl skleroz ve tip I diyabette risk alelleri olarak tanımlanmıştır (Tablo 1). Bu nedenle, düzensiz Çentik sinyallemesi, otoimmün hastalıklarda genetik olarak ima edilmektedir. Burada, Notch reseptörleri, ligandları ve RBPJ lokuslarındaki risk değişkenleri ile ilişkili yüksek prevalans ve geniş ilgi ile ilişkili iki otoimmün hastalık olan RA ve SLE'nin patogenezi sırasında Notch ile ilgili düzenlemeyi tartışacağız.

Şekil 2 Otoimmün hastalıkların altında yatan genetik bileşenlerin fonksiyonel kategorisi

Yukarı regüle edilmiş Çentik sinyali RA patogenezine katkıda bulunur

RA hastalarında hem immün hem de immün olmayan hücrelerde Notch reseptör aktivasyonu tanımlanmıştır. Lenfoid soyunda, Notch1'in aktivasyonu sinovyal T hücrelerinde tanımlanmıştır (Yabe ve diğerleri, 2005) ve aktif RA hastalarının periferik T hücreleri, yukarı regüle edilmiş Notch2, 3, 4 ekspresyonu ve Notch sinyal aktivasyonu gösterir (Jiao ve diğerleri, 2005). 2010). Kollajen II ile bağışıklanmış farelerde, Notch sinyali sinovyumda aktive edilir ve RA benzeri belirtiler, -sekretaz inhibitörleri tarafından Notch sinyallemesinin inhibisyonu üzerine hafifletilir (Choi ve diğerleri, 2018; Jiao ve diğerleri, 2014; Jiao ve diğerleri. 2014). , 2011; Park ve diğerleri, 2015). Bu çalışmaların çoğunda, fare modellerinde ilerleyici hastalık sonuçları için Notch sinyal yolu tarafından değiştirilmiş Th1/Th17/Treg oranı önerilmiştir (Choi ve diğerleri, 2018; Jiao ve diğerleri, 2014; Jiao ve diğerleri, 2011). Notch3 ve DLL1'in hem Th1 hem de Th17 genişlemesini desteklediği (Jiao ve diğerleri, 2011), DLL3, Th17 genişlemesini desteklediği (Jiao ve diğerleri, 2014) ve Notch1, Treg popülasyonunu baskıladığı (Choi ve diğerleri, 2018). Bununla birlikte, farklı çalışmalar tarafından sunulan bağlama bağlı Çentik sinyalleme fonksiyonu, farklı deney sistemleri arasındaki farklılıkların sonucu olabilir. Her ne kadar Th17 genişlemesinin DLL1 tarafından teşviki Jiao ve ark. in vitro dalak mononükleer hücrelerinin DLL1 tedavisi yoluyla (Jiao ve diğerleri, 2011), başka bir çalışmada DLL1, Th17 genişlemesini desteklemede başarısız oldu (Jiao ve diğerleri, 2014). Bu nedenle, Notch sinyallemesinin bloke edilmesinin faydalı etkileri RA hastalığı fare modellerinde tutarlı olmasına rağmen, ayrıntılı mekanizma, özellikle her bir Notch reseptörü ve ligandından gelen spesifik katkılar açıklığa kavuşturulmayı beklemektedir. Notch reseptörleri ve ligandları için soya özgü nakavt fareler, T hücresi aracılı RA patogenezinde Notch sinyal fonksiyonunu spesifik olarak değerlendirmek için faydalı olmalıdır.

Hem RA hastalarında hem de RA hastalığı olan fare modellerinde miyeloid hücrelerde çentik sinyal aktivasyonu da gözlenir (Sekine ve diğerleri, 2012; Sun ve diğerleri, 2017). RA patogenezinde belirtildiği gibi miyeloid hücreler, özellikle monositler ve monosit türevi hücreler, inflamasyonu ve kemik erozyonunu teşvik etmek için makrofajlar veya osteoklastlar olarak işlev görebilir. Çentik sinyali aslında her iki parçaya da katılarak makrofajların polarizasyonunu ve osteoklastların farklılaşmasını modüle eder. Çentik sinyali, çeşitli koşullar altında makrofajların inflamatuar polarizasyonunu destekler (Shang ve diğerleri, 2016). Bununla birlikte, makrofajlardaki Notch sinyallemesinin proinflamatuar fonksiyonu, RA ile ilişkili inflamasyonda çok daha az karakterize edilir. Aslında, çentik sinyalinin global inhibisyonu, RA hastalığı fare modelinde makrofajlarda ters hiper-inflamatuar fenotiple sonuçlanır (Sun ve diğerleri, 2017). RA T hücrelerinde Notch fonksiyonunda tartışıldığı gibi, makrofajlardaki Notch reseptör-ligand çiftlerinin RA patogenezindeki inflamatuar yanıta spesifik katkısını araştırmak da önemlidir. Osteoklastogenez için, Notch sinyallemesinin, osteoklast farklılaşmasını hem pozitif hem de negatif olarak düzenlediği gösterilmiştir (Shang ve diğerleri, 2016), bu, ya farklı reseptör-ligand Notch sinyalleme aktivasyonunun ya da farklı deney sistemlerindeki varyasyonların sonucu olabilir. Aslında, RA ile ilişkili osteoklastogenezde farklı Notch reseptör-ligand çiftleri tarafından düzenlemenin, Notch2/DLL1'in teşvik ettiğini ancak Notch1/Jagged1'in birleşik bir deney sistemi altında osteoklast gelişimini baskıladığını gösteren önceki bir çalışma gibi hipotez olarak öne sürülebilir (Sekine ve ark., 2012). ). Çentik sinyali aynı zamanda sinovyal fibroblast aracılı RA patogenezinde de önemli bir rol oynar. Notch aracılı patojenik fibroblastların katkıda bulunduğu patogenez, bulguların çoğu hasta numunelerinden elde edildiğinden ve iyi kontrol edilen bir in vitro sistem tarafından sağlamlaştırıldığından, nispeten iyi bir şekilde belgelenmiştir. İlk olarak, RA hastalarının sinovyumunda sinovyal fibroblasttaki Notch aktivasyonu tanımlandı (Ando ve diğerleri, 2003; Ishii ve diğerleri, 2001; Nakazawa ve diğerleri, 2001a; Nakazawa ve diğerleri, 2001b; Wei ve diğerleri, 2020). ; Yabe ve diğerleri, 2005). Ek olarak, aktive edilmiş Notch sinyali, aşırı TNF ve hipoksi gibi inflamatuar ortamlar tarafından indüklenir (Ando ve diğerleri, 2003; Gao ve diğerleri, 2015; Gao ve diğerleri, 2012; Jiao ve diğerleri, 2012; Nakazawa ve diğerleri). ., 2001a; Nakazawa ve diğerleri, 2001b). Notch aktivasyonunun -sekretaz inhibitörü tarafından inhibisyonu, yalnızca inflamasyonun neden olduğu fibroblast proliferasyonunu hafifletmekle kalmamış, aynı zamanda IL-6 gibi inflamatuar sitokin üretimini de azaltmıştır (Jiao ve diğerleri, 2012; Nakazawa ve diğerleri, 2001a). Spesifik mekanizmalar için, Notch1 sinyallemesi, inflamatuar RA fibroblastlarında işlevsel olarak gösterilmiştir (Gao ve diğerleri, 2015; Nakazawa ve diğerleri, 2001a; Nakazawa ve diğerleri, 2001b) ve Notch3 sinyallemesinin, patojenik genişlemeye aracılık ettiği yakın zamanda tanımlanmıştır. THY1-RA fibroblastlarını eksprese eder (Wei ve diğerleri, 2020). Deneysel hayvan modellerindeki başarılı girişimler göz önüne alındığında, Notch sinyal yolu RA'nın umut verici bir terapötik hedefini temsil edebilir. Ayrıntılı mekanizmanın, özellikle de RA patogenezinde Notch sinyallemesini düzenleyen Th1/Th17 yanıtının hala daha fazla araştırılması gerekmektedir. Ayrıca, daha iyi bir terapi tasarımı için, farklı Notch reseptörleri veya ligandlarının aracılık ettiği RA patogenezinin değerlendirilmesi, RA faresi aktaran K / BxN farelerinde Notch3 blokajına kıyasla Notch1'in bloke edilmesiyle yalnızca orta derecede hastalık hafifletilmesiyle kanıtlandığı gibi kapsamlı bir şekilde yapılmalıdır. modeli (Wei ve diğerleri, 2020).

Tablo 1 Otoimmün hastalıklarda GWAS çalışmaları ile tanımlanan Notch reseptörleri, ligandları ve RBPJ ile ilişkili risk alellerinin özeti

Düzensiz Çentik sinyali SLE patolojileriyle ilişkilidir

SLE hastalarında, lokal olarak hasar görmüş böbrek dokularında Notch sinyalinin yukarı regülasyonu gözlemlenmiştir. Spesifik olarak, Notch3 ekspresyonu, sağlıklı bireylerle karşılaştırıldığında lupus nefriti olan hastaların böbrek dokularında yukarı doğru düzenlenir (Breitkopf ve diğerleri, 2020). Ayrıca, lupus nefriti olan böbrek dokularında Notch sinyallemesinin aktivasyonu, Notch1 ve Notch2'nin bölünmesi ve Notch1 ve Notch3'ün podositlerdeki nükleer lokalizasyonu ile kanıtlanmaktadır (Lasagni ve diğerleri, 2010; Murea ve diğerleri, 2010). Lupus benzeri sendromları gösteren deneysel fare modeli, hastalara ek olarak böbrek dokularında da değişmiş Notch sinyali sergiliyor (Breitkopf ve diğerleri, 2020; Lemos ve diğerleri, 2019; Zhang ve diğerleri, 2010). Her ne kadar global Notch sinyalleme inhibisyonu, bir lupus fare modelinde böbrek dokularının hasarını ve otoantikor üretimini hafifletse de (Tachey ve diğerleri, 2008; Zhang ve diğerleri, 2010), belirli hücre tiplerinde Notch sinyallemesinin SLE patogenezine katkıları şunlardır: halen değerlendirme aşamasındadır. Bir yandan, T hücresi aktivasyonu sırasında yeterli Th1 tepkisini oluşturmak için Notch sinyallemesi gereklidir ve Th17 farklılaşmasının da büyük ölçüde Notch sinyallemesine bağlı olduğu kanıtlanmıştır (Tindemans ve diğerleri, 2017). Öte yandan, otoimmün hastalıklar için fare modellerinde Treg hücreleri Notch sinyallemesi ile negatif olarak düzenlenebilir (Tindemans ve diğerleri, 2017). RA hastalığı ortamında bahsedildiği gibi, T hücresi yanıtında Notch sinyallemesinin pro-inflamatuar rolü, RA T hücrelerinde Notch sinyallemesinin yükselmesinin, gelişmiş Th1 ve Th17'den, ancak aşağı regüle edilmiş Treg yanıtından sorumlu olduğu yönündeki mevcut bilgiden tahmin edilebilir. SLE hastalarında, T hücrelerindeki Notch sinyali, lokal hasarlı dokular ve periferik kan arasında zıt yönlerde düzensizdir. Hasar görmüş böbrek dokularında Notch sinyalinin yukarı regülasyonunun aksine (Breitkopf ve diğerleri, 2020), periferik T hücrelerinde Notch sinyalinin azaldığını gösteren kanıtlar, ilk olarak SLE hastalarının T hücrelerinde ölen Notch1 ekspresyonuna aracılık ettiği için toplandı. cAMP'ye yanıt veren eleman modülatörü (CREM) ile ilişkili baskılayıcı epigenetik düzenleme (Rauen ve diğerleri, 2012); ikincisi, Notch sinyal aktivasyonu, Jagged1 ve Notch reseptörü arasındaki çözünebilir CD46 müdahaleli etkileşim yoluyla SLE hastalarının T hücrelerinde de aşağı doğru düzenlenebilir (Ellinghaus ve diğerleri, 2017). Lupusa eğilimli farelerde Notch sinyallemesinin -sekretaz inhibitörü ile inhibisyonu, lupusla ilişkili otoantikor üretimini, nefriti ve lokal inflamasyonu önemli ölçüde hafifletmesine rağmen, Notch sinyalleme aracılı T hücresi tepkisinin, SLE hastalığının ilerlemesinde koruyucu bir rol oynadığı görülmektedir. SLE hastalarında ve lpr farelerinde, hastalıkla ilişkili guanidinile edilmiş YB-1, Notch3 için bir ligand görevi görerek böbrek dokularında Notch aktivasyonuna güçlü bir şekilde aracılık eder ve Notch3 yoluyla T hücrelerinde IL-10 üretimini teşvik eder (Breitkopf ve ark. , 2020). Benzer şekilde, SLE periferik kanında, çözünür CD46 tarafından müdahale edilen Notch aktivasyonu, IFN- + Th1 hücrelerinin IL-10 üreten IFN- + Th1 hücrelerine geçişini engeller (Ellinghaus ve diğerleri, 2017), Tr1 hücreleri olarak adlandırılan ve periferik immün toleransta rol oynayan hücrelerdir (Pot ve ark. 2011). Bu arada SLE hastalarındaki efektör T hücreleri, Treg'in baskılayıcı düzenlemesine karşı dirençlidir (Vargas-Rojas ve diğerleri, 2008; Venigalla ve diğerleri, 2008). Mekanik olarak efektör T hücrelerindeki Notch aktivasyonu, bağışıklık toleransına aracılık etmek için Treg'den TGF sinyalinin alınmasını güçlendirir (Grazioli ve diğerleri, 2017). Bu nedenle, SLE T hücrelerinde Treg tarafından baskılanmanın bypass edilmesinin, Notchcoopted TGF sinyallemesinin azalmasına atfedilmesi oldukça muhtemeldir. Treg'in immün toleranstaki önemli rolü göz önüne alındığında, Treg'deki niceliksel ve niteliksel kusurlar SLE hastalarında da tanımlanmıştır (Valencia ve diğerleri, 2007; Vargas Rojas ve diğerleri, 2008). O halde T hücrelerindeki Notch aktivitesinin azalması, SLE hastalarında da Treg yanıtının bozulmasına katkıda bulunabilir mi? Şu anda, fare Treg hücrelerinde Notch sinyallemesinin spesifik manipülasyonu ile yapılan çalışmalar, Notch sinyallemesinin Treg bakımında baskılayıcı fonksiyonunu veya otoimmün hastalıkla ilişkili ortamlarda fonksiyon gösterdiğini göstermektedir (Charbonnier ve diğerleri, 2015; Rong ve diğerleri, 2016). Bununla birlikte, Treg gelişimi ve fonksiyonundaki Notch ile ilgili düzenleme oldukça karmaşıktır; çeşitli deneysel sistemlerle yapılan çalışmalarla elde edilen Notch aracılı FOXP3 ekspresyonuna ilişkin tutarsız sonuçlarla örneklendirilebilir ve Treg geliştirme ve bakımı sırasında Notch aktivasyonunun sonucu, bağlamlara bağlıdır. Paola G. ve diğerleri tarafından kapsamlı bir şekilde gözden geçirilen Notch reseptör-ligand çiftlerinin farklı kombinasyonları, farklı Treg hücreleri türleri ve spesifik doku ortamları. (Grazioli ve diğerleri, 2017). SLE hastalarındaki Treg için düşük CD25 ekspresyonu, Notch sinyallemesi ile ilişkili olabilecek hastalıkla ilişkili başka bir Treg kusurudur (Horwitz, 2010). IL2RA (CD25) gen lokusu, SLE için risk alellerinden biri olarak tanımlanmış olmasına rağmen, bu genetik mutasyon, dinlenme SLE T hücrelerindeki düşük CD25 ekspresyonunu zar zor açıklayabilmektedir (Costa ve ark., 2017). İlginç bir şekilde, Notch sinyallemesi, T hücrelerinde CD25 ekspresyonunu koruyabilir (Adler ve diğerleri, 2003), bu da Notch sinyallemesinin aşağı regülasyonunun, SLE hastalarının T hücrelerinde CD25 ekspresyonunda kusura yol açabilmesini mümkün kılar. Bu nedenle, SLE hastalarının T hücrelerinde azalan Notch aktivitesinin, Treg'deki kusurların nedenlerinden biri olduğu varsayılabilir ve SLE Treg hücrelerinde Notch sinyalinin daha fazla diseksiyonu, SLE patogenezi sırasında çentikle düzenlenen Treg tepkisinin detaylandırılması için bilgilendirici olacaktır. .

SLE hastalarının böbrek dokularındaki Notch sinyallemesinin doğrudan karakterizasyonuna göre, Notch sinyalleme aktivasyonu, Notch1 ve Notch2'nin artan bölünmesi ve glomerulusta Jagged1'in artan ekspresyonu (Murea ve diğerleri, 2010) ve artan nükleer Notch1 ve Notch3 ile kanıtlanmıştır. PDX+ podositlerinde ve SLE hastalarının böbrek dokularındaki CD24+ renal podosit progenitör hücrelerinde nükleer Notch3 artışında artış görüldü (Lasagni ve ark., 2010). Üstelik glomerülosklerozun ciddiyeti, podositlerdeki bölünmüş Notch1'in artışıyla yakından ilişkilidir (Murea ve diğerleri, 2010). Podositler glomerulusun ana yapısal bileşenidir ve lupus nefriti podosit kaybını gösterir. Patolojik olarak Notch sinyali, podosit rejenerasyonunu düzenleyerek böbrek dokularındaki patojenik dönüşüm sırasında podosit kaybına katkıda bulunur. Ayrıntılı mekanizmalar için, insan podosit progenitör hücreleri izole edildi ve in vitro podositlere farklılaşmak üzere kültürlendi ve Notch sinyallemesinin aşağı regülasyonu, farklılaşma sırasında G2/M hücre döngüsünün durmasıyla ilişkilidir (Lasagni ve diğerleri, 2010). Her ne kadar podosit progenitör hücrelerinde Notch3-NICD'nin aşırı ekspresyonu yoluyla Notch sinyal aktivasyonunun uygulanması, podosit işaretleyici genlerin ekspresyonunu teşvik etse de, progenitör hücreler, aktive edilmiş Notch sinyallemesi tarafından hücre döngüsü kontrol noktasına doğru itildi ve bu da podositlerin hücre ölümüyle sonuçlandı. kusurlu mitoz yoluyla (Lasagni ve diğerleri, 2010). Lupus nefritine ek olarak, farelerdeki diğer nefropatik modeller ayrıca podositlerde Notch sinyal aktivasyonunun, özellikle Notch1 ve Notch3'ün podosit kaybına, böbrek dokusu hasarına ve böbrek fonksiyonunda bozulmaya yol açtığını göstermektedir (Asanuma ve diğerleri, 2017). Bununla birlikte, podositlerdeki Notch2 aktivasyonunun, hücre ölümünü sınırlamak için koruyucu geri bildirim döngüsü olarak işlev gördüğü görülmektedir (Asanuma ve diğerleri, 2017). SLE hastalarının podositlerinde artan Notch2 aktivasyonu göz önüne alındığında (Murea ve diğerleri, 2010), Notch sinyalinin -sekretaz inhibitörü tarafından global olarak inhibisyonu, istenmeyen bir şekilde bu tür içsel koruyucu yolun işlev bozukluğuna yol açabilir. RA ile ilişkili hastalık koşullarında yukarı regüle edilmiş Notch sinyallemesinin genel patojenik etkisinden farklı olarak, SLE hastalarında Notch sinyallemesindeki bozukluklar, bağlama bağlı şekillerde hastalığın ilerlemesine yönelik farklı düzenlemelere aracılık eder. Bu nedenle, aktivasyon için küresel inhibisyon ile terapötik amaçlarla Notch sinyallemesinin hedeflenmesi arzu edilmez (Grosveld, 2009) ve SLE tedavisinde Notch sinyallemesi için spesifik müdahale yapılması beklenmektedir. Dikkat çekici bir şekilde, DC'lerdeki DLL4 ekspresyonu, hem insanlarda hem de farelerde inflamatuar koşullar altında yukarı doğru düzenlenir ve DC'lerdeki DLL4, Th1 ve Th17 yanıtlarını indüklemek için T hücrelerinde Notch sinyalini aktive edebilir; bu, Th1/'yi tersine çevirmek için DLL4'ü hedefleyerek potansiyel terapötik stratejiyi önerir. Th17 baskın inflamatuar yanıt (Meng ve diğerleri, 2016). Ayrıca, timik DC'lerin DLL4 blokajı yoluyla genişletilmesi, Treg farklılaşmasını destekler (Billiard ve diğerleri, 2012) ve otoimmün hastalık fare modellerinde DLL{37}}aracılı Notch sinyalinin etkisizleştirilmesi, hastalığın gerilemesi ve daha az inflamatuar T hücresi tepkisi ile sonuçlanır ( Bilardo ve diğerleri, 2012; Reynolds ve diğerleri, 2011). Yukarıda olduğu gibi, otoimmün hastalıklarda yalnızca genetik ilişki değil, aynı zamanda Notch sinyallemesindeki düzensizlik de otoimmün hastalıklarda hastalığın ilerlemesine yol açar. Notch sinyallemesindeki reseptörler, ligandlar ve hatta kritik enzimler umut verici ilaçlanabilir hedefler olduğu göz önüne alındığında, özellikle otoimmün hastalıklarda T hücreleri için Notch'un bağlama bağlı düzenlemesini hedefleyen daha ileri translasyonel araştırmalar, spesifik Notch reseptör-ligand çiftleri için ayrıntılı bir değerlendirme gerektirir. dengesiz Th1/Th17 otoimmün tepkisine katkıda bulunur. Son olarak, otoimmün hastalıklarda Notch sinyallemesi üzerindeki gerçek genetik etkiler hala büyük ölçüde bilinmemektedir. Çentik sinyallemesine hizalanan tanımlanmış genetik varyantların çoğunluğu kodlamayan bölgelerde dağıtılır (Tablo 1); bu, bu genetik varyantların DNA düzenleyici elemanlar aracılığıyla transkripsiyonel düzenlemeye aracılık ettiğini, ancak çeviriye müdahale etmediğini gösterir. Bu nedenle, Notch sinyallemesinin gerçek pozitif veya negatif regülasyonu, CRISPR-Cas sistemi uygulamalı genom düzenleme gibi gelişmiş metodolojilerle daha fazla değerlendirilmeli ve değerlendirme sırasında hücre tipine spesifik düzenleme de dikkate alınmalıdır (Stewart ve ark. 2012). , 2020).

Otoimmünitede mitokondri merkezli metabolizma ile ilişkili genler

Otoimmün hastalıklarda tanımlanan yüzlerce risk lokusu arasında mitokondriyal fonksiyon ve hücresel metabolizma ile ilgili genler bulunmaktadır. Örneğin, RA'daki C4orf52 ve AS'deki CMC1, sitokrom c oksidazın (MITRAC) mitokondriyal translasyon düzenleme düzeneği ara maddesinin bileşenlerini kodlar (Ellinghaus ve diğerleri, 2016; Okada ve diğerleri, 2014; Timón-Gómez ve diğerleri, 2018). ). Bu tür SNP'ler, mitokondrinin iç zarındaki düzensiz elektron taşınmasını ve ardından mitokondriyal hiperpolarizasyon ve bozulmuş ATP sentezinin ROS üretimine, metabolik program değişimine ve inflamasyonun neden olduğu hücre ölümüne karşı savunmasızlığa yol açabileceğini göstermektedir (McGarry ve diğerleri, 2018). Otoimmün hastalıklarda mitokondri arızasının patojenik rolünü tartışmak için, mitokondri merkezli ROS üretimi ve hastalığın ilerlemesi sırasındaki metabolik bozukluklara ve RA ve SLE ile ilişkili patolojik süreçler gibi otoimmünitedeki inflamatuar yanıtın metabolik ilişkili düzenlenmesine odaklanacağız. Birçok inflamatuar durumda ROS birikimi oksidatif strese yol açar. Genel olarak ROS, çoklu paralel mekanizmalar yoluyla inflamasyonu şiddetlendiren pro-inflamatuar bir aracı olarak kabul edilir. İlk olarak ROS, TNF'nin neden olduğu NF-κB aktivasyonu gibi inflamatuar sinyal yollarının aktivasyonunu destekleyebilir (Blaser ve diğerleri, 2016). İkinci olarak, ROS, SLE pDC'lerde tip I IFN üretimine büyük katkı sağlayan nötrofilik mitokondriyal DNA dahil olmak üzere hücresel içeriklerin oksidasyonuna aktif olarak aracılık edebilir (Caielli ve diğerleri, 2016; Lood ve diğerleri, 2016). Üçüncüsü, oksidatif stres altındaki işlevsiz mitokondri, yerel inflamatuar ortamlarla yakından etkileşime giren ve bağışıklık hücrelerinin inflamatuar fenotiplerini modüle eden hastalık ortamlarında bağışıklık hücrelerinin yeniden programlanmış metabolik profilleri ile ilişkilidir (Huang ve Perl, 2018). Otoimmün hastalıklarda metabolik yolak tarafından düzenlenen inflamasyona ilişkin biriken kanıtlar göz önüne alındığında, yeniden programlanmış metabolik profillerin hedeflenmesi, otoimmün hastalık tedavisi için umut verici terapötik stratejilerden biri olarak kabul edilmiştir.

erkekler için cistanche faydaları-bağışıklık sistemini güçlendirir

RA ve SLE T hücrelerinde glikoliz, oksidatif fosforilasyon ve ROS

Bağışıklık tepkisi sırasında glikoz metabolizması ana enerji kaynaklarından biri olmasına rağmen, glikoliz, oksidatif fosforilasyon ve pentoz fosfat yoluna atıfta bulunan aşağıdaki metabolik süreçler çeşitlilik gösterir. Glikoliz (veya aerobik glikoliz) ve oksidatif fosforilasyon, bağışıklık tepkisini beslemek için ATP üretir, ancak bağışıklık hücrelerinin farklı inflamatuar fenotiplerini yönetmek için iki yol iki yönde polarize edilmiştir (O'Neill ve diğerleri, 2016). Çoğu durumda, artan glikoliz, inflamatuar bağışıklık hücreleriyle ilişkilidir ve artan oksidatif fosforilasyon, anti-inflamatuar veya inflamatuar olmayan fenotiplerle ilişkilidir. T hücrelerinde, farklı alt gruplarda veya farklı aktivasyon durumlarında metabolik durum ile T hücresi fonksiyonu arasındaki ilişkiler kapsamlı bir şekilde incelenmiştir (Saravia ve diğerleri, 2020). Kısaca, glikoliz özellikli Th1 ve Th17 hücreleri de farklılaşma için bir glikolitik yola ihtiyaç duyar ve Treg hücrelerinde FOXP3 ekspresyonu, yüksek mitokondriyal oksidasyonun ve düşük glikoliz metabolizmasının programlanmasını koordine eder. SLE hastalarında T hücreleri, sağlıklı bireylerin T hücrelerine kıyasla yüksek glikoz metabolizması sergiler (Doherty ve diğerleri, 2014; Yin ve diğerleri, 2015). Glikoz alımına glikoz taşıyıcıları aracılık eder ve en iyi çalışılmış glikoz taşıyıcısı olan GLUT1, SLE T hücrelerinde yüksek oranda eksprese edilir (Koga ve diğerleri, 2019). İlginç bir şekilde, GLUT1'i aşırı eksprese eden fareler, otoantikor üretimi ve böbrek dokularında immün kompleks birikmesi gibi lupus benzeri fenotipler geliştirir (Jacobs ve diğerleri, 2008), bu da artan glikoz metabolizmasının patojenik rolünü düşündürür. Bu arada, SLE T hücrelerinde hem artan oksidatif fosforilasyon hem de artan glikoliz oranı gözlemlenmiştir (Doherty ve diğerleri, 2014; Yin ve diğerleri, 2015), ancak bu tür artan glikoz metabolizması ATP üretmede başarısız olur ve ATP'den yoksun bırakılmaya yol açar. SLE patogenezinde öne çıkan oksidatif stresin bir parçası olan SLE T hücrelerindeki durum, mitokondri hiperpolarizasyonunun ATP üretiminin başarısızlığından sorumlu olduğunu ve ROS üretimini desteklediğini göstermektedir (Perl, 2013). Ayrıca, ROS birikimi, SLE hastalarında bozulmuş ROS nötrleştirici sistem, antioksidan-glutatyon ve pentoz fosfat yolundaki NADPH'den de kaynaklanabilir (Gergely ve diğerleri, 2002; Perl ve diğerleri, 2015). Dolayısıyla artan glikoliz, önceki bulgulara dayanarak SLE hastalarında Th1 veya Th17 farklılaşmasını destekleyebilir. Ek olarak, ROS birikimiyle ortaya çıkan oksidatif stres, artan oksidatif stresin artan Th1/Th17 yanıtı ve SLE hastalığının ilerlemesi ile ilişkili olduğu değişen T hücresi yanıtlarına da katkıda bulunabilir (Scavuzzi ve diğerleri, 2018). Çeşitli otoimmünite koşullarında ROS tarafından Th17 farklılaşmasının teşvik edilmesi konusu daha önce özetlenmiştir (Peng ve diğerleri, 2021). Dolayısıyla, SLE T hücrelerinde bu tür yukarı regüle edilmiş glikoliz ve redoks sinyallemesi ile, bu yeniden düzenlenmiş metabolik yollardan bir Th1/Th17 baskın T hücresi tepkisi türetilebilir. RA hastalarındaki T hücreleri ayrıca, RA T hücrelerinde nükleaz MRE11A eksikliğinin neden olduğu kusurlu mitokondriyal biyogenezden kaynaklanabilecek ATP eksikliğinden de muzdariptir (Li ve diğerleri, 2016b; Li ve diğerleri, 2019b). ATP yoksunluğunun bir başka mekanizması da RA T hücrelerinde yeniden düzenlenmiş glikoz metabolizmasıdır. SLE T hücrelerinde artan glikolizin aksine, RA T hücreleri düşük bir glikolitik metabolizma profili gösterir (Yang ve diğerleri, 2013; Yang ve diğerleri, 2016). Aslında, glikoz metabolizması hala RA T hücreleri tarafından kullanılmaktadır, ancak glikolitik enzim 6-fosfofrukto-2-kinazın (PFKFB3) yetersiz ekspresyonu ve glikozun yukarı regülasyonu nedeniyle glikoliz pentoz fosfat yoluna değiştirilir{{43} }fosfat dehidrojenaz (G6PD) (Yang ve diğerleri, 2013). Sonuç olarak, pentoz fosfat yolundan NADPH'nin aşırı üretimi, RA T hücrelerinde ROS'u nötralize eder ve redoks duyarlı kinaz, mutasyona uğramış ataksi telanjiektazi (ATM), T hücresi proliferasyonu sırasında inaktif kalır, bu da RA T hücrelerinin bypass yoluyla aşırı çoğalmasına izin verir. G2/M hücre döngüsü kontrol noktasını oluşturur ve ayrıca Th1 ve Th17 hücrelerine farklılaşır (Yang ve diğerleri, 2016). Böylece, glikoz metabolizması, pentoz fosfat yolu aracılı inflamatuar T hücresi tepkisi yoluyla RA patogenezini destekler.

Otoimmünitede diğer bağışıklık hücrelerinde metabolik anormallik

Hem RA hem de SLE ile ilişkili hastalık koşullarında, T hücrelerinin yanı sıra makrofajların ve diğer bağışıklık hücrelerinin metabolik belirtileri büyük ölçüde bilinmemektedir. Enflamatuar ortamlarda, aktif makrofajlar işlevsiz mitokondriye uyum sağlar ve yeterli ATP üretimini ölçmek için glikolizi destekler (Kelly ve O'Neill, 2015). Bu arada, azalan oksidatif fosforilasyon oranı, trikarboksilik asit (TCA) döngüsündeki metabolitlerin birikmesine neden olacak ve bu, Il1b ekspresyonu için süksinatla stabilize edilmiş HIF1 gibi inflamatuar gen ekspresyonunu modüle edebilir (Murphy ve O'Neill, 2018). Makrofajlar veya monositler, otoimmün hastalıklarda benzer metabolik yeniden programlamaya maruz kalabilir. Örneğin, RA sinovyumunda yalnızca zenginleştirilmiş laktat dokularda yüksek düzeyde glikolizi değil (Fujii ve diğerleri, 2015; Haas ve diğerleri, 2015; Kim ve diğerleri, 2014) aynı zamanda ara metabolitlerin birikimini de gösterir. TCA döngüsü RA sinovyal sıvılarında da belirgindir (Kim ve diğerleri, 2014). RA sinovyumunda belirlenecek makrofaj spesifik metabolik profile rağmen, süksinatın otokrin veya parakrininin, makrofaj tarafından eksprese edilen süksinat reseptörü GRP91 (Littlewood-Evans) aracılığıyla RA sinovyal makrofajlarda patojenik IL-1 üretimine aracılık ettiği ima edilmiştir. ve diğerleri, 2016). Bu nedenle, inflamatuar dokulardaki metabolik yeniden programlama, makrofajların otoimmün hastalıklarda içsel veya dışsal metabolik sinyallerin neden olduğu patojenik rolünü derinden etkiler (Liang ve diğerleri, 2020). Otoimmün hastalıklarda makrofajların ve diğer bağışıklık hücrelerinin daha fazla metabolik karakterizasyonu, immünom metabolizmasıyla ilişkili patojenik mekanizmalar hakkındaki anlayışımızı derinleştirmek için bilgilendirici olacaktır.

Gelecek perspektifi: otoimmüniteyi tek hücre düzeyinde anlamak

Enflamatuar durumlarda her bir hücre için mRNA ekspresyon seviyelerinin tek hücreli dizilimi, otoimmün hastalıklarda inflamatuar fenotiplerin benzeri görülmemiş bir çözünürlükte incelenmesi için benzersiz fırsatlar sağlar. Tek hücre ekspresyon profilleri, lezyon dokularında ve dolaşımda hastalığa özgü hücre alt gruplarının tanımlanmasının yanı sıra karmaşık hücreler arası iletişim ağlarının ekstrapolasyonuna yardımcı olabilir. Otoimmün hastalık patogenezinin scRNA-seq ile araştırılmasının başarılı örneklerinden biri RA sinovyal dokularındadır. 2019 yılında Hızlandırıcı İlaçlar Ortaklığı Romatoid Artrit ve Sistemik Lupus Eritematoz (AMP RA/SLE) Konsorsiyumu, RA sinovyal dokularındaki hücresel bileşenlerin inflamatuar özelliklerine ilişkin çok merkezli araştırmalarını yayınladı (Zhang ve diğerleri, 2019a). Bu çalışma, lokal bağışıklık hücrelerinin ve fibroblastların beklenmedik inflamatuar fenotiplerini ortaya çıkardı; burada HLA-DRAhi süblimleştirici fibroblastlar, ancak monositler değil, RA sinovyal dokularda ve CD8+ T hücrelerinde IL6 eksprese eden ana hücre tiplerinden biridir, ancak monositler değildir. RA sinovyal dokularında IFNG eksprese eden hücrelere en büyük katkıda bulunanlar CD4+ T hücreleri değildir. Bu arada, genişletilmiş THY1 (CD90)+ HLA-DRAhi süblimleştirici fibroblastlar, IL1B+ proinflamatuar monositler, ITGAX+ TBX21+ otoimmün ile ilişkili B hücreleri ve PDCD1+ periferik yardımcı T hücreleri ve foliküler yardımcı T hücreleri scRNA-seq ile osteoartrit hastalarının sinovyal dokularıyla karşılaştırılan RA ile ilişkili hücre alt grupları olarak tanımlandı (Zhang ve diğerleri, 2019a). RA ile ilişkili hücre alt kümelerine ilişkin aydınlatıcı bulgular, yalnızca RA sinovyumunda periferik yardımcı T hücrelerinin önceden tanımlanmış patojenik rolünü sağlamlaştırmakla kalmadı (Rao ve diğerleri, 2017), aynı zamanda Notch'un indüklediği süblimleştirici fibroblastların aracılık ettiği RA patogenezini takip eden aşağıdaki çalışmalara da rehberlik etti. ve patojenik HBEGF+ monosit alt kümesi (Kuo ve diğerleri, 2019; Wei ve diğerleri, 2020). Bu bağlamda, RA sinovyal dokuları için scRNA-seq analizinin başarılı deneyimi, otoimmün hastalıklardaki inflamatuar dokulara geniş çapta uygulanabilir ve gelişmiş biyoinformatik araçlar, potansiyel olarak oluşumunda ve işlevselliğinde rol oynayan belirgin sinyal yollarını tanımlamak için kullanılabilir. hastalıkla ilişkili hücre alt kümeleri (Armingol ve diğerleri, 2021). Geçtiğimiz birkaç yılda, otoimmün hastalıkların bir alt kümesi, tek hücreli ekspresyon profili oluşturma yaklaşımıyla analiz edildi (Baglaenko ve diğerleri, 2021). Bireysel hastalık türlerine ilişkin çalışmalar, hastalıkla ilişkili bağışıklık hücresi alt gruplarının tanımlanması gibi belirli bir başarı elde etmiştir. Bununla birlikte, çeşitli otoimmün hastalıklarda genel ve hastalığa özgü inflamatuar fenotiplerin gösterilmesi, farklı kaynaklardan farklı veri setlerini entegre etmenin zorluğu göz önüne alındığında zorlu olmaya devam etmektedir (Stuart ve Satija, 2019). Tek hücreli sekanslama veri analizi için umut verici bir diğer yön, tek hücreli immünom metabolizmasıdır (Artyomov ve Van den Bossche, 2020). Bağışıklık hücreleri için geleneksel metabolizma profili oluşturmada metabolitler, belirli türlerde büyük miktarda saflaştırılmış bağışıklık hücresi gerektiren toplu hücre popülasyonlarında ölçülür. Bununla birlikte, doku örneklerinin sınırlı boyutu ve miktarı, otoimmün hastalığı olan hastaların inflamatuar dokularındaki bağışıklık hücrelerinin metabolik özelliklerini karakterize etmek için alternatif deneysel stratejiler gerektirmektedir. Bağışıklık hücrelerindeki transkriptom verilerinden metabolik özelliklerin başarılı bir şekilde derlenmesiyle, transkriptom bazlı metabolik analiz için mevcut metodolojiler, belirli metabolik süreçlerin değerlendirilmesi için yürütülen yola dayalı analizlere veya akış dengesi analizine (FBA) dayalı yöntemlere dayalı olarak geliştirilmiştir. sırasıyla metabolik yollar veya etkileşimli olarak bağlı metabolik ağların küresel karakterizasyonu (Artyomov ve Van den Bossche, 2020). Heyecan verici bir şekilde, hem yol bazlı analiz hem de akış dengesi analizi, hastalıkla ilişkili immünom metabolizmasında scRNA-seq bazlı araştırmalar için başarıyla uygulanmıştır (Miragaia ve diğerleri, 2019; Wagner ve diğerleri, 2021). Bu nedenle, tek hücreli ekspresyon profilleri ile gelişmiş biyoinformatik araçları birleştirmek, otoimmün hastalıklarda bağışıklık hücrelerinin metabolik durumunu incelemek için güçlü bir yaklaşım olabilir.

Çeşitli otoimmün hastalıklarda genetik risk faktörleri tanımlanmıştır; bunların arasında bazı gen lokusları, bağışıklık sisteminde belirli işlevselliğe sahip çoklu yolların bileşenlerini kodlar. Bu yollardaki anormallikler, HLA alelleri ve ERAP1/2-ilişkili antijen sunumu ve IFNAR1-ilişkili tip I IFN gibi patogenezlere katkıda bulunan, kendi kendine toleransın bozulması ve aşırı iltihaplanma ile ilişkilidir. patika. Bu arada, bazı genetik varyantlar doğrudan otoimmünite ve inflamasyonla ilişkilendirilemedi. Bu varyantların ardındaki yollar, Notch sinyallemesi ve metabolik yola bağlı immün patogenez gibi biriken bilgilerle otoimmün hastalıklarla işlevsel olarak ilişkilendirilmektedir. Gelecekte, patolojik süreçlerde işlevselliği bilinmeyen varyantların açıklanması, hastalığa yatkın yatkın durumların terapötik içgörülerle derinlemesine incelenmesini sağlayacaktır.