Nörodejeneratif Hastalıkların Patogenezine İlişkin Bilgiler: Mitokondriyal Disfonksiyon ve Oksidatif Strese Odaklanmak Bölüm 3

4.3.3. DNA

ROS, baz modifikasyonu, deoksiriboz modifikasyonu, tek iplikli kopmalar (SSB'ler) ve çift iplikli kopmalar (DSB'ler), DNA çapraz bağları veya abazik bölgeler gibi birçok DNA hasarı tipini indükleyebilir [235].

Biyoloji hakkında daha fazla bilgi edindikçe baz değişikliklerinin insan hafızasını etkileyebileceğini görüyoruz. Bu fikir çok heyecan verici çünkü bu modifikasyonları beyin fonksiyonumuzu iyileştirmek ve geliştirmek için kullanabileceğimiz anlamına geliyor.

Çalışmalar, ekzon DNA'sına metilasyon eklemenin hafıza oluşumunu ve mekansal öğrenme yeteneğini etkileyebileceğini göstermiştir. İnsan beyin dokusu örneklerinde DNA bazı 5-Hidroksimetilsitozin (5hmC) tanımlanmış ve bunun insan yetişkin serebral korteks bölgesinde ifadesi artmıştır.

Daha ileri araştırmalar, yeni bilgi edinmenin ve anıları pekiştirmenin, "kaydetme" ve "çoğaltma" olmak üzere en az iki farklı beyin fonksiyonunu gerektirdiğini göstermiştir. Kayıt aşamasında kolinerjik nöronlar bilgiyi kısa süreli bellekten uzun süreli belleğe aktarmak için asetilkolin salgılarlar. Bu süreçte metilaz (DNA metiltransferaz) önemli bir rol oynuyor çünkü yeni anılar oluştuğunda gen ifadesinin düzenlenmesinde önemli bir rol oynayabiliyor.

Bir sonraki aşamada, yani üreme aşamasında, nöronlar önceki deneyimleri tekrarlar. Bu, birleştirilmiş belleğin uzun süreli belleğe yerleştirildiği anlamına gelir ve bazı uzmanlar bu genlerin metilasyonunun 5-Hidroksimetilsitozin gibi tersine çevrilmesi çok kolay bir forma dönüştürüldüğüne inanır. Yani yutian asit, uzun süreli hafızanın pekiştirilmesinde önemli bir rol oynar.

Dolayısıyla baz modifikasyonu ile hafızanın yakından ilişkili olduğunu görebiliriz. Bu bize, bilişsel iyileştirme gibi beyin etkinliğini artıracak ve bilişsel eksiklikleri önleyecek bazı yeni tedaviler tasarlama konusunda büyük bir umut sağlıyor. Hala yapılacak çok iş olmasına rağmen bu, daha fazla sinir sistemini anlamamız ve keşfetmemiz açısından çığır açıcı çalışmalardan biridir. Belleği geliştirmemiz gerektiği görülebilir ve Cistanche hafızayı önemli ölçüde geliştirebilir çünkü Cistanche aynı zamanda hafıza ve öğrenme için çok önemli olan asetilkolin ve büyüme faktörlerinin seviyelerini arttırmak gibi nörotransmitterlerin dengesini de düzenleyebilir. Ayrıca Cistanche kan akışını iyileştirebilir ve oksijen dağıtımını destekleyebilir, bu da beynin yeterli beslenme ve enerji almasını sağlayarak beyin canlılığını ve dayanıklılığını artırır.

Bellekle ilgili yardımı bil'i tıklayın

Oksitlenmiş DNA muhtemelen nöronlardaki en yaygın DNA lezyonudur [236]. Normal koşullar altında, ROS 50'ye kadar 000 DNA lezyonu/hücre/güne neden olabilir [237] ve DNA hasarının onarımındaki gecikmeler genomik dengesizliğe neden olabilir ve hücre ölümüne yol açan sinyal basamaklarını indükleyebilir [238].

Hücreler, baz eksizyon onarımı (BER), uyumsuzluk onarımı (MMR), nükleotid eksizyon onarımı (NER) ve tek (SSBR) ve çift sarmallı kopma onarımı (DSBR) mekanizmaları gibi çeşitli onarım mekanizmalarına sahiptir [239].

Oksitlenmiş DNA bazları esas olarak BER/SSBR mekanizması ile uzaklaştırılır ve hasarlı bazın spesifik bir DNA glikozilaz (DG) ile uzaklaştırılmasını, abazik bölgenin bir AP-endonukleaz (APE1) ile kesilmesini, ortaya çıkan boşluğun bir DNApolimeraz ile doldurulmasını içerir. ve hasarlı DNA zincirinin bir DNA ligaz tarafından kapatılması [240].

Urasil-DNA glikosilaz (UDG'ler), timin DNA glikosilaz (TDG) gibi çeşitli DG'ler veya 8-oksoGuanin (8-oksoG) DNAglikozilaz (OGG1) gibi oksitlenmiş baza özgü DG'ler tanımlanmıştır [ 241,242]. OGG1-1a nükleer DNA onarımında görev alırken, OGG1-2a mitokondriyal DNA onarımına katkıda bulunur [243].

APE1, DNA'nın şeker-fosfat omurgasını abazik bölgede keser. Enzimin fosforilasyonu, 1-metil-4-fenilpiridinyuma (MPP+) maruz kaldıktan sonra olduğu gibi, enzim aktivitesini azaltır ve nöronlarda hasarlı DNA'nın birikmesiyle sonuçlanır [244].

Mitokondriyal DNA, oksidatif hasara daha da yatkındır çünkü mitokondriyal genom, mitokondriyal ROS oluşumunun yeri olan IMM'ye yakın konumdadır ve koruyucu histonlardan yoksundur [245]. Mitokondriyal DNA kalite kontrolü çekirdekle iletişim için çok önemli olduğundan, mitokondri antioksidan ve OGG1 ve MUTYH (mutY DNA glikosilaz) gibi DNA onarım enzimlerini içerir [246].

MtDNA silinmelerinden sonra meydana gelen mitokondriyal fonksiyon bozukluğu, akalsinörin bağımlı sinyal yolu [247] yoluyla NF-κB'nin aktivasyonuna yol açabilir ve çeşitli sinyal molekülleri tarafından indüklenebilir. Örneğin, PPAR-koaktivatör 1 ve SIRT1, mitokondriyal transkripsiyon faktörü A'nın (TFAM) ekspresyonunu aktive ederek mitokondriyal fonksiyonu düzenler [248].

Oksidatif stresin neden olduğu artan oksidatif hasara ek olarak, AD veya PH gibi nörodejeneratif hastalıklarda kusurlu DNA onarım mekanizmaları tanımlanmıştır [235].

PH hastalarının dopaminerjik nöronları, mitokondriyalOGG1'in yukarı regülasyonunu ve daha yüksek fosforile edilmiş APE1 seviyelerini göstermiştir [249]. AD hastalarından alınan nöronlar, sağlıklı bireylerden alınan nöronlarla karşılaştırıldığında nükleer ve mitokondriyal DNA'da daha yüksek seviyelerde oksitlenmiş DNA bazlarına sahipti [250], OGG1 aktivitesinde bir azalma [251] ve daha düşük UDG seviyeleri [252] sergilediler.

4.3.4. RNA ve Oksidatif Hasar

RNA daha bol miktarda bulunur, hücrelerdeki nükleik asidin %80-90'ını oluşturur [253] ve tek sarmallı yapısı, mitokondriye yakınlığı, oksidize RNA onarım mekanizmalarının olmaması ve virüslerden daha az korunması nedeniyle oksidatif hasara karşı daha hassastır. proteinler DNA ile karşılaştırıldığında [60,254].

Hücredeki RNA moleküllerinin işlevleri çeşitlidir; transfer RNA (tRNA) ve haberci RNA (mRNA) ile birlikte protein sentezinden sorumlu olan ribozomal RNA'ları (rRNA'lar) ve translasyon sonrası olan mikroRNA'ları (miRNA'lar) içerir. gen ifadesinin düzenleyicileri ve küçük nükleer ve nükleolarRNA'lar.

Geleneksel olarak mRNA, kodlayan RNA olarak kabul ediliyordu [255]. Kodlamayan RNA'lar, mRNA birleştirme düzenlemesinde ve mRNA translasyonunda önemli roller oynarlar [256]. En agresif radikal, Fenton ve Haber-Weiss reaksiyonlarında üretilen hidroksil radikalidir [257].

RNA oksidasyonunun en yaygın kullanılan biyobelirteçlerinden biri olan 8-hidroksiguanozin (8-OHG) oluşturmak üzere guanin ile reaksiyona girer [253]. RNA'da oksidatif saldırının neden olduğu hasar, değiştirilmiş bazlara ve nükleozidlere, tRNA bölünmesine ve parçalanmasına, aminoasilasyona veya kodon-antikodon eşleşmesinde kusurlara [258] yol açar ve doğrudan RNA iplikçik kırılmalarına [259], tRNA'larda baz uyumsuzluklarına, çeviri hatalarına neden olur. [182] ve hücre canlılığı üzerinde önemli etkiye sahip düzensiz protein sentezi [260].

Her ne kadar hücreler, anlamsız aracılı mRNA bozunması (NMD) [261] gibi, değiştirilmiş transkriptleri bozacak çeşitli mekanizmalara sahip olsa da, bu mekanizmalar yaşlanmayla birlikte baskılanmaya eğilimlidir. Bu şekilde, değiştirilmiş yanlış katlanmış proteinler birikir [262].

5. Nörodejeneratif Hastalıklarda Seçici Nöron Zafiyeti

ROS üretiminin artmasına yol açan birçok yol ve bunların sonuçları tüm hücreler için geçerli olmasına rağmen, her nörodejeneratif hastalık, belirli nöron gruplarının dejenerasyonuna yol açar ve bu da araştırmacıları nöron popülasyonlarının bu seçici kırılganlığı için açıklamalar aramaya yöneltmiştir.

5.1. Alzheimer Hastalığında Seçici Nöronal Zafiyet

AD'nin karakteristik özelliği olan hafıza kaybı ve bilişsel gerileme, entorhinal korteksin (EC), esas olarak II. katmandaki (ECII) nöronların ve hipokampusun, özellikle de CA1 bölgesinin atrofisinden kaynaklanır [72].

Araştırmalar, bu bölgelerdeki nöronların yüksek enerji talebine sahip olduğunu ve azalan oksijen ve glikoz kaynağına karşı çok hassas olduklarını göstermiştir [263]. Ek olarak, CA1 ve EC II piramidal nöronlar glutamaterjiktir ve dolayısıyla NMDA eksitotoksisitesine ve artan hücre içi kalsiyum konsantrasyonlarının zararlı etkilerine karşı daha savunmasızdır [264], yüksek seviyelerde Ca{3}bağlayıcı proteinlere sahip olan neokortikal inhibitör internöronların aksine [265] ]

Son zamanlarda savunmasız nöronların bir dizi moleküler özelliği tanımlanmıştır. Örneğin, ECII piramidal nöronları, muhtemelen bozulan mikrotübül dinamikleriyle [266] bağlantılı olan, tau birleştirme düzenleyicisinin aktivitesinde bozulmaya sahiptir ve bu, tau'nun CA1 nöronları yoluyla diğer beyin bölgelerine yayılmasını kolaylaştırabilir [267].

Seçici olarak savunmasız uyarıcı nöron alt popülasyonlarının RORB'yi (RAR ile ilişkili Yetim Reseptör B) eksprese ettiği, aynı zamanda sinaps ve akson lokalize proteinlerini, potasyum kanallarının alt birimlerini, G-protein sinyal moleküllerini ve nörotransmitter reseptör sinyal moleküllerini kodlayan genlerin ekspresyonunda farklılıklar sergilediği gösterilmiştir. [268].

Bununla birlikte, RORB ekspresyonu, fosforile tau birikimi ve nöral dejenerasyon arasındaki bağlantıların daha fazla karakterize edilmesi gerekmektedir.

5.2. Parkinson Hastalığında Seçici Nöronal Zafiyet

PH'nin motor semptomlarına, dorsal striatumda dopamin tükenmesine yol açan nigral dopaminerjik nöronların kaybı neden olur [269]. Yapısal olarak, bu nöronlar çok uzun ve dallanmış aksonlara (4,5 m'ye kadar) sahiptir ve çok sayıda nörona (2,4 milyona kadar sinaps) bağlıdır [270,271], bu da yüksek yoğunlukta aksonalmitokondri gerektirir ve mitokondriyal biyoenerjetiklere meydan okur [272].

Moleküler düzeyde, nigral dopaminerjik nöronlar, yüksek aktiviteye bağlı Ca2+ yüklerine rağmen düşük Ca2+-tamponlama kapasitesine sahiptir; bu, OXPHOS ve ROS oluşumunu artırır [273] ve mtDNA hasarını teşvik edebilir [274]. Ek olarak dopamin metabolizmasının kendisi de ROS oluşumuna yol açar ve mtDNA silinmelerinin birikmesine neden olur [275].

5.3. Amyotrofik Lateral Sklerozda Motor Nöron Hassasiyeti

ALS'nin patolojik özelliği, her ikisi de çok uzun aksonlara sahip olan ve dolayısıyla uygun mitokondriyal fonksiyona ve ticarete bağlı olan üst ve alt motor nöronlarının dejenerasyonudur [72].

Büyük motor ünitesi boyutu, nörotransmisyonu ve kas kasılmasını sürdürmek için spinalmotor nöronlara yüksek enerji talepleri yükler [276].

Okülomotor, troklear ve abdusens çekirdeklerindeki motor nöronların göreceli korunması, az sayıda innerve edilen kas lifleriyle (spinal motor nöronlar tarafından innerve edilen en az 300 lifin aksine beşe kadar kas lifi) [277], özellikle de üzüm ile bağlantılı olabilir. nöromüsküler bağlantının benzer yapısına [278] ve ayrıca bu nöronların yüksek Ca2+ tamponlama kapasitesine [279] sahiptir.

6. Nörodejeneratif Hastalıklarda Oksidatif Stres

Araştırmalar, nörodejeneratif hastalıkları olan hastaların sinir sisteminde oksidatif stres belirteçlerinin varlığını giderek daha fazla göstermektedir, ancak moleküler yollar henüz açıklanmaya başlamaktadır.

AD, PD, HD veya ALS'ye yol açan genetik kusurların tanımlanması, mutant proteinlerin aşağı yönlü etkilerinin belirlenmesine yardımcı oldu; benzer yollar daha sonra hastalıkların idiyopatik formlarında da gösterildi. Bununla birlikte, birikmiş bilgi zaten terapötik girişimlere yol açmış olmasına rağmen, patofizyoloji hala tam olarak aydınlatılamamıştır.

6.1. Alzheimer Hastalığında Oksidatif Stres

Presenilin 1 (PS1) ve 2 (PS2) mutasyonları olan ailesel AD vakaları, bozulmuş kalsiyum homeostazisi ile AD patogenezini ilişkilendirmiştir [280]. PS'ler ryanodin reseptörleri ile etkileşime girer [281] ve ER-mitokondri eşleşmesini etkiler [282].

Aslında, AD'nin hayvan modellerinde ve AD hastalarının fibroblastlarında veya beyin dokusunda yüksek MAM sayıları tanımlanmıştır [283]. Ek olarak A agregatları, MCU yoluyla ER'den mitokondriye Ca2+ transferine aracılık edebilir [284], tau ise mitokondriyal kalsiyum akışını inhibe eder [285].

Ayrıca A, membranlarda kalsiyum geçirgen kanallar oluşturabilir [286,287], tau ise lipit çift katmanlarında seçici olmayan iyon kanalları oluşturabilir [288]. Artan mitokondriyal kalsiyumun mitokondriyal fonksiyon bozukluğu ve oksidatif stresi tetiklemedeki zararlı etkileri önceki bölümlerde anlatılmıştı.

Astrositlerde A, kalsiyum algılayan reseptörler (CaSR'ler) ile etkileşime girerek bunların aşağı regülasyonunu indükleyerek komşu nöronların yeni sentezlenmiş A, nitrik oksit ve peroksinitriti salgılamasına yol açar [289].

Mitokondride, AD ile bağlantılı en erken değişikliklerden biri ATPsentazın epoksidasyonu ve bunun sonucunda fonksiyonunda azalmadır; bu, EC nöronlarında Braak evre I-II kadar erken bir zamanda tarif edilmiştir [290,291]. IMM'nin içinde, PUFA açısından zengin bir lipit çift katmanına yerleştirilmiş ve mitokondriyal matrikse yakın bir yerde bulunan enzim, kompleks I ve III tarafından üretilen serbest radikaller için kolay bir hedeftir [292].

Enerji başarısızlığına ek olarak, ATP sentaz modifikasyonu, biyolojik moleküllerin oksidatif modifikasyonlarının müteakip güçlenmesiyle birlikte ROS üretimini daha da arttırır [293].

Bu kademede, değiştirilmiş lipoksidasyon ürünlerinin çoğu, Tablo 1'de gösterildiği gibi, enerji metabolizmasında rol oynar, enerji yetmezliğini artırır, bunu nörotransmisyonda, antioksidan savunmalarda ve iyon kanallarında rol oynayan proteinler takip eder.

Mitokondri ve çekirdek arasındaki iletişim ve nükleer kodlu mitokondriyal alt birimlerin içe aktarılması, biyoenerjetik kusurlar ve işlevsiz mitokondriyal proteinler tarafından bozulmakta, bu da düzenleyici ve yapısal mitokondriyal komplekslerin ve enzimlerin ekspresyonunun değişmesine yol açmaktadır [299]. Lipid metabolizması da AD'de, özellikle EC'de tanımlanan lipidomik profillerdeki değişikliklerle birlikte değişir [300].

PUFA'lara verilen oksidatif hasar, AD'nin erken aşamalarından itibaren EC'deki lipit sallarındaki bu yağ asitlerinin azalmasına yol açar [301], bunun sonucunda membran kalınlığı, akışkanlığı, eğriliği ve ayrıca amiloidin amiloidojenik işlenmesini destekleyen membrana bağlı proteinlerin aktivitesi üzerinde sonuçlar ortaya çıkar. öncü protein.

Mitokondriyal oksidatif stres, değişen lipit metabolizması, lipit peroksidasyonu ve biyoenerjetik kusurların tümü, değişen mitokondriyal dinamiklerin, mitokondrial trafiğin, bozulmuş mitofajinin ve bozulmuş ER-mitokondriyal etkileşimin artmasına katkıda bulunan kendi kendine devam eden bir döngünün parçası olduğu görülmektedir [290].

Amiloid beta (A) ve fosforile tau'nun hücre içi birikmesi, mitokondri sayısının artması ve boyutunun azalmasıyla birlikte aşırı mitokondriyal parçalanma olarak ifade edilen, mitokondri dinamiklerinin büyük bir kısmını değiştirir [302]. Hem A hem de fosforile edilmiş tau, Drp1'in GTPaz aktivitesini arttırdı ve bu da aşırı mitokondriyal parçalanmaya yol açtı [303,304].

İn vitro, mutant APP hücresel çizgileri, yüksek mRNA konsantrasyonları ve mitokondriyal fisyon proteinleri ve azalmış mRNA ve mitokondriyal füzyon proteinleri seviyeleri sergiledi [305]. Fosforile tau'nun ayrıca Opa1'i aşağı doğru düzenlediği ve Mfn1 ve Mfn2'yi yukarı doğru düzenlediği gösterilmiştir [306].

Ek olarak A'nın sitoplazmik birikimi Parkin ve PINK1 seviyelerinin tükenmesine yol açarak mitofaji yoluna müdahale eder. Kusurlu mitofaji, nöron somasında otofajik vakuollerin ve işlevsiz nöritlerin birikmesiyle sonuçlanır [307]; bu süreç, olgun lizozomların hücre gövdesinde yoğunlaştığı, mitokondrinin ise nöronların aksonları ve dendritleri boyunca uzanıp nöronal hale geldiği nöronlardaki mitofajinin özellikleriyle güçlendirilen bir süreçtir. mitofaji daha yavaş bir süreçtir [308].

Ek olarak, A oligomerleri aksonların distal kısımlarındaki otofajik vakuollerle etkileşime girerek mitokondri-laksonal taşınmanın inhibisyonuna yol açar [309]. Ek olarak, laboratuvar modellerinde, PS1 genindeki mutasyonlar lizozomal asitleşmeyi değiştirmiş [310] ve ERK/CREB sinyal yolu yoluyla otofaji ile ilişkili genlerin ekspresyonunun azalmasına yol açmıştır [311].

Tau proteini aynı zamanda kromatin bağlayarak hücresel genomun fizyolojik koşullarının korunmasına da önemli katkılara sahiptir [236]. Tau'nun hiperfosforile durumu bu fonksiyona müdahale ederek, daha fazla oksidatif DNA hasarının oluşmasına ve bu DNA lezyonlarını onarmak için daha uzun süreye ihtiyaç duyulmasına zemin hazırlar [236].

AD'nin patogenezinde mikroglial aktivasyonun ve kronik inflamasyonun rolü gözden kaçırılmamalıdır. Sinir sisteminin doğuştan gelen bağışıklık makrofaj benzeri hücreleri olan Mikroglia, sağlıklı yetişkin beyinlerindeki hücresel popülasyonun yaklaşık %10'unu oluşturur [312].

AD'de mikroglia, NF-κB sinyal yolunun yukarı regülasyonuna yol açan kompleman reseptörlerinin ekspresyonunu, A ile aktifleştirilen Fc reseptörlerini (MIP-makrofaj inflamatuar protein-1 ekspresyonunu indükleyen) ve temizleyici reseptörler A{'nın ekspresyonunu arttırmıştır. {4}} ve B (SCARA ve SCARB) [313,314]. A'nın SCARB-2'ye bağlanması mikroglia'yı aktive ederek proinflamatuar sitokinler, kemokinler ve ROS'u üretir [315].

Tau'nun artan seviyeleri, ücretli benzeri reseptörlerin ekspresyonunu indükleyerek aynı zamanda NF-κB aracılığıyla proinflamatuar sitokinler IL-1, IL-6 ve IL-8'nin salınmasına da yol açar. sinyal yolu [316]. Enflamasyon hücrelerde otofajiyi aktive etse de [108], otofajinin bozulması mikroglial hücreleri de etkilediğinden, kronik inflamatuar mikroglial fenotip takviyesi AD'deki nöronal hasara katkıda bulunur [317].

6.2. Parkinson Hastalığında Oksidatif Stres

PH, hem bilişsel hem de nöromüsküler bozukluklar sergileyen ikinci en yaygın nörodejeneratif hastalıktır.

Çoğu vaka sporadik olmasına rağmen, Parkinson hastalığının ailesel ve erken başlangıçlı formlarında çeşitli mutasyonlar tanımlanmıştır; örneğin PARK1 (PINK1'i kodlayan), PARK2 (Parkin'i kodlayan), PARK1/4 (-sinüklein), PARK7 (DJ1), PARK7 (DJ1), PARK8 (LRRK2), PARK9 (ATP13A2) PARK17 (Vsp35), FBX07, GIGYF2 veya HTRA2, ubikuitin protein bozunma yolunun, oksidatif stresin, hücre hayatta kalma yolunun, mitokondriyal fonksiyonun ve apoptozun PD patogenezindeki rolünü vurgulamaktadır [113,318].

PH'nin patolojik özelliği, esas olarak nigral dopaminerjik nöronlarda, ağırlıklı olarak sinükleinden (Lewy cisimcikleri) oluşan çözünmeyen kalıntıların birikmesidir [61].

Toksinin neden olduğu Parkinson sendromlarının incelenmesi, PD patogenezinin aydınlatılmasına yardımcı olmuştur. 20. yüzyılda, 1-metil-fenil 4-fenil-1,2,3,6-tetrahidrpiridine maruz kalmanın, müdahale ederek şiddetli parkinsonizm benzeri semptomlara neden olduğu gösterilmiştir [319] ETC'nin karmaşık I'i ile.

Ayrıca deneysel bir ortamda, bir kompleks I inhibitörü olan rotenon, insan nöroblastoma hücrelerinde apoptoza yol açtı ve bu bulgu, pestisit maruziyetinin PD etiyolojisindeki rolünü tartışmak üzere genişletildi [320].

Daha sonra, birçok araştırmacı sürekli olarak mitokondriyal ETC'nin kompleks I kusurunun aktivitesinde %30-40'lık bir düşüşe yol açtığını bildirdi [48,321], bunun nedeni kompleks I alt birimlerinin üretim oranının azalması, yapısının bozulması ve oksidatif hasardı. 322]. -sinüklein mitokondriyi hedef alır ve kompleks Iaktivitede azalmaya yol açar [323].

LLRK2 (lösinden zengin tekrar kinaz 2) mutasyonları -sinüklein düzeylerini artırabilir [324]. PINK1 ve Parkin, daha önce açıklandığı gibi mitofajiyi düzenler. DJ1 mitokondriyal bütünlük ve dinamikler açısından önemlidir; DJ1'in aşırı ekspresyonunun, PINK1'den bağımsız olarak rotenon tarafından indüklenen mitokondriyal parçalanmayı azalttığı gösterilmiştir [325].

İkna edici kanıtlar, PH'deki dejenere nöronlarda artan lipit, protein ve DNA oksidasyon ürünlerinin birikimini [326-328] ve antioksidan GSH'de bir azalmayı [329] göstermiştir, dolayısıyla PD'nin patogenezinde oksidatif stresin rol oynadığını göstermiştir.

Başlangıçta ROS muhtemelen ETC'den, dış faktörlerden ve dopamin oto-oksidasyonundan [330] kaynaklanır, daha sonra dopaminin monoamin oksidaz B metabolizması, inflamatuar yanıtlar veya ağır metallerin katkısıyla güçlendirilir [331].

ROS'un Demir Düzenleyici protein 1'in alışılmışın dışında aktivasyonunu indüklediği ve böylece dopaminerjik hücrelerde demir birikimine katkıda bulunduğu gösterilmiştir [332]. Hidrojen peroksit, demirle etkileşimi yoluyla hidroksil radikalleri üretebildiği komşu nöronlara kolaylıkla yayılabilir [55].

Mitokondride yer alan molekülün kinaz alanındaki PINK1 mutasyonları da hücrelerin oksidatif strese duyarlılığını artırır [55,333].

For more information:1950477648nn@gmail.com