İç İçiçe ve İnce Dengeli: Endoplazmik Retikulum Morfolojisi, Dinamiği, İşlevi ve Hastalıkları Bölüm 3

2.2.4. MCS'ler: Lipid Değişimi

Yeni sentezlenen lipitlerin, ER'nin lipit sentezi alt alanlarından nihai varış noktalarına iletilmesi gerekir. Her membrana bağlı organelin spesifik bir lipit bileşimi vardır [107] ve bu nedenle lipit transfer gereksinimleri her organele göre uyarlanır.

Lipitler hayatımızın her alanında hayati bir rol oynayan son derece önemli bir biyomolekül sınıfıdır. Lipidler, hücre zarlarının bileşimindeki önemli rollerinin yanı sıra gelişmiş hafızayla da yakından bağlantılıdır.

Öncelikle lipitler sinir sisteminin önemli bileşenlerinden biridir. Beynimiz ve sinir sistemimiz, normal biyolojik fonksiyonları sürdürmek için büyük miktarlarda lipitlere ihtiyaç duyar. Geçmiş araştırmalar, lipit içeriğinin beynin bilişsel yeteneklerinin, özellikle de hafızanın gelişmesiyle yakından ilişkili olduğunu göstermiştir.

İkincisi, lipitler beyin hücrelerinin korunmasında ve onarılmasında önemli bir rol oynar. Çok sayıda çalışma, yaşlılarda yaşlanmanın ve beyin hücrelerindeki hasarın sıklıkla hafıza kaybına yol açtığını göstermiştir. Lipid açısından zengin gıdaların veya vitaminlerin düzenli alımı beyin hücrelerimizin korunmasına ve onarılmasına yardımcı olabilir, böylece hafızamızı geliştirebilir.

Genel olarak, lipitler ayrılmaz bir şekilde hafızaya bağlıdır. Sağlığımızı ve hafızamızı korumak için düzenli olarak lipid açısından zengin gıdalar tüketmeli, günlük hayatımızda sağlıklı beslenme alışkanlıklarını ve yaşam tarzını sürdürmeliyiz. Belleği geliştirmemiz gerektiği görülebilir ve Cistanche Deserticola hafızayı önemli ölçüde geliştirebilir, çünkü Cistanche Deserticola aynı zamanda asetilkolin ve büyüme faktörlerinin seviyelerini arttırmak gibi nörotransmitterlerin dengesini de düzenleyebilir. Bu maddeler hafıza ve öğrenme için çok önemlidir. Ek olarak, Cistanche Deserticola kan akışını iyileştirebilir ve oksijen dağıtımını destekleyebilir, bu da beynin yeterli besin ve enerji almasını sağlayarak beyin canlılığını ve dayanıklılığını artırır.

Belleği geliştirmek için ekleri bil'e tıklayın

Lipid bileşimi, eğriliği ve hem organelin sitoplazmik yüzüne hem de transmembran proteinlerine katılan proteinler dahil olmak üzere bir organel zarının birçok özelliğini etkiler [108].

Lipidlerin, lipit transfer proteinleri gibi veziküler ve veziküler olmayan taşıma mekanizmaları yoluyla ER'den diğer organellere taşındığı bilinmektedir. ER'den Golgi aparatına lipit transferi, salgı yolunun bir parçasını oluşturan veziküler bir mekanizma yoluyla gerçekleşir ve ER-Golgi arayüzünde lipit transfer proteinlerinin aracılık ettiği monomoleküler lipit taşınması yoluyla.

Vesiküler taşıma yolunda, membran, ER'yi ERES yoluyla terk eder (Bölüm 2.2.2) ve ER ile sentezlenen proteinleri ER'den Golgi'ye taşıyan aynı kesecikler/tübüler-kesecik kümeleri aynı zamanda ER'de metabolize edilen lipitleri de içerebilir [109]. Bu lipitler daha sonra hedeflerine ulaşmak için salgı yolu boyunca devam eder. Lipid transfer proteinleri, lipitleri veziküler taşıma yollarıyla bağlanmayan organeller arasında taşır [83].

Bu transfer proteinleri, ER ile plazma membranı [110-116], Golgi aparatı [117-119] ve endozomlar [120-125] arasındaki membran temas bölgelerinde zenginleştirilmiştir (ER MCS'lerdeki lipit transfer proteinleri yakın zamanda gözden geçirilmiştir [108] ). Son zamanlarda, bir lipit transfer alanına sahip olan ve ER motilitesi için önemli bir bileşen olan protrudin ile etkileşime giren bir protein olan PDZD8 (Bölüm 3.1.2) ve Rab7 aracılığıyla, ER, geç endozomlar ve mitokondri arasındaki üç yollu MCS'lere ilişkin kanıtlar keşfedilmiştir. [126]. Bu üç yollu temasın, bu üç organel arasındaki lipit transferini kolaylaştırdığı varsayılmaktadır.

ER ve geç endozomlar/lizozomlar arasındaki temaslar, ER bağlantılı VAP proteinlerini içerir (örneğin, [82,127-129]) ve bu etkileşimler besin durumuna duyarlıdır [128,129]. Önemli olarak, düşük kolesterol koşullarında erken endozomlar ile ER arasındaki temas bölgeleri, kolesterolün ER'den multiziküler gövdeye transferini kolaylaştırır; burada intralüminal veziküllerin (ILV'ler) oluşumu yoluyla endozomal sıralamayı yönlendirmek gerekir [120].

Bir yana, ER-erken endozom temasları, ER-lokalize protein tirozin fosfataz1B'nin, EGFR'nin ILV'lere ayrılması için gerekli olan epidermal büyüme faktörü reseptörü gibi endositozlu, aktif büyüme faktörü reseptörlerini fosforile ettiği bölgeleri sağlayarak ILV oluşumunu da kolaylaştırır [130] . Bu belki de hareketli erken endozomların ER tübüllerinde durakladığının görülmesinin nedenidir [74].

Çift yönlü kolesterol transferi ayrıca ER ile geç endozomlar/lizozomlar arasındaki temaslarda da meydana gelir ([86,131]'de incelenmiştir) ve bu bölgeler mikrotübül motorlarının görevlendirilmesinde rol oynayan çeşitli proteinleri içerir (aşağıya bakın). Peroksizomlar ve ER, lipit alışverişi yapmalıdır. örneğin eter fosfolipidler gibi bazı lipitlerin sentezi peroksizomlarda başlar ancak ER'de tamamlanır [132,133].

Lipid transfer proteini VPS13D, hem ER-peroksizomda hem de Miro ile etkileşime girdiği ER-mitokondri temaslarında keşfedilmiştir [134] ve bir diğeri olan VPS13A, ER-mitokondri temaslarında bulunmuştur [124] ve bu lipit taşınması, peroksizom biyogenezi için önemlidir [135]. ER-peroksizom MCS'lerinin yaratılmasında yer alan mekanizma yakın zamanda keşfedilmiştir [136] ve veziküler olmayan ER'nin peroksizom lipid taşınmasına ilişkin bazı kanıtlar mevcuttur [137].

Benzer şekilde fosfatidilserin, sentezlendiği ER'den, fosfatidiletanolamine dönüştürüleceği mitokondriye aktarılmalıdır [138-140]. Bu lipit transferinin, sitozolik fosfolipid değişim proteinleri veya küçük kesecikler olmadan bile meydana geldiği gösterilmiştir [139,140] ve bu nedenle, ER-mitokondri MCS'lerindeki lipit transfer proteinleri yoluyla gerçekleşmesi muhtemeldir. ERMES (ER-mitokondri karşılaşma yapısı), maya, iki organel arasında bağ oluşturan bir kompleks olarak öne sürülmüştür [141-144].

Bu kompleks ayrıca Lam6/Ltc1 gibi taşıma proteinleri yoluyla lipitleri temas bölgelerinde aktarabilir. Lam6, ER-mitokondriyal MCS'de mitokondriyal proteinler Tom70 ve Tom71 ile etkileşime girer ve sterolleri in vitro aktardığı bilinmektedir [145-147]. Benzer şekilde, PDZD8 de benzer bir rolü yerine getirebilir [126]. Bu veziküler olmayan yollar, lipit trafiğinin önemli bir mekanizmasıdır.

Aslında, veziküler yollar bloke edildiğinde ER'den plazma membranına lipit transfer hızının kayda değer ölçüde azalmadığı bulunmuştur [148-151], bu da veziküler olmayan taşımanın tek başına plazma membranına gerekli lipit transferini sürdürebileceğini göstermektedir.

ER ile diğer organeller arasındaki MCS'ler, özellikle de plazma membranı, mitokondri ve endozomlar [73-78], tercihen tübüler ER ağında oluştuğundan, bu bulgular, lipit transferinin öncelikle tübüler ER'de meydana geldiğini göstermektedir.

2.2.5. MCS'ler: Kalsiyum Kontrolü

ER'nin bir diğer önemli işlevi kalsiyum iyonlarının tutulması ve salınmasıdır. Ca2+ önemli bir sinyal molekülüdür ve konsantrasyonu yalnızca ER'nin fonksiyonunu değil aynı zamanda mitokondriyal metabolizma ve apoptoz da dahil olmak üzere diğer birçok yolu da etkiler [152-154].

ER içindeki kalnexin [155], calreticulin [156] ve protein disülfit izomeraz [157] gibi şaperon proteinleri, diğerlerinin yanı sıra, Ca2+'ya bağlanır ve bunların protein katlanmasında şaperon olarak işlevleri, kalsiyum iyonu konsantrasyonuna bağlıdır. acil serviste [158,159]. Yanlış katlanmış proteinlerin birikmesi ER stresine yol açar ve hücresel koşullara bağlı olarak ER homeostazisini yeniden sağlayabilen veya apoptozu indükleyebilen katlanmamış protein tepkisini (UPR) aktive eder ([160]'da gözden geçirilmiştir). Bu nedenle normal hücre fonksiyonu için Ca2+ konsantrasyonunun düzenlenmesi zorunludur.

Kalsiyum iyonları, hücre içi ipuçlarına yanıt olarak transmembran reseptörleri, özellikle de terianodin reseptörü (RyR) ve inositol 1,4,5-trisfosfat reseptörü (IP3R) tarafından ER'den salınır.

Mitokondri, serbest kaldıklarında Ca2+ iyonlarını almak için IP3R'lere [161,162] yakın konumlarda bulunur. Kalsiyum iyonları, ATP üretimi ve piridin nükleotidlerinin indirgenmesi de dahil olmak üzere mitokondriyal metabolizma için gereklidir [152,153]. Ca2+'yı aktarmak için, ER'de yerleşik IP3R ile voltaja bağlı anyon kanalı 1 (VDAC1) arasında bir kompleks oluşturulur. dış mitokondriyal membran [161,163,164]. Sitosolik bir protein olan Grp75, mitokondriye Ca2+ transferini kolaylaştırmak için kanallar arasında bir bağ oluşturur [165].

Mitofusin 2 aynı zamanda hem ER-mitokondriyal bağlanmada hem de mitokondriyal kalsiyum alımında rol oynar [105], ancak kesin rolü konusunda bazı tartışmalar vardır ([166]'da gözden geçirilmiştir). Esas olarak tübüler ER'de meydana gelen, ER ile mitokondri arasındaki MCS'ler, kalsiyum iyonu homeostazisi için açıkça büyük öneme sahiptir [85]. IP3R'ler ayrıca ER-lizozom MCS'lerindeki lizozomlara kalsiyum transferine aracılık eder [167].

ER kalsiyum iyonunun tükenmesi üzerine, lümenal Ca2+ konsantrasyonunu yenilemek için hücre dışı kaynaklardan Ca2+ akışı gerekir. Ca2+'nun hücreye taşınması STIM1 ve Orai1'in işbirliğiyle gerçekleştirilir.

Kalsiyum depoları tükendikten sonra, ER yerleşik protein STIM1 [168] ve plazma zarı kalsiyum kanalı Orai1 [169], bir kompleks oluşturdukları [171] ER-PM MCS'lere [170] alınır. Orai1, STIM1 ile etkileşim oluştuğunda açılan, kalsiyum salınımıyla aktifleşen bir kalsiyum (CRAC) kanalıdır [172]. Bu Ca2+ akışı süreci, depoyla çalıştırılan kalsiyum girişi (SOCE) olarak bilinir.

Hücreye giren Ca2+ daha sonra sarko/endoplazmik-retikulumCa2+ ATPaz (SERCA) pompaları yoluyla ER'ye taşınır. Bu pompalar, kalsiyum iyonlarını Ca2+ konsantrasyon gradyanına karşı ER'ye taşımak ve lümenal kalsiyum depolarını yeniden doldurmak için ATP'yi harcar [173-175].

Burada özetlenen çalışmadan, mitokondri ve plazma membranına sahip MCS'lerin sırasıyla ER'den kalsiyum iyonu salınımından ve hücre dışı bölgeden içeri akışından sorumlu olduğu açıktır. STIM1 ayrıca Bölüm 3.1.3'te açıklandığı gibi uç bağlantı kompleksleri (TAC'ler) oluşturmak için ER tübüllerini büyüyen mikrotübüllere bağlayarak ER dinamiklerinde önemli bir rol oynar.

2.2.6. MCS'ler: Membran Fisyon ve Füzyonunun Kontrolü

MCS fonksiyonunun büyüleyici bir yönü, bazı durumlarda, ER'ye bağlı organelin membran fisyonu veya füzyonu için sıcak noktalar olarak hareket etmeleridir. Örneğin mitokondriyal fisyon, ER tübülleriyle temas ettikleri noktalarda meydana gelir ve fisyon proteini Drp1 zenginleşmeden önce daralırlar [38,73].

Drp1 her zaman ER-ER-mitokondriyal temas noktalarında veya yanında birikir. İlginç bir şekilde, Drp1'in yakın zamanda ERtübül oluşumunu kolaylaştırdığı ve tüm ER tübüllerinde düşük seviyelerde lokalize olduğu, ayrıca mitokondriyal-ER etkileşimi ve mitokondriyal fisyon için üretim bölgeleri olduğu gösterilmiştir [42]. Bununla birlikte, ER tübüllerini oluşturan bu rol, mitokondriyal fisyon için gerekli olan Drp10s GTPaz aktivitesini gerektirmez [42].

Mitokondri ER'ye bağlandığında mitokondriyal füzyonun daha sık meydana geldiği de gösterilmiştir [38]. Yukarıda belirtildiği gibi, ER aynı zamanda erken endozomlarla da temas kurar ve bunlar aynı zamanda endozom fisyonunun bölgesi de olabilir [176].

Mikrotübülü parçalayan protein pastinin bir izoformu, ER membranında lokalize olur ve endozomal tübül fisyonunu ve sıralamayı yönlendirmek için ER-erken endozom temaslarında erken endozomal ESCRT proteini IST1 ile etkileşime girer. Bu etkileşimin bozulması, lizozomal enzimlerin ve lizozomal kusurların eksik ayrılmasına yol açtı. Spastin mutasyonlarının kalıtsal spastik paraplejiye neden olmasının altında yatan neden muhtemelen budur [177].

Başka bir ER proteini olan retikülon 3L'nin yakın zamanda Rab9 tarafından ER-endozom temas bölgelerine toplandığı ve endozom olgunlaşmasını ve ayrılmasını desteklediği gösterilmiştir [178], bu muhtemelen endozom olgunlaşmasının neden ER ile artan etkileşimlerle korele olduğunu açıklamaktadır [75]. Bunların aynı mı yoksa farklı yollar mı olduğunu belirlemek ilginç olacaktır.

Geç endozom/lizozomların %90'ından fazlası ER ile ilişkilidir [38,179] ve endozomal fisyon olaylarının %80'i ER ile ilişkili olduğunda meydana gelir [176]. Retromer, malzemenin geç endozomdan Golgi aparatına kadar sınıflandırılmasını ve geri dönüştürülmesini sağlar ve retromer tübüllerinin kesilmesi, ER ile temas noktalarında gerçekleşir ve ER-endozom temas bölgelerinde biriken bir ER membran proteini olan TMCC1'i, yani aktin bağlayıcı proteini gerektirir. koronin 1 [179] ve WASH kompleksi [127] ve onun etkileşimcisi strumpelin [177].

For more information:1950477648nn@gmail.com