SARS-CoV-2 Omicron Değişken Bağışıklık Kaçış Olasılığı ve Varyanttan Bağımsız Potansiyel Terapötik Fırsatlara İlişkin Bilgi Bölüm 1

SOYUT

Şiddetli akut solunum sendromu koronavirüs 2'nin (SARS-CoV2) en son varyantı olan Omicron, ilk olarak Kasım 2021'de Güney Afrika'nın Botswana kentinde tespit edildi. Diğer SARS-CoV-2 varyantlarıyla karşılaştırıldığında Omicron, çoğu spike (S) proteininde olmak üzere tüm genomdaki 50 mutasyonla en fazla mutasyona uğrayandır. Bu mutasyonlar, Omicron'un konakçının aşıya karşı bağışıklığından kurtulmasına yardımcı olabilir. Epidemiyolojik araştırmalar, Omicron'un oldukça bulaşıcı olduğunu ve hızla yayıldığını, ancak vahşi tip suştan ve SARS-CoV'nin diğer varyantlarından önemli ölçüde daha az ciddi hastalığa neden olduğunu-2 öne sürüyor. Artan bulaşabilirlik ve daha yüksek bir yeniden enfeksiyon oranı ile, Omicron artık dünya çapında baskın bir varyant haline geldi ve aşı kaynaklı bağışıklıktan kaçabileceği tahmin ediliyor. İki doz ABD Gıda ve İlaç İdaresi (FDA) onaylı COVID{12}} aşısı alan kişilerden alınan plazma örneklerini kullanan çeşitli klinik araştırmalar, Omicron enfeksiyonuna karşı hümoral bağışıklık tepkisinin azaldığını, ancak T hücresi aracılı bağışıklığın iyi korunduğunu göstermiştir.

Şiddetli akut solunum sendromu (SARS), SARS koronavirüsünün neden olduğu bir akut solunum hastalığıdır. SARS virüsü, insan bağışıklık sistemine saldıracak ve vücudun bağışıklığının azalmasına yol açarak viral enfeksiyon riskini artırarak hastalığın ilerlemesine ve ciddi sonuçlara yol açacaktır.

Çalışmalar, SARS virüsünün doğrudan bağışıklık hücrelerine saldırdığını ve bir inflamatuar yanıtı tetikleyerek vücudun bağışıklığını azalttığını göstermiştir. Bağışıklık zayıfladıktan sonra vücudun virüse etkili bir şekilde direnmesi zorlaşır ve bu da hastalığın ilerlemesine ve ciddi sonuçlara yol açar. Ayrıca SARS virüsü ile enfekte olan hastalarda, uzun süreli antiviral ilaç tedavisi nedeniyle bağışıklığı da azalmış olabilir.

Bu nedenle, güçlü bağışıklığı sürdürmek SARS virüsü enfeksiyonunu önlemenin anahtarıdır. Bu, iyi beslenme, yeterli uyku, ölçülü egzersiz, düzenli kontroller vb. ile sağlıklı bir yaşam tarzıyla sağlanabilir. Virüs salgını sırasında kişisel hijyene, sık el yıkamaya, maske takmaya ve diğer koruyucu önlemlere daha fazla dikkat edilmelidir. virüs bulaşmasını önlemek için. Bu yüzden bağışıklığımızı geliştirmemiz gerektiğini anlamalıyız. Cistanche, bağışıklığı önemli ölçüde artırabilir. Etteki polisakkaritler, insan bağışıklık sisteminin bağışıklık yanıtını düzenleyebilir, bağışıklık hücrelerinin stres yeteneğini geliştirebilir ve bağışıklık hücrelerinin bağışıklığını artırabilir. Bakterisidal etki.

Cistanche'nin sağlığa faydalarına tıklayın

T hücresi aracılı bağışıklık, şiddetli hastalığa karşı koruma sağlar ve bu nedenle Omicron'un neden olduğu hastalık hafif kalır. Bu derlemede, COVID-19 aşılarından bağışıklık kaçışı bağlamında Omicron varyant mutasyonlarının mevcut durumunu ve bağışıklık yanıtı mekanizmalarını inceledim. Ayrıca, Omicron da dahil olmak üzere SARS-CoV-2 varyantlarından bağımsız terapötik fırsatların potansiyel sonuçlarını tartışıyorum. Güçlü antiviral, antioksidan ve anti-sitokin aktiviteleri içeren aşı kaynaklı bağışıklık tepkilerinin ve varyanttan bağımsız terapötik müdahalelerin daha iyi anlaşılması, Omicron ile ilişkili COVID -19 komplikasyonlarını, ciddiyetini ve ölüm oranını azaltmanın yolunu açabilir. Toplu olarak, bu bilgiler potansiyel araştırma boşluklarına işaret ediyor ve Omicron, onun alt türleri veya yakında çıkacak yeni SARS-CoV türevleri-2 ile savaşmak için yeni nesil COVID{10}} aşılarının ve antiviral ilaçların geliştirilmesine yardımcı olacak.

1. Giriş

Şiddetli akut solunum sendromu koronavirüsü-2'nün (SARS-CoV-2) neden olduğu ölümcül devam eden bir koronavirüs hastalığı 2019 (COVID{1}}) salgını, yıkıcı bir küresel sağlık krizi oluşturdu [1,2]. Kasım 2022 itibariyle, COVID-19 dünya çapında 640 milyondan fazla enfeksiyona ve 6 milyon ölüme neden olmuştur [3]. Dünya nüfusunun tahminen yüzde 69'unun COVID{13}} aşısı (en az bir doz) almasına rağmen, hastalık hâlâ bulaşıyor ve pandemi bitmekten çok uzak [4]. SARS-CoV-2 virüsü zamanla mutasyona uğradı, farklı varyantlara dönüştü ve daha fazla insanı enfekte etmek için antikorlardan kaçtı. SARS-CoV-2'nin beşinci ve en son varyantı olan Omicron (B.1.1.529.1 veya BA.1) ilk olarak 24 Kasım 2021'de Dünya Sağlık Örgütü (WHO) tarafından Botswana'da toplanan örneklerde tanımlandı ve 11 ve 14 Kasım 2021'de Güney Afrika [5]. Bu varyantın ortaya çıkmasından önce, bazen dünya çapında yeni enfeksiyon dalgalarıyla ilişkilendirilen SARS-CoV-2'ün Alfa, Beta, Gamma ve Delta varyantlarını da deneyimledik [6].

Şu anda, Omicron lider ve tek yayılmış varyanttır. SARS-CoV-2'un beş varyantı arasında oldukça farklı olup, çoğunlukla spike (S) proteininde olmak üzere çok sayıda mutasyona sahiptir. Hesaplamalı ve sıralama araştırmaları başlangıçta Omicron varyantını (B.1.1.529.1 veya BA.1) BA.1.1 (B.1.1.529.1), BA.2 (B.1.1.529.2) ve BA olmak üzere üç alt soya ayırdı. 3 (B.1.1.529.3) [7]. Omicron varyantının evrimsel soyunda, önce BA.1.1 alt soyu gelişti, ardından BA.2 ve BA.3 geldi [8]. BA.1.1, Omicron'un ilk baskın alt soyu olup Omicron dalgasından sorumlu olduğuna inanılmaktadır [9].

Güney Afrika'da yakın zamanda yapılan bir çalışma, aşılanmış bireylerde artan yeniden enfeksiyon riski ile ilişkili olan BA.4 (B.1.1.529.4) ve BA.5 (B.1.1.529.5) olarak adlandırılan iki alt soyu daha ortaya çıkardı [10]. Ayrıca, BA.2.12.1 ve BA.2.13, ek gelişen alt soylardır. Bu gelişmiş alt soylar, dolaşımdaki diğer suşlardan, özellikle de bağışıklıktan kaçma nedeniyle başka bir COVID -19 vakası dalgasına yol açabilecek BA.2'den daha hızlı yayılıyor [5].

Omicron da dahil olmak üzere SARS-CoV-2'nin S-proteini, virüs ile insan bağışıklık sistemi arasındaki giriş, bulaşabilirlik ve etkileşim noktalarının kritik bir belirleyicisidir. Bu nedenle S-proteini, aşı tasarımı için birincil antijen adayıdır. S-proteini, S1 ve S2 alt birimlerini ve furin proteaz bölünme bölgelerini içerir [11,12]. Omicron'un S-proteinleri, bir trimerik membran füzyonu S2 sapının üzerine tünemiş üç reseptör bağlayıcı S1 kafasına sahip tam uzunluktaki trimeri içerir [13]. S1 alt birimi, anjiyotensin dönüştürücü enzim 2'ye (ACE2) spesifik olarak bağlanan bir reseptör bağlama alanı (RBD) ile bağlantılı bir N-terminal alanı (NTD) içerir. RBD'de, reseptör bağlama motifi (RBM) olarak adlandırılan, ACE2'ye bağlanan spesifik bir kısım da vardır.

S2 alt biriminde, işlevi viral partiküllerin hücrelere girmesini kolaylaştırmak için konakçı hücre zarını kaynaştırmak ve delmek olan füzyon proteini (FP) adlı özel bir kısım vardır. S2, S1 ayrılana kadar işlevini yerine getiremez. Viral enfeksiyon sırasında, konakçı hedef hücre proteazı, TMPRSS2, S1 ve S2'yi ve hatta S2 içinde de ayırır [14]. Daha sonra S1 ayrışır ve S2 açılır ve dramatik bir yapısal değişime uğrar, öyle ki uzar, bükülür ve döner ve ardından virüsün girmesi için gerekli olan füzyon proteini aracılığıyla hücre zarı ile birleşir. hedef hücreler [14].

Mevcut varyantta, Omicron (BA.1), S-proteinlerinde 32'den fazla mutasyon barındırmaktadır; bu, diğer SARS-CoV-2 varyantlarına kıyasla en yüksek sayıdır [15,16]. Omicron S-proteinindeki bazı mutasyonlar, bağışıklık tepkisinden kaçma olasılığı ile ilişkilendirilebilir. Aşıdan bağışıklıktan kaçmayla ilgili endişeler, devam eden COVID-19 pandemisinin sona ermesine ilişkin anlayışımızı değiştirdi. Dünya, sürmekte olan salgını kontrol altına almak için küresel aşılamanın tek başına yeterli olduğu fikriyle yanıltıldı. Gerçekten de SARS-CoV-2 varyantları, devam eden pandemiyi kontrol etmede halk sağlığı önleyici tedbirlerin yanı sıra aşılama ile varyanttan bağımsız potansiyel terapötiklerin önemini vurgulamaktadır. Bu derlemede, aşılardan bağışıklık kaçışı bağlamında Omicron varyant mutasyonlarının mevcut durumunu ve bağışıklık tepkilerinin mekanizmalarını tartışıyorum. SARS-CoV-2 varyantlarından bağımsız potansiyel müdahaleleri de tartışıyorum.

2. Omicron varyant mutasyonları ve etkileri

SARS-CoV-2'nin genetik dizisi, 9860 amino asidi kodlayan yaklaşık 29.881 baz çifti (bps) içerir [17]. Virüsün kendisini kontrol altında tutan bir redaksiyon okuyucusu olmasına rağmen, SARS-CoV-2 virüsü, pandemi ortaya çıktığından beri zaman içinde mutasyona uğramıştır. COVID-19 salgınının başlangıcından bu yana SARS-CoV-2 genomunda yaklaşık 22,000 amino asit mutasyonu ve 13'ten fazla000 ekleme/silme işlemi gerçekleşti, viral enfektiviteyi artıran, hastalığı kötüleştiren ve tedavi veya aşı etkinliğini azaltan [18-20]. Mutasyonların çoğu açık okuma çerçevesi 1 ab'de (ORF1ab) (%73), ardından S-protein (%13) ve nükleokapsid (%4) [19,21] idi.

Omicron varyantı, genomunda progenitör Wuhan tipinden 50'ye kadar mutasyon ve S-proteininde üç delesyon ve bir insersiyon dahil 32'den fazla mutasyon barındırır [15,16,22]. İlginç bir şekilde bilim adamları, Omicron varyantındaki veya SARS-CoV'nin diğer varyantlarındaki mutasyonların birçok etkisini ortaya çıkardılar-2. Özellikle, Omicron varyantındaki ve alt soyundaki mutasyonlar, virüsün özelliklerinde, aşı kaynaklı bağışıklıktan kaçma [23-26], S-proteininin ACE reseptörüne bağlanma kapasitesini artırma gibi çeşitli önemli değişikliklere neden olabilir [ 24,27–30], S1 ve S2'nin hücre yüzeyi girişini önemli ölçüde iyileştiren [27] ve endositik yol yoluyla hücresel invazyonu artıran [31] TMPRSS2 ile etkili proteolitik hazırlığı. Bununla birlikte, mutasyonla ilişkili tüm sonuçlara rağmen, Omicron varyantının neden olduğu hastalık şiddetinin önemli ölçüde artmaması ve hastalıkların hafif veya orta düzeyde kalması dikkat çekicidir [32].

Tablo 1, S-protein mutasyonlarını, bunların dağılımını ve Omicron varyantı (BA.1) ve diğer varyantlar üzerindeki etkilerini göstermektedir. Omicron varyantı (B.1.1.529.1) S-proteininde 32 farklı mutasyon vardır. Bunlardan G339D, S371L, S373P, S375F, N440K, G446, S477 N, E484A, Q493R, G496S, Q498R, Y505H, A67V, Δ 143–145, Δ 211, Ins214EPE, T547K dahil olmak üzere yirmi üç mutasyon, N679K, N764K, D796Y, N856, Q954H, N969K ve L981F, önceki varyantlarda belgelenmemiş olan varyanta özeldi. K417 N, T478K, N501Y, Δ 69–70, T95I, G142D, D614G, H655Y ve P681H adlı diğer dokuz mutasyonun, Alpha, Beta, Gama ve Delta [33].

S proteinindeki mutasyonların dağılımında G339D, S371L, S373P, S375F, N440K, G446, S477 N, T478K, E484A, Q493R, G493S, Y4958, Y4958, Y518, Y508 gibi mutasyonların yarısı RBD'deydi. , Omicron varyantının artan bulaşabilirliği ile ilişkili Y518 [34]. Spesifik olarak, S477 N, Q498R ve N501Y mutasyonlarının, Omicron S-proteininin ACE2 reseptörüne artan bağlanması ile ilişkili olduğu bulundu, bu da bulaşabilirliği ve enfektiviteyi artırabilir. Alfa, Beta ve Gama gibi daha önceki varyantlarda, kritik mutasyon olan N501Y'nin varlığı, S-proteininin ACE2 reseptörüne artan bağlanma kapasitesi ile ilişkilidir [35-37]. Ek olarak, Omicron varyantında T478K ve E484A mutasyonlarının varlığının, nötralize edici antikor direncini arttırdığı ve immün kaçış ile ilişkili olduğu bulunmuştur [7,37]. Benzer şekilde, önceki SARS-CoV -2 varyantlarında H69/V70 silinmesiyle birlikte bu tür mutasyonların varlığı, gelişmiş bağışıklıktan kaçınma ile ilişkilendirilmiştir [35].

Omicron varyantı, S1/S2 bölünme bölgesinde, yani T547K, D614G, H655Y, N679K ve P681H olmak üzere beş mutasyona sahiptir (Tablo 1). Bunlardan son üç mutasyon, virüs ve konakçı hücre zarlarının füzyonunu artırabilen, böylece bulaşabilirliği ve enfektiviteyi artırabilen furin bölünme bölgesinde (S1/S2) meydana gelir. Delta spike, furin klevaj bölgesinde insan proteazı TMPRSS2 tarafından tam uzunlukta S'nin S1 ve S2'ye ayrılmasını arttırdığı ve böylece bulaşabilirliği arttırdığı gösterilen bir P681R mutasyonuna sahiptir (Şekil 2A) [18,38,39]. Bununla birlikte, Omicron, Delta'dan daha bulaşıcı görünmektedir ve furin bölünme bölgesinde P681H mutasyonuna sahiptir. Delta'da prolinin yerini arginin alırken, Omicron'da prolinin yerini histidin aldığına dikkat edin (Şekil 2).

Arginin ve histidinin yükünün aynı olduğunu belirtmekte fayda var. Dolayısıyla, şarj açısından bakıldığında, Delta ve Omicron'un furin bölünme bölgesi, her ikisi de pozitif yüklüdür, yani elektromanyetik kuvvet ve şekil çok fazla değişmeyebilir. Bu, Delta ve Omicron furin bölünme bölgelerinin benzer bir işleve sahip olabileceğini, yani TMPRSS2'nin davranışının etkilenmeyebileceğini düşündürür. Bununla birlikte, Omicron S-proteininde furin klevaj bölgesi yakınındaki iki ek mutasyonun, yani H655Y artı N679K'nın, proteaz tarafından S1/S2 klevajını hızlandırdığı ve virüs ile konakçı hücre zarlarının füzyonunu arttırdığı, böylece Omicron'un yeteneğini arttırdığı gösterilmiştir. enfekte eder ve çoğaltır [40,41]. Omicron S2 sitesi, viral giriş ve konakçı hücrelere bulaşabilirlik ile ilişkili olabilecek N764K, D796Y, N856K, Q954H, N969K ve L981F dahil olmak üzere altı farklı mutasyon içerir (Tablo 1).

Tablo 2, S-protein mutasyonlarını ve bunların Omicron alt soylarındaki etkilerini göstermektedir. Son birkaç ayda, Omicron varyantı, mutasyon sayısı ve enfektivite seviyeleri açısından birbirinden farklı olan çok sayıda alt soyda ortaya çıktı [42,43]. BA.1.1, S-proteininde immün kaçışa neden olan R346K gibi spesifik bir mutasyona sahip ilk alt soydur [29]. BA.2, T376A, L452, F486 ve R408S dahil olmak üzere, aynı zamanda immün kaçış sağlayan yeni mutasyonlara sahiptir [32]. BA.2.12.1 ve BA.2.13, sırasıyla L452Q ve L452 M'ye özgü mutasyonlara sahiptir ve hepsinin BA.2'ye göre daha önemli bir iletim avantajı vardır [33]. Hem BA.4 hem de BA.5, L452R artı F486V mutasyonlarına sahiptir [44].

L452R pozisyonundaki S-protein mutasyonunun, artan bulaşabilirlikten sorumlu olduğu düşünülmektedir. Delta varyantı da bu mutasyona sahipti. F486V mutasyonu, insan hücrelerinde bağlanma bölgesine yakın S-protein bölgesinin S2'sinde meydana gelir. Bu mutasyonun, virüsün aşılara karşı bağışıklık sistemimizden kaçmasına yardımcı olduğuna dikkat etmek önemlidir. Bu nedenle, Omicron'un bu yeni alt soyları daha bulaşıcı olabilir ve insan bağışıklığından kaçabilir. Bilim adamları, Omicron'un bu yeni alt soyunun, tamamen aşılanmış insanları enfekte etmek için önceki varyantlara göre daha fazla kapasiteye sahip olduğunu varsaydılar [33,44,45].

3. Omicron enfeksiyonunun epidemiyolojisi ve şiddeti

Omicron'un oldukça bulaşıcı olduğuna ve hızla yayıldığına, ancak önceki SARS-CoV varyantlarından daha hafif hastalığa neden olduğuna dair güçlü epidemiyolojik kanıtlar vardır-2 [55]. Özellikle Güney Afrika'da yapılan bir çalışma, Omicron'un Delta'dan yüzde 36,5 daha fazla bulaşıcı olduğunu tahmin etmiştir [56]. Ayrıca, Güney Afrika, Birleşik Krallık ve Danimarka'da yapılan araştırmalar, Omicron'un Delta'dan üç ila dört kat daha yüksek enfeksiyon riskine ve üreme sayısının (R0) 7 veya daha fazla olduğunu öne sürüyor; Vahşi SARS-CoV için Delta ve 2.8-2 [57,58,59].

Omicron dalgaları sırasında yüksek oranda COVID-19 vakası olmasına rağmen, hastaneye yatış oranı (yüzde 5) Delta dalgalarından (yüzde 13,7) daha düşük bulundu [60]. Birkaç preklinik çalışma, Omicron'un progenitör ve Delta'dan [31,61] daha düşük S-proteini parçalama etkinliğine sahip olduğunu, bunun da patojeniteyi [22,62] azaltabilecek bozulmuş sinsitya oluşumuna yol açtığını göstermiştir. S-proteininin verimli bir şekilde parçalanması, SARS-CoV-2 virüsünün TMPRSS2 aracılığıyla insan hücrelerine girmesi için önemlidir ve TMPRSS2-eksprese eden hücreler, akciğerlerde burun, boğazda olduğundan daha fazla bulunur ve hava yolları [22]. SARS-CoV-2'nin konakçı hücrelere iki farklı giriş yoluna sahip olduğuna dikkat etmek önemlidir; Birine TMPRSS2 (TMPRSS2-bağımlı mekanizma) aracılık eder ve ikincisine S2 bölgesindeki katepsin L bölünmesi aracılık eder (TMPRSS2-bağımsız mekanizma). TMPRSS2, hücre zarında bulunduğu için plazma zarına viral girişi kolaylaştırırken, katepsin L endozomlarda bulunur ve bu da endozomal giriş yolunu kolaylaştırır [63,64]. Önceki varyantlar, akciğerlerde güçlü sinsitya oluşumunu indükleyen ve enfeksiyondan kaynaklanan hasarı şiddetlendiren bir TMPRSS2 yoluyla bulaşmada güçlü bir rol oynar [65].

Bununla birlikte, ilginç bir şekilde, Omicron varyantı, plazma zarı giriş yolu yerine konakçı hücrelere verimli bir şekilde girmek için endozomal giriş yolunu (TMPRSS2-bağımsız mekanizma) tercih eder [31]. Bu gözlem, Omicron'un insan akciğerlerinde Delta'ya göre 10-daha az verimli bir şekilde katlanarak çoğaldığını ve bunun sonucunda daha az hasara ve daha az ciddi semptomlara yol açtığı in vitro olarak doğrulandı [31]. Omicron, üst solunum yolunda hızla çoğalır, böylece inhalasyon sırasında solunum yolundan salınan virüs miktarını arttırır [31,66], bu, Omicron'un daha yüksek bulaşabilirliğini açıklayabilir, ancak önceki varyantlara göre daha az şiddetli hastalık üretir [61].

Ayrıca, Omicron RBD ve S1/S2 bölünme bölgesinin elektrostatik potansiyelindeki değişikliğin, S-proteininin ACE2 reseptörü ile bağlanma yetenekleri ile ilişkili olduğu bulundu. Vahşi virüs suşundan Delta'ya ve daha yeni Omicron varyantına [67] doğru artan pozitif elektrostatik potansiyel eğilimi gözlemlenmiştir. Son zamanlarda, ACE2 ile RBD arayüzündeki pozitif elektrostatik potansiyeldeki önemli artışın, Omicron varyantlarında ACE2'nin RBD'ye artan afinitesinin ana nedeni olduğu gösterilmiştir [67,68].

ACE2, negatif bir elektrostatik yüzey potansiyel yamasına sahip olduğundan, S-proteininin RBD'sindeki pozitif yükü artırmanın, S-proteininin ACE2 reseptörü ile viral temas afinitesini artıracağını varsaymak mantıklıdır. Pawlowski ve ark. virüsün RBD ve ACE2 arasındaki elektrostatik kuvveti değiştirmek için elektrojenik modifikasyonlar kullandığını ve Coulomb çekiminin Omicron'da vahşi SARS-CoV-2 virüsüne göre daha büyük bulunduğunu belirtti [68,69]. Bu nedenle, toplu olarak, Omicron varyantındaki yüksek sayıda mutasyonun, Omicron S-proteininin elektrostatik potansiyelinde önemli bir değişiklikle sonuçlandığı söylenebilir; bu, yüksek oranda bulaşıcı doğası için makul bir neden olabilir.

For more information:1950477648nn@gmail.com