Doğuştan ve Adaptif Bağışıklık Hafızası: Konağın Patojenlere Tepkisinde Evrimsel Bir Süreklilik(Bölüm 1)

Daha fazla bilgi edinmek için lütfen iletişime geçindavid.wan@wecistanche.com

immünolojik hafızayeniden enfeksiyondan sonra konakçının hayatta kalmasını iyileştiren önemli bir evrimsel özelliktir, Bellek, bağışıklık sisteminin hem doğuştan gelen hem de uyarlanabilir kollarında tanınan bir özelliktir. Doğuştan gelen ve adaptif bağışıklık belleğinin uyarıldığı mekanizmalar ve özellikler farklı olsa da, patojenlere karşı konak savunmasını geliştirmek için işbirliği yaparlar. Burada, doğuştan gelen bağışıklık belleğinin veya "eğitilmiş bağışıklığın", yeniden enfeksiyona karşı artan ancak spesifik olmayan bir yanıt sağlayan kromatin yapısının yeniden düzenlenmesinden kaynaklanan konak savunmasında ilkel bir adaptasyon şekli olduğunu öneriyoruz. Buna karşılık, adaptif bağışıklık hafızası, epigenetik değişikliklerin aracılık ettiği artan bir yanıt büyüklüğü ile daha gelişmiştir.gen rekombinasyonu. Bütünleştirici bir bağışıklık belleği modeli, konak savunmasının geniş bir şekilde anlaşılması ve enfeksiyon ve bağışıklık aracılı hastalıkları olan hastaların yararına onu modüle etmek için en etkili yaklaşımların belirlenmesi için önemlidir.

Cistanche hakkında daha fazla bilgi için buraya tıklayın

Doğuştan ve Adaptif Bağışıklık

Klasik olarak konak bağışıklığı, doğuştan gelen ve edinilmiş bağışıklık tepkileri olarak ikiye ayrılır. Birincisi patojenlere hızlı ve spesifik olmayan bir şekilde tepki verirken, ikincisi uzun ömürlü immünolojik hafızanın oluşturulmasıyla daha yavaş ama spesifik bir şekilde tepki verir (Farber ve diğerleri, 2016). Bu ikilik, son yarım yüzyılı dikte etti.immünolojik araştırmave çok sayıda çalışma, konak savunmasının bu iki ana bileşeninin her birinin hücresel ve moleküler substratlarını tanımlamıştır. Doğuştan gelen bağışıklığa, miyeloid hücreler, doğal öldürücü (NK) hücreler ve doğuştan gelen lenfoid hücreler gibi doğuştan gelen bağışıklık hücre popülasyonları aracılık eder (ancak belirli durumlarda bağışık olmayan hücreler de vardır) ve defensinler ve tamamlayıcı gibi eski hümoral sistemler tarafından sağlanır. . Adaptif bağışıklık, immünoglobulin ailesi ve çeneli omurgalılardaki B- ve T-lenfositleri gibi hücrelere (Danilova, 2012) ve lösin bakımından zengin tekrarlı (LRR) segmentlerden oluşan değişken lenfosit reseptörlerine (VLR) dayanan nispeten yeni bir evrimsel özelliktir. çenesiz omurgalılarda (Boehm ve diğerleri, 2012).

Bir enfeksiyon sırasında, doğuştan gelen bağışıklık ilk tetiklenendir (iltihap reaksiyonu), tam olarak etkinleştirilmesi dakikalar ila saatler sürer (Netea ve diğerleri, 2017). Bu, yeni bir enfeksiyonun ilk aşamasında konak savunması için çok önemlidir. Doğuştan gelen bağışıklık genellikle patojenleri etkili bir şekilde ortadan kaldırabilirken, yüksek sayıda veya virülansı nedeniyle enfeksiyonun ilk temizlenmesi başarısız olabilir.istilacı patojenler. Bu durumlarda, patojenin spesifik olarak tanınmasına ve ortadan kaldırılmasına izin veren lenfositler ve adaptif bağışıklık mekanizmaları aktive edilir. Uyarlanabilir bağışıklığın kurulması 1-2 haftaya ihtiyaç duyar ve enfeksiyonun sonraki evrelerinde ve ikincil enfeksiyonlar sırasında, yeniden uyarımı "hatırlama" ve daha etkin bir şekilde yanıt verme kapasitesi nedeniyle konak savunması için önemlidir (Farber ve ark., 2016) .

Doğuştan gelen ve adaptif bağışıklık süreçleri başlangıçta zaman içinde nispeten bölümlere ayrılmış tepkiler olarak görülüyordu, ancak son yirmi yılda yapılan araştırmalar, bunlar arasında güçlü bağlantılar ve verimli bir ağ açıkça ortaya koydu. Adaptif bağışıklık tepkisinin aktivasyonu ve lenfositlerde klasik bağışıklık belleğinin uyarılması, doğuştan gelen bağışıklık sistemine, özellikle dendritik hücreler gibi antijen sunan hücrelere bağlıdır. Lenfosit aktivasyonunun aşağı yönlü etkileri daha sonra fagositoz gibi doğuştan gelen bağışıklık tepkilerini güçlendirerek ve belirli doğuştan gelen bağışıklık hücreleri tarafından patojenlerin öldürülmesiyle uygulanır. Doğuştan gelen ve adaptif bağışıklık arasında ayrım yapan iki özellik, bir yandan özgüllük, diğer yandan uzun ömürlü immünolojik bellek oluşturma kapasitesidir. Doğuştan gelen bağışıklık tepkilerinin geleneksel olarak spesifik olmadığı ve adapte olma kapasitesi olmadığı düşünülürken, adaptif bağışıklık tepkileri, immünoglobulin gen ailesindeki gen rekombinasyon süreçlerini kullanarak farklı patojenleri büyük bir hassasiyetle tanır ve ardından immünolojik hafıza oluşturur (Danilova, 2012) (Şekil 1). 1). Doğuştan gelen bağışıklığın spesifik olmadığı kavramı, örüntü tanıma reseptörlerinin (PRR) keşfiyle sorgulanmıştır. Doğuştan gelen bağışıklık sistemindeki çeşitli hücrelerde ifade edilen bu reseptörler, vücudun belirli bileşenlerini tanır.mikroorganizmalarve bir bağışıklık hücresi tarafından ifade edilen PRR'lerin kombinasyonu, karşılaşılan mikroorganizma türünün kısmen spesifik olarak tanınmasına yol açabilir: örneğin, doğuştan gelen bağışıklık hücreleri, bir Gram-negatif ve bir Gram-pozitif bakteri arasındaki farkı tanır, ancak iki yakından arasındaki farkı tanımaz. ilgili türler veya suşlar (Medzhitov ve Janeway, 2000). Bu derlemede PRR'ler aracılığıyla patojen tanımanın anlaşılmasındaki ilerlemeyi tartışmayacağız, çünkü bu, literatürdeki birçok mükemmel yakın tarihli incelemenin konusu (örn. O'Neill ve diğerleri, 2013).

Şekil 1. Doğuştan Uyarlanabilir Bağışıklık Tepkilerine Karşı

Enfeksiyonun ilk saatleri ve günlerinde, patojenler tarafından istila, makrofajlar, monositler veya NK hücreleri gibi doğuştan gelen bağışıklık hücrelerinin veya kompleman gibi hümoral faktörlerin aktivasyonunu indükler. Bu yollar, bir inflamatuar reaksiyonu güçlü bir şekilde aktive eder ve patojenleri ortadan kaldırır (doğuştan gelen bağışıklık). Enfeksiyonun elimine edilmediği birkaç durumda, patojenler antijen sunan hücreler tarafından alınır ve işlenir, ardından antijen sunumu ve spesifik aktivasyonun uyarılması gelir.T- ve B-lenfositleri. Bu da klonal genişlemeye ve efektör mekanizmaların aktivasyonuna (örneğin sitokinlerin ve immünoglobulinlerin salınımı) (adaptif bağışıklık) yol açar.

Burada, doğuştan gelen ve uyarlanabilir konak savunma mekanizmalarını ayırt eden ikinci özelliğe odaklanacağız: bağışıklık belleğinin uyarılması. Erken literatürün aksine, artan kanıtlar, doğuştan gelen bağışıklık tepkilerinin adaptif özellikler sergilediğini göstermektedir (Bowdish ve diğerleri, 2007; Netea ve diğerleri, 2011). Adaptif bağışıklığı olmayan bitkilerde ve omurgasızlarda, yeniden enfeksiyona karşı sürekli koruma bildirilmiştir (Kurtz,2005). Memelilerde yapılan çalışmalar, farklı patojenlerle enfeksiyonlara karşı çapraz koruma olduğunu göstermiştir (Quintin ve diğerleri, 2014), fonksiyonel adaptif bağışıklık hücrelerinden yoksun fareler üzerinde yapılan deneysel çalışmalar, belirli aşılama modellerinde kısmi koruma göstermiştir (Bistoni ve diğerleri, 2014). 1986; can't Wout ve diğerleri, 1992). Bu nedenle, doğuştan gelen bağışıklığın, mikroplar veya mikrobiyal ürünlerle önceki karşılaşmalarla modüle edilebileceği açıktır ve bu özellik "eğitimli bağışıklık" olarak adlandırılmıştır ve fiili bir doğuştan gelen bağışıklık belleğini temsil eder.

Bununla birlikte, iki tür bağışıklık belleğine aracılık eden farklı moleküler mekanizmalar vardır. Moleküler, immünolojik ve evrimsel argümanlara dayanarak, doğuştan gelen bağışıklık hafızasının tüm canlı organizmalarda bulunan ilkel bir bağışıklık hafızası formu olduğunu, adaptif bağışıklık hafızasının ise omurgalılarda evrimsel bir yeniliği temsil eden gelişmiş bir bağışıklık hafızası olduğunu öneriyoruz. İki tip bağışıklık belleğinin tamamlayıcı özelliklerine ve aşağıda açıklanan bir dizi biyolojik argümana dayanarak, bu Perspektifte doğuştan gelen ve uyarlanabilir bağışıklık belleğinin gelişiminin evrimsel bir sürekliliği temsil ettiğini savunuyoruz. Ayrıca, bu iki formun, potansiyel olarak patojenik hastalıklarla dolu bir çevreye etkili adaptasyon mekanizmalarının geliştirilmesine yönelik iki evrimsel adım olduğunu öneriyoruz.mikroorganizmalar.

Uyarlanabilir Evrimsel Bir Özellik Olarak İmmünolojik Bellek

İmmünolojik belleğin adaptif bağışıklık sistemiyle sınırlı olduğu dogması, evrimsel bir bakış açısıyla ele alındığında kavramsal bir zorlukla karşı karşıyadır. Bağışıklık belleğinin evrimsel bir bakış açısından avantajlı olduğu, çiçek hastalığı gibi eski ölümcül hastalıklar tarafından iyi bir şekilde gösterilmiştir: ölüm oranı tarihsel olarak ilk enfeksiyonlar için yüzde -60 iken, bireyler daha sonra hastalığa karşı tamamen bağışık hale geldi (Riedel, 2005). ). Bu nedenle, bağışıklık belleğinin yalnızca canlı türlerinin yaklaşık yüzde 1'ini -2 temsil eden omurgalılarda evrimleştiğini tasavvur etmek zordur (Gourbal ve diğerleri, 2018). Buna karşılık, görme gibi diğer önemli avantajlı özellikler, çeşitli hayvan gruplarının evrimi sırasında bağımsız olarak birkaç kez evrimleşmiştir ("yakınsak evrim" olarak adlandırılır)(Gehring, 2004). İlginçtir,immünolojik hafızaomurgalı soyu içinde sadece bir değil, iki kez evrimleşmiştir. Birincisi, çenesiz balıklarda (lamprey gibi) VLR tabanlı hafızanın geliştirilmesi ve ikincisi, LG tabanlı hafızanın (aynı zamanda B ve T-lenfosit hafızasının geliştirilmesinin temelidir) geliştirilmesi. diğer tüm çeneli omurgalılar. Omurgalılarda bağışıklık hafızasına yol açan iki ayrı olayın olması (Cooper ve Alder, 2006), diğer tüm metazoanlarda tamamen yokken, pek olası değildir.

Şekil 2. Bağışıklık Belleğine Karşı Bağışıklık Adaptasyonu

Bağışıklık belleği, akut enfeksiyondan (veya aşılamadan) sonra bir konağın bağışıklık sisteminin değişen durumu olarak tanımlanır ve bu, yeniden enfeksiyona karşı daha etkili bir yanıta yol açar. Önemli olarak, ilk enfeksiyon ve yeniden enfeksiyon arasında, bağışıklık belleğinin uyarılması sırasında, bağışıklık durumu işlevsel olarak düşük bir bazal duruma dönerken, yeniden uyarmaya daha güçlü yanıt verme kapasitesi epigenetik düzeyde damgalanır (A). Buna karşılık, adaptasyon, çevresel koşullarda sürekli bir değişiklik tarafından belirlenen veya kronik bir hasara (örneğin, kronik bir enfeksiyon) bağlı olarak belirlenen ve yeni bir işlevsel duruma yol açan bağışıklık tepkisindeki uzun vadeli değişiklik olarak tanımlanır. Önemli olarak, adaptasyon sırasındaki fonksiyonel bağışıklık durumu, hakaretten önceki düşük bazal duruma geri dönmez (B).

Buna paralel olarak, çok sayıda bitki immünolojisi çalışması, bitki konak savunmasının adaptif özellikler içerdiğini, Sistemik Kazanılmış Direnç (SAR) olarak adlandırılan bir yanıt olduğunu göstermiştir (Jaskiewicz ve diğerleri, 2011; Kachroo ve Robin, 2013; Reimer-Michalski ve Conrath, 2016). SAR'ın moleküler mekanizmaları ve biyokimyasal aracıları büyük ölçüde bilinmektedir (Kachroo ve Robin, 2013), konak savunmasının epigenetik tabanlı yeniden kablolamasının merkezi bir rol oynadığı öne sürülmüştür (Luna ve Ton, 2012). omurgasızların doğuştan gelen bağışıklığının hafıza özelliklerinden yoksun olduğu inancı (Kurtz,2005). Doğuştan gelen bağışıklık tepkilerinin uyarlanabilir özellikleri, birkaç omurgasız soyunda rapor edilmiştir; örneğin,mikrobiyotasivrisinekleri Plasmodium'a karşı korumak için doğuştan gelen bağışıklık belleğini indüklediği (Rodrigues ve diğerleri, 2010) ve sosyal böcek Bombus Terrestris'in üç farklı patojene (Sadd ve Schmid-Hempel, 2006) ve tenya Schistocephalus'a karşı doğuştan gelen bağışıklık belleğini gösterdiği gösterilmiştir. solidus kopepod kabuklularında hafızayı indükler (Kurtz ve Franz, 2003) ve doğuştan gelen bağışıklık hafızası salyangozlarda bir savunma mekanizmasıdır (Pinaud ve diğerleri, 2016). Bu çalışmalar, fonksiyonel adaptif bağışıklık tepkilerinin yokluğunda bile deneysel murin modellerinde yeniden enfeksiyona karşı kısmi koruma sağlamanın mümkün olduğunu gösteren omurgalılardaki verilerle tamamlanmıştır (Bistoni ve diğerleri, 1986; can't Wout ve diğerleri, 1992). ). Ayrıca, epidemiyolojik çalışmalar, insan aşılarının geniş bir enfeksiyon yelpazesine karşı heterolog koruma sağladığını göstermiştir (Benn ve ark., 2013), mekanizmalar muhtemelen klasik adaptif immün yanıtlardan bağımsızdır. Bu nedenle, immünolojik belleğin sadece omurgalılarda değil, klasik bir adaptif bağışıklık sistemi barındırmayan bitkilerde ve alt hayvanlarda da bulunabileceği sonucuna varmak mantıklıdır (Kurtz,2005; Ne-tea ve ark., 2011).

Doğuştan ve Adaptif Bağışıklık Belleği: Evrimsel Bir Süreç

Bu veriler, tüm yüksek organizma gruplarında bağışıklık belleğinin varlığını güçlü bir şekilde tartışıyorsa, bu nasıl tanımlanabilir? Basit bir tanım, immünolojik hafızanın, bağışıklık sisteminin bir patojene daha hızlı ve etkili bir şekilde yanıt verme yeteneğini ifade etmesidir. Bu tanım bitkilerde, omurgasızlarda ve omurgalılarda bağışıklık belleği olarak tanımlanan tüm süreçleri kapsar, ancak çeşitli organizma gruplarında gözlenen eylem farklılıkları arasında ayrım yapmaz. Yakın tarihli bir derlemede, Pradeu ve Du Pasquier (2018), en az altı çeşit bağışıklık hafızasını ayırt ettikleri çok boyutlu bir bağışıklık hafızası modeli önermektedir: omurgalılarda klasik adaptif hafıza, NK hücreli bağışıklık hafızası, miyeloid hücrelerde eğitimli bağışıklık , omurgasızlarda hazırlama, bitkilerde immünolojik hafıza (örneğin, SAR) ve bakteri ve arkelerde Crispr/Cas bazlı hafıza (Pradeu ve Du Pasquier, 2018). Bu immünolojik bellek biçimleri, yanıtın bir dizi temel özelliğine dayalı olarak özelliklerinde farklılık gösterir: güç, hız, yok olma (bazal duruma geri dönüş), süre ve özgüllük. Bununla birlikte, bu sınıflandırma, tüm canlı organizmalarda her yerde bulunan bağışıklık belleğinin varlığını anlamak için yararlı olsa da, bunun böyle olduğuna inanıyoruz.bölümlendirmeBağışıklık belleğinin özellikleri, farklı organizmalardaki bellek özelliklerinin ortak moleküler, biyolojik ve işlevsel alt katmanını yansıtmaz.

Bu Perspektifte, iki kavrama dayanan birleştirici bir bağışıklık belleği modeli öneriyoruz:

Bağışıklık adaptasyonunun iki biçimi arasında kavramsal bir fark vardır: bağışıklık belleği ve bağışıklık farklılaşması.

Evrimsel bir süreklilik, doğuştan gelen ve uyarlanabilir bağışıklık belleğini birbirine bağlar.

Tanımlanması gereken ilk kavram, bağışıklık hafızası ve bağışıklık adaptasyonu arasındaki farkla temsil edilir. Bağışıklık belleğini, yeniden enfeksiyona karşı daha etkili bir yanıta yol açan, akut enfeksiyondan (veya aşılamadan) sonra bir konağın bağışıklık sisteminin değişen durumu olarak tanımlarız. Önemli olarak, ilk enfeksiyon ve yeniden enfeksiyon arasında, bağışıklık belleğinin uyarılması sırasında, bağışıklık durumu işlevsel olarak düşük bir bazal duruma dönerken, yeniden uyarmaya daha güçlü yanıt verme kapasitesi epigenetik düzeyde damgalanır (Şekil 2A). Buna karşılık, bağışıklık farklılaşmasını, çevresel koşullarda sürekli bir değişiklik veya kronik bir hasar (örn. enfeksiyon), yeni bir fonksiyonel duruma yol açar. Önemli olarak, farklılaşma sırasındaki fonksiyonel bağışıklık durumu, hakaretten önceki düşük bazal duruma geri dönmez (Şekil 2B). Bağışıklık farklılaşması yoluyla adaptasyon ile karakterize edilen birçok biyolojik durum vardır: böyle bir durum, örneğin, lokal bağışıklık tepkileri üzerinde uzun vadeli etkilere neden olduğu bilinen bağırsak mikrobiyotasındaki kararlı değişiklikler tarafından indüklenebilir. Bağışıklık farklılaşması süreci, diğer birçok mükemmel incelemenin konusudur ve bu Perspektifin odak noktası olmayacaktır.

Yapılması gereken bir diğer önemli ayrım, hazırlama ve bellek arasındadır. Hazırlama aynı zamanda ikincil bir uyarana artan tepkileri tanımlamak için kullanılan bir terimdir, ancak bu genellikle uzun süreli hafıza etkilerini içermeyen akut bir süreçtir. Örneğin, akut sıtma enfeksiyonu sırasında, bağışıklık hücrelerinin Gram-negatif mikroorganizmalara karşı şiddetli akut semptomlara yol açabilen iyi bilinen bir aşırı duyarlılığı vardır: bağışıklık hücreleri, daha yüksek sitokin salınımı ile akut yanıt vermek üzere hazırlanır. Ancak bu, aylarca veya yıllarca sürecek bir bellek yanıtı anlamına gelmez.

Burada tüm canlı organizmaları karakterize ettiğine inandığımız bağışıklık hafızası kavramına odaklanacağız. Farklı mekanizmaların aracılık ettiği iki temel özelliğe dayanan doğuştan gelen ve uyarlanabilir bağışıklık belleği arasında evrimsel bir süreklilik olduğunu öne sürüyoruz:

● Bağışıklık sisteminin artan büyüklüğü ve kinetiği

epigenetik süreçlerin aracılık ettiği ve hem doğuştan gelen hem de adaptif bağışıklık belleğini karakterize eden yeniden enfeksiyona tepkiler (tüm organizmalarda bulunur)

● Genin aracılık ettiği bellek yanıtlarının özgüllüğü

rekombinasyon, adaptif bağışıklık belleğine özgü bir özellik (şimdiye kadar sadece omurgalılarda tanımlanmıştır)

Doğuştan Bağışıklık Hafızası

Omurgalı bağışıklığında, doğuştan gelen bağışıklık tepkilerinin bir enfeksiyondan sonra uyum sağlayamayacağı ve yeniden enfeksiyon üzerine, her seferinde aynı bir yanıt ortaya çıktığı varsayılırken, bu varsayım bitkilerde veya omurgasızlarda hiçbir zaman takip edilmedi. Yukarıda açıklanan bitkiler ve omurgasız konak savunmaları üzerine yapılan çalışmalara ek olarak (bkz. Uyarlanabilir Evrimsel Bir Özellik Olarak İmmünolojik Bellek), omurgasızlarda doğuştan gelen bağışıklık belleğinin uyarılmasını hesaba katan, düzenleyici yolların yukarı regülasyonu veya "eğitilmesi" dahil olmak üzere çeşitli mekanizmalar önerilmiştir. Toll veya Imd olarak (Boutros ve diğerleri, 2002) ve bağışıklık hücre popülasyonlarındaki nicel ve fenotipik değişiklikler (Ro-drigues ve diğerleri, 2010). Bazı araştırmacılar böceklerde çeşitlilik yaratan mekanizmaların varlığını da öne sürmüşlerdir. Bu tür aday mekanizmalar, genomik düzeyde yüksek çeşitlilik oranlarına sahip fibrinojen ile ilgili proteinleri (Zhang ve diğerleri, 2004) veya peptidoglikan tanıma molekülleri ve lektinler gibi spesifik reseptörlerin ekspresyonunun yukarı regülasyonunu içerebilir (Steiner, 2004).

Omurgalıların doğuştan gelen bağışıklığının da adaptif özelliklere sahip olduğuna dair önemli ipuçları, farelerde yapılan deneysel çalışmalarda rapor edilmiştir. Bu tür birkaç çalışma, fareleri mikrobiyal ligandlarla hazırlamanın veya eğitmenin ölümcül enfeksiyona karşı koruma sağlayabileceğini göstermiştir. Örneğin, -glukan (mantarlardan türetilen) tarafından indüklenen eğitimli bağışıklık, Staphylococcus aureus ile bakteriyel enfeksiyona karşı koruma sağlar (Di Luzio ve Williams, 1978; Marakalala ve diğerleri, 2013). Benzer şekilde, bakteriyel peptidoglikan bileşeni muramil dipeptid, Toxoplasma'ya karşı koruma sağlar (Krahenbuhl ve diğerleri, 1981) ve CpG oligodeoksinükleotit uygulaması, sepsis ve Escherichia coli menenjitine karşı korur (Ribes ve diğerleri, 2014). Ayrıca, Gram-negatif bakterilerden elde edilen flagellin, Gram-pozitif bakteri Streptococcus pneumoniae'ye (Munoz ve diğerleri, 2010) ve rotavirüse (Zhang ve diğerleri, 2014a) karşı koruma sağlayabilir. Mikrobiyal ligandlara ek olarak, belirli pro-inflamatuar sitokinlerin eğitimli bağışıklığı indükleyebileceğine dair kanıtlar vardır: Pseudo-monas aeruginosa ile enfeksiyondan üç gün önce farelerin bir doz rekombinant IL-1 ile enfeksiyonu, fareleri ölüme karşı korumuştur(van der Meer ve diğerleri, 1988). Eğitimli bağışıklık etkilerinin spesifik olmayan karakteri, adaptif bağışıklığın aracılık ettiği klasik bir hafıza etkisine karşı çıkar ve spesifik olmayan doğuştan gelen bağışıklık mekanizmalarının aktivasyonunu önerir. Araştırılması gereken önemli bir husus, eğitilmiş bağışıklığın koruyucu etkilerinin süresidir. Fareler ve insanlar üzerinde yapılan çalışmalar, 3 ay ve hatta bir yıl sonra etkileri göstermiştir (Kleinnijenhuis ve diğerleri, 2014), ancak aşıların koruyucu heterolog etkilerine dayanan epidemiyolojik veriler, aşıların en az 3-ila 5 için işlevsel olacağını düşündürmektedir. yıllar.

Eğitimli bağışıklık, aşılamanın koruyucu etkilerinin en azından bir kısmına aracılık edebilir. Dünya çapında en yaygın kullanılan aşı olan tüberküloz aşısı basili Calmette Guerin (BCG) ile aşılamanın hayvanlarda Candida albicans, Schistosoma mansoni veya influenza ile sekonder enfeksiyonlara karşı T hücresinden bağımsız koruma sağladığını gösteren çalışmalardan ikna edici kanıtlar elde edilmektedir (Spencer ve ark. .,1977; Tribouley ve diğerleri.1978; can't Wout ve diğerleri, 1992). İnsan verileri bu çalışmaları tamamlamaktadır: İnsan gönüllülerinde BCG aşısı, sarı humma aşı virüsü ile deneysel bir enfeksiyona karşı koruma sağlarken (Arts ve diğerleri, 2018), büyük epidemiyolojik çalışmalar BCG ve kızamık aşısı için koruyucu heterolog etkiler bildirmiştir (Benn ve diğerleri, 2013). ; Goodridge ve diğerleri, 2016). Ek olarak, herpes virüsü gecikmesi, IFNy'nin gelişmiş üretimi ve makrofajların sistemik aktivasyonu yoluyla elde edilen koruma ile bakteriyel patojenler Listeria monocytogenes ve Yersinia pestis'e (Barton ve diğerleri, 2007) karşı direnci arttırır. Benzer şekilde, helmintik parazit Nip-strongyles brasiliensis ile enfeksiyon, parazite zarar veren ve T ve B lenfositlerinden bağımsız olarak yeniden enfeksiyona karşı koruma sağlayan uzun vadeli bir makrofaj fenotipini indükler (Chen ve diğerleri, 2014).

Doğuştan gelen bağışıklık belleğinden sorumlu olduğu bildirilen ana hücre popülasyonları monositler, monosit türevli makrofajlar ve doğal öldürücü (NK) hücrelerdir. Enfeksiyondan makrofaj bağımlı ikincil koruma nonspesifik iken, NK hücre aracılı immün bellek artan özgüllük sağlayabilir. NK hücre belleğinin ilk kanıtı, hapten bazlı temas duyarlılaştırıcılara güçlü geri çağırma yanıtları oluşturabilen farklı T ve B hücresi eksikliği olan farelerin (RAG nakavt, SCID ve nu/nu) gözlemlerinden gelir (O'Leary et al. al, 2006). NK hücreleri haptene özgü temasa aracılık edebiliraşırı duyarlılık(CHS), ancak NK hücre belleği, NK.1.1 artı DX5-CXCR6 artı CD49a artı fenotipin karaciğerde yerleşik hücreleriyle sınırlıdır (OLeary ve diğerleri, 2006; Paust ve diğerleri, 2010; Peng et al.,2013). Fare karaciğerinde yerleşik NK hücreleri, virüs benzeri partiküller (VLP'ler) dahil olmak üzere çeşitli haptenlere ve diğer antijenlere karşı spesifik hafıza geliştirebilir; ancak antijen tanıma mekanizması bilinmemektedir (Paust ve diğerleri, 2010). Al yanaklı makaklarda antijene özgü ve uzun süreli (dalak ve hepatik) NK bellek hücresi yanıtları da gözlenmiştir, bu da antijene özgü bellek NK hücrelerinin insanlarda da var olabileceğini düşündürmektedir (Reeves ve diğerleri, 2015).

NK hücreleri sitomegalovirüs tarafından aktive edilebilir: murin sitomegalovirüsü (mCMV) ile enfeksiyondan sonra (Nabekura ve diğerleri, 2015; Schlums ve diğerleri, 2015; Sun ve diğerleri, 2009; Sunset diğerleri, 2012), Ly49H reseptörü çoğalan NK hücreleri NK hücre yanıtının kasılma fazı sırasında lenfoid ve lenfoid olmayan organlarda kalıcıdır. Yeniden enfeksiyon üzerine, "hafıza" NK hücreleri ikincil bir genişlemeye uğrar, hızla degranülasyona uğrar ve sitokinleri serbest bırakır, böylece koruyucu bir bağışıklık tepkisini indükler (Sun ve diğerleri, 2009). NK hücrelerinin hafıza özelliklerini açıklamak için, IL-12/IFNy eksenini (Sun ve diğerleri, 2012) veya ortak uyarıcı molekül DNAM'nin aktivasyonunu içeren bir dizi olası mekanizma öne sürülmüştür{{10 }} (DNAX aksesuar molekülü-1, CD226) (Nabekura ve diğerleri,2014).

CMV ile indüklenen NK hafızası spesifik görünmektedir: fare çalışmaları, mCMV ile indüklenen NK hafıza hücrelerinin influenza veya Listeria gibi diğer enfeksiyonlara karşı artan bir tepki vermediğini göstermiştir(Min-Oo ve Lanier,2014). Benzer şekilde, insan çalışmaları, insan (H)CMV artı bireylerde genişletilmiş NKG2C artı CD57 artı NK hücre popülasyonunun hiçbir tepki vermediğini göstermektedir (Hendricks ve diğerleri, 2014). Sitokin-hazırlanmış NK hücrelerinin de hafıza benzeri özellikler geliştirdiği öne sürülmüştür. IL12, IL15 ve IL18 kombinasyonu ile uyarılan fare ve insan NK hücreleri, sitokin hazırlamadan haftalar sonra sitokinler veya tümör hücreleri ile ikincil uyarıma yanıt olarak gelişmiş IFNy üretimi gösterdi (Cooper ve diğerleri, 2009; Keppel ve diğerleri, 2013). ; Romee ve diğerleri, 2012).

NK, B ve T hücreleri ile ortak lenfoid progenitörünü paylaşan doğuştan gelen lenfoid hücreler grup 2 (ILC2) antijen reseptörlerine sahip değildir ancak sitokinler tarafından aktive edilebilir. Ayrıca aktivasyon durumlarını "hatırlama" ve ikincil uyarım üzerine gelişmiş tepkiler üretme potansiyeli gösterirler. Akciğerde, solunan alerjenler ILC2'leri IL-5 ve IL-13 üretmek için IL-33-bağımlı bir şekilde uyarır (Halim ve ark.,2014). Alerjen kaynaklı aktivasyondan sonra, akciğer ILC2'leri genişlemeye ve ardından sitokin üretmedikleri bir kasılma fazına girer. Akciğer ve lenf düğümlerinde alerjen deneyimli ILC2 popülasyonu varlığını sürdürür. İlişkisiz alerjenlerle ikincil bir mücadelede, hafıza benzeri ILC2'ler daha güçlü bir bağışıklık tepkisi oluşturur. Farelerin IL-33 ile duyarlı hale getirilmesi, ILC2 belleğinin antijene özgü olmayan karakterini gösteren alerjen ikincil stimülasyonuna yanıt veren bellek ILC2'leri oluşturmak için yeterliydi (Martinez-Gonzalez ve diğerleri, 2016).

Bu gözlemler ayrıca, doğuştan gelen ve adaptif bağışıklık arasındaki evrimsel kavşakta ILC'lerin ve NK hücrelerinin benzersiz konumlarını vurgulayabilir.

Birlikte ele alındığında, bu tamamlayıcı faregiller ve insan çalışmaları, doğuştan gelen bağışıklık tepkilerinin "eğitilme" kapasitesine sahip olduğunu ve dolayısıyla yeniden enfeksiyon üzerine eğitilmiş bağışıklık teriminin önerildiği yeni bir tür bağışıklık belleği uyguladığını göstermektedir (Netea ve diğerleri, 2016; Netea ve diğerleri, 2011). Eğitimli bağışıklık kavramının bir uzantısının, epitel hücreleri gibi bağışıklık dışı hücre tiplerini de içermesi yakın zamanda önerilmiştir (Cassone, 2018).