Tümör Mikro Ortamında Samimi İletişim: Stromal Faktörler Bir Orkestra Olarak İşler

Soyut

Son on yılda tümör mikro ortamı (TME) üzerine yapılan kapsamlı çalışmalar, kanserin tümör hücresi merkezli bir hastalık olduğu görüşünü yeniden şekillendirdi. Özellikle "tohum ve toprak" teorisi olarak adlandırılan tümör mikro ortamı, kanser gelişimi ve terapötik dirençte temel belirleyici olarak ortaya çıkmıştır. TME temel olarak tümör hücrelerinden, fibroblastlar gibi stromal hücrelerden, bağışıklık hücrelerinden ve diğer hücresel olmayan bileşenlerden oluşur. TME içinde bu bileşenler arasındaki yakın iletişim büyük ölçüde tümörün kaderini belirler. Stromanın, özellikle de TME içindeki en yaygın bileşen olan kanserle ilişkili fibroblastların (CAF'ler) önemli rolleri, tümör oluşumunda, tümörün ilerlemesinde, terapötik yanıtta ve tümör bağışıklığında ortaya çıkmıştır. TME'nin fonksiyonunun daha iyi anlaşılması, tümör tedavisine ışık tutar. Bu derlemede, kanserin ilerlemesinde, ilaç direncinde ve tümör bağışıklığında stromal faktörlerin, özellikle de CAF'lerin epigenetik düzenlemedeki işlevlerine vurgu yaparak ortaya çıkan anlayışı özetliyoruz. Ayrıca, TME'nin yeniden şekillendirilmesinde epigenetik düzenlemenin önemi ve epigenetik tedavi ile immünoterapi arasındaki sinerjiyi destekleyen temel biyolojik ilkeler daha ayrıntılı olarak tartışılacaktır.

erkekler için cistanche faydaları-bağışıklık sistemini güçlendirir

Anahtar Kelimeler: Tümör mikroçevresi, Kanserle ilişkili fibroblastlar, Epigenetik düzenleme, İmmünoterapi

Arka plan

Kanser dünya çapında yaşamı tehdit eden başlıca hastalıklardan biridir. Erken teşhis ve tedavi paradigmalarında önemli gelişmeler sağlanmış olmasına rağmen, tümörün tekrarlaması, metastaz ve terapötik direnç neredeyse tüm kanser türlerinde en büyük zorluklar olmaya devam etmektedir. Tümör gelişimi ve ilerlemesinin altında yatan mekanizmanın daha iyi anlaşılması, kanser tedavisi için fırsatlar sağlayabilir. Kanser hücrelerindeki genomik istikrarsızlık ve mutasyon, kanserin ilerlemesi sırasında temel itici özellikler olarak kabul edilmiştir; bu nedenle önemli çalışmalar büyük ölçüde tümörlerin epitelyal bileşeniyle sınırlandırılmıştır. Ancak tümör, kanser hücrelerinden kaynaklanan bir ada değil, karmaşık bir hücresel ekosistemdir. "Tohum ve toprak" teorisi ilk olarak 1889 yılında Stephen Paget tarafından kanser hücrelerinin organlara metastaz yaparken tercihlerini yorumlamak için önerilmiştir. İlk kez bu teori, kanser hücrelerinin kendine özgü özelliklerine ek olarak tümör metastazının ortaya çıkmasında konakçı ortamının önemini vurgulamaktadır. Aynı zamanda kanserde tümör oluşumunu, tümör ilerlemesini ve ilaç direncini anlamak için de önemli bir referans önemine sahiptir. Tümörlerin bakımı ve ilerlemesi, aynı zamanda tümör stroması olarak da adlandırılan ve temel olarak fibroblastları, bağışıklık hücrelerini, bazal membranı, hücre dışı matrisi ve damar sistemini içeren tümör mikro ortamı (TME) tarafından yüksek oranda desteklenir [3]. TME'de en bol bulunan hücre türü olan, ana öncülleri olan normal fibroblastlardan transdiferansiye olan kanserle ilişkili fibroblastlar, tümörün ilerlemesinde önemli roller oynar. Kanser hücreleri ile CAF'ler arasındaki, tümör oluşumunu ve tümör gelişimini neredeyse her açıdan etkileyen etkileşim, son yıllarda giderek daha fazla ortaya çıktı.

DNA metilasyonu, histon modifikasyonu, kromatin yeniden yapılanması ve kodlamayan RNA düzenlemesini içeren epigenetik düzenlemeler, germline DNA dizilerini etkilemeden gen ifadesini değiştirir. Genetik mutasyonlara ek olarak epigenetik işlev bozukluğu da kanserin önemli bir özelliği olarak kabul edilmektedir. Epigenetik değişikliklerin, kanserle ilişkili ve bağışıklıkla ilgili genlerin anormal ekspresyonunu kapsamlı bir şekilde düzenleyerek onkogenezi yönlendirebileceği ve kanserin ilerlemesini teşvik edebileceği yaygın olarak kabul edilmiştir. Kanser hücrelerinde, proto-onkogenlerin transkripsiyonu genellikle promoter hiperasetilasyonunun bir sonucu olarak güçlendirilirken, tümör baskılayıcı genler promoter hipoasetilasyonu ve DNA hipermetilasyonu ile baskılanır. Pek çok kanserde, genom genelinde DNA metilasyonunda küresel bir kayıp görülür; DNA metilasyonunda esas olarak CpG adalarında kazanımlar olur ve kanser ilerlemesini kontrol eden genler baskılanır [4]. En önemli mekanizmalardan biri olan epigenetik fonksiyon bozukluğu, kanser hücrelerinin, tümörle ilişkili stromal hücrelerin ve bağışıklık hücrelerinin fenotiplerini değiştirerek tümör mikro ortamını temel olarak yeniden şekillendirir. Epigenetik modifikasyonların geri döndürülebilirliği, monoterapi veya diğer tedavilerle kombinasyon halinde potansiyel terapötik stratejilerle farmakolojik müdahalelere olanak sağlamıştır. Özellikle epigenetik ajanlar, TME'yi daha immünopermisif bir türe dönüştürmedeki güçlü yeteneklerinden dolayı, immün kontrol noktası blokajı (ICB) gibi kanser immünoterapisi ile sinerji oluşturma konusunda büyük potansiyel göstermiştir.

Bu derlemede, kanserin ilerlemesinde, terapötik dirençte ve tümör bağışıklığında stromal faktörlerin, özellikle CAF'lerin, epigenetik düzenlemedeki işlevlerine özel bir vurgu yaparak en son anlayışlarını özetliyoruz. Ayrıca TME'nin yeniden şekillendirilmesinde epigenetik düzenlemenin önemi ve epigenetik tedavi ile immünoterapi arasındaki sinerjiyi destekleyen temel biyolojik prensipler daha ayrıntılı olarak tartışılacaktır.

Cistanche tubulosa'nın faydaları-Antitümör

CAF-tümör hücresi etkileşimi, tümörün ilerlemesini ve terapötik yanıtı düzenler

Tümör stromasının temel bileşeni olan CAF'ler, tümörlerdeki hücreler arasındaki çapraz iletişimde merkezi bir rol oynar. Bu bölümde esas olarak katı tümörleri temsil eden kolorektal kansere odaklanacağız; burada tümör hücreleri yerine CAF'lerin transkripsiyonel imzaları, çeşitli sınıflandırmalarda kötü hastalık prognozu ve nüksetme ile güçlü bir şekilde ilişkilendirilmiştir [5, 6]. Büyük hasta kohortlarında CRC için kapsamlı bir şekilde çalışılmış ve sağlam bir sınıflandırma stratejisini tanımlayan konsensüs moleküler alt tip (CMS) sınıflandırmasında, CAF'ler, CRC gelişimi ile yakından ilişkiliydi [7, 8]. Stromal imzanın aşırı temsili ile mezenkimal alt tip olan Alt Tip 4 (CMS4), daha agresif tümör evrelerini ve daha kötü prognozu öngördü.

Salgılanan efektörler ve onkogenik sinyalleşme

CAF'lerin CRC'deki protümorijenik işlevi, esas olarak, dönüştürücü büyüme faktörü (TGF-) ailesi, interlökin (IL)-6, IL{{ dahil olmak üzere büyüme faktörleri, sitokinler, kemokinler veya eksozomlar gibi salgılanan faktörler aracılığıyla gerçekleştirilebilir. 2}}, IL-11, Wnt, hepatosit büyüme faktörü (HGF), IL-17A, Netrin-1, lösemi inhibitör faktör (LIF), salgılanan glikoprotein stanniokalsin-1 (STC1), fbroblast büyüme faktörü 1 (FGF1), stromal hücreden türetilen faktör-1 (SDF-1) ve kemik morfogenetik proteinleri (BMP'ler) [9-15].

Temassız bir ortak kültür sisteminde, normal fibroblastlardan ziyade CAF'lerden gelen şartlandırılmış bir ortamın, CRC hücrelerinin çoğalmasını [16], göçünü ve istilasını [17, 18] teşvik ettiği bulunmuştur. TGF- esas olarak CAF'ler tarafından salgılanan en önemli sitokinlerden biridir ve tümör invazif sınırlarda yüksek düzeyde eksprese edilir. İlginç bir şekilde, CRC alt tipi CMS4'te de belirgin TGF aktivasyonu bulunmuştur [7]. CRC hücreleri tarafından uyarılan CAF'lerde TGF-/Smad2 sinyallemesinin aktivasyonu, -SMA ekspresyonunu ve CAF'lerin miyofibroblastik fenotipe farklılaşmasını arttırır, bu da matriks metaloproteinazlar (MMP'ler) gibi invazyonla ilişkili proteinlerin ekspresyonuyla sonuçlanır [19]. CAF'ler ve tümör hücreleri arasındaki mikroçevresel etkileşimi incelemek için hastadan türetilmiş modeller geliştirerek, aynı zamanda GLI Ailesi Çinko Parmak 2'nin (GLI2) ekspresyonunu indükleyen, TGF- ailesinin bir üyesi olan CAF tarafından salgılanan TGF- 2'yi de tanımladık. , CRC köklüğünü ve kemorezistansını teşvik etmek için baskın bir yol olarak Hedgehog sinyallemesinin önemli bir efektörüdür [20] (Şekil 1). CRC ve onun metastatik örneklerindeki CAF'lerde eksprese edilen, TGF'nin transmembran aksesuar reseptörü olan Endoglin, TGF sinyal aktivasyonu yoluyla CAF aracılı istila ve metastazda rol oynar [21]. Ek olarak, CRC'ler tarafından eksprese edilen integrin 6, aktif TGF- yoluyla CAF aktivasyonunu arttırabildi ve aktive edilmiş CAF'lerin, CRC hücre istilasını teşvik ettiği bulundu [11].

İnterlökin-6/sinyal dönüştürücü ve transkripsiyon 3 (IL-6/STAT3) sinyalinin aktivatörü, CRC'de malign ilerlemeye aracılık eden çok önemli ve iyi bilinen bir yoldur [22, 23]. Tümör mikro ortamındaki CAF'ler, CRC'de STAT3 aktivasyonunun sürdürülmesinde aktif bir rol oynar. Heichler ve ark. CAF tarafından salgılanan IL-6/IL-11 tarafından aktive edilen p-STAT3 seviyesinin, CRC hastasının hayatta kalmasıyla yakından ilişkili olduğunu buldu [24]. TGF- -uyarılmış CAF'ler, kanser hücrelerinde STAT3 sinyalini etkinleştirir ve IL-11 salgılanması yoluyla tümör metastazına aracılık eder [25]. Ayrıca, fibroblastlardaki STAT3 aktivasyonu, çok işlevli bir hücre dışı matriks proteini olan periostinin ekspresyonunu teşvik eder ve sonuçta Integrin-FAK-Src yolu aracılı YAP/TAZ aktivasyonu yoluyla CRC gelişimini kolaylaştırır [26]. Daha yakın zamanda yaptığımız çalışma, IL-6'nin, lösin açısından zengin -2 glikoprotein 1'in (LRG-1) yukarı regülasyonu yoluyla epitelyal-mezenkimal geçişi (EMT), göçü ve CRC hücrelerinin istilasını destekleyebileceğini gösterdi. ), bunun STAT3'ün doğrudan transkripsiyonel hedefi olduğu bulunmuştur [18]. IL-6/ LRG-1 ekseninin bloke edilmesi, ksenograft CRC fare modelinde metastazı önemli ölçüde azaltır. CAF'lerde IL-6-aktive edilmiş STAT3 aynı zamanda anjiyogenezle ilişkili transkripsiyon modellerini de düzenler. Genetiği değiştirilmiş bir fare modelinde, STAT3'ün fibroblastlardaki yapısal aktivasyonu, proanjiyogenik sinyallemenin inhibisyonu ile bloke edilen CRC büyümesini destekler [24]. Ayrıca, CAF'lerden IL-6 salgılanmasının, endotel hücrelerinden anahtar anjiyogenik faktör olan vasküler endotelyal büyüme faktörü A'nın (VEGFA) üretimini artırarak anjiyogenezi desteklediği de rapor edilmiştir [27]. IL-6'nin aynı zamanda fos ile ilişkili antijen 1 (FRA1) deasetilasyonunun indüksiyonu yoluyla kolorektal kanser sapı benzeri özellikleri desteklediği de rapor edilmiştir [28]. Bu nedenle mikro ortamın STAT3 ve bununla ilgili sinyalleme yoluyla hedeflenmesi, CRC tedavisi için umut verici bir terapötik fırsat sağlayabilir. Sanchez-Lopez ve ark. insülin benzeri büyüme faktörü-1 reseptörünü (IGF-1R) ve STAT3'ü hedeflemenin, CAF aktivasyonunu ve inflamasyonu inhibe ederek CRC proliferasyonunu azalttığını ve apoptozu arttırdığını bildirmiştir [29].

Şekil 1 CAF'ler, tümörün ilerlemesini ve terapötik tepkiyi düzenler. Son çalışmalarımız, CAF'lerin çeşitli mekanizmalar yoluyla tümör ilerlemesini ve terapötik direnci desteklediğini gösterdi. CAF'ler, JAK2-STAT3 yolunu etkinleştiren IL6 ve IL8'i salgılar. JAK2-'a bağımlı fosforile edilmiş BRD4, kromatin yeniden yapılanmasını modüle etmek (güçlendirici/süper güçlendirici yeniden programlama) ve onkogen ekspresyonunu teşvik etmek için STAT3 ile etkileşime girerek BETi direncine ve tümör ilerlemesine yol açar. IL6 aynı zamanda EMT'yi ve metastazı teşvik eden STAT3-bağımlı işlem yoluyla LRG1 ifadesini de indükler. CAF tarafından salgılanan TGF- 2, hipoksi ile indüklenen HIF1 ile sinerji oluşturarak CRC köklüğünü ve kemorezistansını teşvik eden GLI2 ekspresyonunu indükledi

CRC'de en aktif yollardan biri olan Wnt/beta-katenin sinyali, tercihen stromal miyofibroblastlara yakın konumlanmış tümör hücrelerinde gözlendi. Myofbroblast tarafından salgılanan faktörler, özellikle hepatosit büyüme faktörü (HGF), beta-katenin bağımlı transkripsiyonu aktive eder ve ardından hem in vitro hem de in vivo olarak daha farklılaşmış tümör hücrelerinde kanser kök hücre fenotipini eski haline getirir [30]. Ayrıca Straussman ve ark.

CAF tarafından salgılanan HGF'nin, MAPK ve PI3K-AKT sinyal yollarını aktive ettiğini, bunun da BRAF mutant kanser hücrelerinde RAF inhibitörlerine karşı direnç sağladığını buldu [31]. Ek olarak, CAF'den türetilen Wnt2, bazı proanjiyogenik proteinlerin yukarı regülasyonu yoluyla tümör anjiyogenezini artırabilir [32] ve CRC'de hücre istilasını ve göçünü teşvik edebilir [33].

Epigenetik düzenleme

Sinyal iletiminin ve tümör hücresi transkriptomunun kapsamlı düzenlemesine eşlik eden, tümör hücrelerinde veya CAF'lerde epigenetik manzaranın yeniden düzenlenmesi aynı zamanda antitümör tedavi yanıtının kapsamını ve kalitesini ve genel hastalık sonucunu da modüle edebilir. Agrawal ve ark. fibroblastların hücre proliferasyonunu teşvik ettiğini ve DNA metilasyonunu düzenleyen enzimlerin ekspresyonunu değişken şekilde etkilediğini, dolayısıyla CRC hücrelerinde desitabin kaynaklı demetilasyonu iyileştirdiğini ve bunların köklüğünü arttırdığını keşfettiler [34]. Histon asetilasyonunun epigenetik bir okuyucusu olan bromodomain içeren protein 4 (BRD4), farklı tipteki tümör hücrelerinde yüksek düzeyde eksprese edilir ve bu tümör hücrelerini hedefe yönelik tedaviye [35-38] ve immünojenik hücre ölümüne [39-41] karşı koruyabilir. . Son çalışmamız, CAF ile ilişkili inflamatuar parakrin IL6/IL8-JAK2 sinyallemesinin, CRC'de fosforilasyon yoluyla BRD4 aktivasyonunu indüklediği ve artan güçlendirici ve süper güçlendirici aktivite yoluyla kromatinin yeniden programlanmasına yol açan bir tümör mikro-ortam mekanizmasını gösterdi. İlginç bir şekilde, CAF'den türetilen IL6/IL8 tarafından indüklenen kromatin yeniden yapılanması, p-BRD4 ve STAT3'ün, MYC, CXC motifli kemokin ligandı (CXCL) gibi tümör büyümesi ve metastaz ile ilişkili bir dizi önemli onkogen üzerinde birlikte bulunmasının yakınsaması yoluyla oluşturuldu. )1 ve CXCL2. Ek olarak kodlamayan RNA'lar aynı zamanda CAF aracılı tümör ilerlemesinde ve terapötik dirençte de rol oynar. Birçok çalışma, CAF'lerin eksozomları doğrudan CRC hücrelerine aktararak rollerini sergilediğini ve bunun da CRC hücrelerinde kodlamayan RNA seviyelerinde önemli bir artışa yol açtığını bildirmiştir [42-44]. Eksozomlar yoluyla aktarılan tüm CAF'den türetilen lncRNA CCAL (kolorektal kanserle ilişkili lncRNA) [44], lncRNA H19 [43] ve miR-92a-3p'nin [42] aktive edebildiği bulunmuştur. CRC'de Wnt/-katenin yolu, daha sonra hücre apoptozunu baskılar, hücre kökünü destekler ve/veya kemoterapiye direnç kazandırır.

cistanche bitkisi bağışıklık sistemini güçlendiriyor

Kanser hücrelerine ek olarak CAF'ler de TME'deki epigenetik mekanizmalar tarafından kapsamlı bir şekilde düzenlenir. Lösemi inhibitör faktörü (LIF), CRC hücrelerinde yüksek oranda eksprese edilen ve hücre apoptozunu inhibe edebilen ve STAT3 sinyallemesinin aktivasyonu yoluyla kemorezistansı arttırabilen bir sitokindir [45]. İlginç bir şekilde, LIF'in aynı zamanda epigenetik bir anahtarla hareketsiz CAF'leri aktive ettiği de bildirildi. Mekanik olarak, LIF/STAT3-'ye bağımlı bir şekilde aktive edilen bir de novo DNA metiltransferaz olan DNA metiltransferaz 3 beta (DNMT3B), CpG bölgelerini metilleyebilir ve SHP-1 fosfatazın ekspresyonunu susturarak, CAF'lerin aktivasyonu [46]. Adenozin-inozin (A-to-I) RNA düzenlemesi, insan malignitelerinde çok önemli bir kanserojen mekanizmayı temsil ettiği düşünülen, yeni tanımlanmış bir epigenetik modifikasyondur. Takeda ve ark. tarafından 627 kolorektal kanser (CRC) örneğinden oluşan geniş bir kohortla yapılan bir çalışma. A'dan I'ye RNA düzenlemesinde rol oynayan anahtar enzim olan RNA (ADAR) üzerinde etkili olan adenosin deaminazın, hem kanser hücrelerinde hem de kanserle ilişkili fibroblastlarda yukarı regüle edildiğini ve bunun antizim inhibitörü 1'in (AZIN1) RNA baskı seviyesini arttırdığını ortaya çıkardı. İlginç bir şekilde, kanser hücrelerinden gelen şartlandırılmış ortam, hem ADAR1 ekspresyonunun indüklenmesine hem de CAF'lerde AZIN1 RNA düzenlemesinin aktivasyonuna yol açtı, bu da kolondaki TME içindeki CAF'lerin istilacı potansiyelinin artmasına neden oldu [47].

Bu çalışmalar, tümör mikro ortamının, kanser hücreleri ile CAF'ler arasındaki yakın iletişimin, tümör gelişimini ve ilerlemesini temel olarak düzenlediği kapsamlı bir ekosistem olduğunu açıkça gösterdi. Bu çalışmalar ayrıca, klinik uygulamada defalarca gözlemlenen, esas olarak tümör hücrelerini hedef alan terapötik stratejilerin kanserde iyileştirici bir sonuç elde etmek için yetersiz olabileceğini de güçlendirdi. Tümör stroması, bu tümör hedefleyici tedavilere maruz kaldıktan sonra kanser hücresinin hayatta kalmasını ve ilaç direncini destekleyerek ölümcül ilerlemeye yol açar. İlginçtir ki, Lotti ve ark. kemoterapi verildiğinde CRC hastalarında CAF sayısında önemli bir artış olduğunu keşfettiler. Bu CAF'ler, kanseri başlatan hücrenin kendi kendini yenilemesini sürdürür ve kemoterapiye karşı direncin artmasına yol açar [48]. Bu nedenle kanseri ortadan kaldırmak için CAF'leri hedeflemenin dikkate alınması gerekir. Özellikle, klinik öncesi ve klinik modellerde CAF'leri ve bunlarla ilgili yolları hedeflemek için çok sayıda strateji geliştirilmiştir [49, 50]. Bununla birlikte, CAF'leri tek başına hedeflemenin tümörün tamamını ortadan kaldırmada etkili olması pek mümkün değildir. Tümör hücrelerini ve CAF'leri birlikte hedef alan kombinasyon stratejileri, tümörün yok edilmesini sağlayabilir. Bu, hem tümördeki hücreler arasındaki karmaşık etkileşimi inceleyen mekanik çalışmalara hem de tedaviden fayda görebilecek hastaları sınıflandırmak için güvenilir biyobelirteçlerin keşfine dayanmaktadır.

Tümör ilerlemesini ve terapötik yanıtı düzenleyen yukarıda bahsedilen stromal mekanizmanın, aşağıda tartışılacak olan TME içindeki tümör bağışıklığını da derinden modüle ettiğini belirtmekte fayda var. Örneğin, CAF tarafından salgılanan TGF sinyalinin ve hipoksik ortamın neden olduğu HIF-1'nin, tümör sapını ve kemorezistansını düzenlemek için GLI2 ekspresyonunu sinerjistik olarak indüklediğine yönelik finansmanımıza ek olarak, TGF sinyalinin tümör oluşumunda hayati bir rol oynadığı iyi bilinmektedir. T hücreleri ve doğal öldürücü hücreler de dahil olmak üzere çeşitli bağışıklık hücresi popülasyonlarının antitümör fonksiyonlarını baskılayarak TME'de tümör bağışıklığı sağlanmaktadır [51]. İlginç bir şekilde, GLI2 ve HIF-1'nin tümörlerdeki T hücresi ve NK hücresi infiltrasyonunu ve aktivitesini düzenlediği de bulunmuştur [52-59]. Yine ilgi çekici bir şekilde, doğrudan anjiyogenez ve metastazı düzenlemenin yanı sıra [18, 60], LRG1'in nötrofillerin ekstravazasyonunu ve aktivasyonunu teşvik ettiği ve ayrıca tümör immün baskılanmasında ve nötrofil hücre dışında rol oynayan NETosis'i düzenlediğini [61] gösterdiği gösterilmiştir. tuzaklara (NET'ler) bağımlı metastaz [62, 63]. Bu nedenle kanser tedavileri için tümör mikroçevresindeki iletişimin daha kapsamlı anlaşılmasına ihtiyaç vardır.

TME'yi ve tümör immün tepkisini yeniden şekillendiren stromal mekanizmalar

İmmünoterapi, özellikle de bağışıklık kontrol noktası blokajı (ICB), son on yılda kanser tedavilerinde en umut verici paradigma olmuştur. Tümörle şişen lenfositlerin bolluğuna göre, tümörler keyfi olarak sırasıyla yüksek şişmiş lenfositlere sahip "sıcak tümörler" veya "soğuk tümörler" veya düşük şişmiş lenfositlere sahip "soğuk tümörler" olarak sınıflandırıldı [64]. ICB, melanom ve akciğer kanseri gibi birden fazla kanser türünde etkinlik gösterse de çoğu hasta, özellikle de kolorektal kanser ve meme kanseri gibi soğuk tümörleri olan hastalar tedaviden yararlanamıyor. Bu "soğuk tümörlerde", tümör T hücresi infiltrasyonunun yokluğu veya azlığı nedeniyle, ICB tedavisi nadiren güçlü bir bağışıklık tepkisini tetikleyerek ICB başarısızlığına yol açar [65]. ICB etkisinin altında yatan mekanizmaya dayanarak, programlanmış ölüm ligandı 1 (PD-L1) ekspresyon seviyesi, TME içindeki immün kompozisyon (bağışıklık skoru), neoantijenler ve tümör mutasyon yükü dahil olmak üzere immünoterapi yanıtıyla ilişkili olduğu çeşitli potansiyel özellikler önerilmiştir. 66]. Tümörlerin bu özellikleri yalnızca tümör hücrelerinin genetik durumu (tümör antijenleriyle ilgili genetik mutasyonlar ve mutasyon yükü gibi) tarafından değil aynı zamanda CAF'lerin bağışıklık hücreleriyle etkileşim yoluyla TME'yi yeniden şekillendirdiği stromal mekanizmalar tarafından da belirlenir. Bu arada, TME'deki bu olayları kontrol eden epigenetik mekanizma da kapsamlı bir şekilde belgelenmiştir; bu da bazı epigenetik değişikliklerin immünoterapi için potansiyel hedefler olarak kullanılabileceğini ima etmektedir.

cistanche tubulosa-bağışıklık sistemini iyileştirir

Cistanche Enhance Immunity ürünlerini görüntülemek için buraya tıklayın

【Daha fazlasını isteyin】 E-posta:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Tümör bağışıklığını modüle etmek için CAF'ler ve bağışıklık hücreleri arasındaki etkileşim

Son çalışmalar, TME'deki CAF'lerin çeşitli mekanizmalar yoluyla immünoterapi yanıtıyla bağlantılı olduğunu ileri sürdü. Örneğin, CAF'ler ve salgılanan ECM, ilacın dağıtımını ve bağışıklık hücrelerinin sızmasını önlemek için fiziksel bir bariyer görevi görür ve böylece immünoterapinin etkinliğini kısıtlar [67, 68]. Ayrıca, PD-L1, PD-L2 ve B7-H3 gibi bağışıklık kontrol noktası moleküllerinin, CAF tarafından salgılanan faktörler, kanser hücrelerindeki eksozomlar veya CAF'lerin kendileri tarafından uyarılması, esasen T hücresi tükenmesine ve deaktivasyonuna yol açarak içsel immünoterapiye direnç [69]. Ek olarak, aktifleştirilmiş bağışıklık hücreleri tarafından üretilebilen IL-1, IL-6 ve TGF- gibi sitokinlerin, CAF aktivasyonunda geniş çapta rol oynadığı gösterilmiştir [19, 70, 71]. CAF'ler, T lenfositleri, miyeloid türevli baskılayıcı hücreler, dendritik hücreler ve TME içindeki diğerleri gibi bağışıklık hücreleriyle etkileşime girerek, sözde bağışıklık baskılayıcı mikro ortamı oluşturabilir (Şekil 2).

CAF'ler ve T lenfositleri

T lenfositleri, sitotoksik CD8+T lenfositleri (CTL'ler), Fox3p+düzenleyici T hücreleri (Treg'ler) ve CD4+T yardımcı (T yardımcı) gibi farklı alt tipleri içeren bağışıklık tepkisine aracılık eden temel modülatörler olarak işlev görür. ) hücreler. Antitümör immünitesinin en kritik immün hücreleri olan CTL'ler, inflamasyonu, büyümeyi ve antitümör aktivitesini azaltmak için CAF'ler tarafından büyük ölçüde modüle edilir. CAF tarafından salgılanan TGF, CTL aracılı tümör sitotoksisitesinden sorumlu olan CTL'lerdeki sitolitik genlerin ekspresyonunu inhibe eder [72]. Şaşırtıcı bir şekilde Lakins ve ark. fare melanomundan ve akciğer tümörlerinden izole edilen CAF'lerin, antijen sunumuna doğrudan katılarak, PD-L2 ve Fas'ın birleşmesi yoluyla tümör reaktif CD8+T lenfositlerinin antijen aracılı aktivasyonuyla indüklenen hücre ölümüne (AICD) yol açtığını buldu kanserden bağışıklıktan kaçmayı teşvik eden ligand [73]. Ayrıca, CAF'lerin Treg hücre göçünü belirgin şekilde uyardığı ve bunların CRC'deki tümör bölgelerine infiltrasyonunu arttırdığı rapor edilmiştir [74]. TGF- veya CCL5 gibi CAF'dan türetilen salgılanan faktörler aynı zamanda Treg'lerin toplanmasından ve saf T hücrelerinin Treg'lere farklılaşmasından da sorumludur ve sonuçta immün baskılamayı indükler [75-77]. Çeşitli çalışmalar CAF'lerin T hücresi polarizasyonu üzerindeki önemli etkisini göstermiştir. Örneğin, CAF'lerden laktat salınımı, antitümöral T1 hücrelerinin yüzdesini azalttı ve buna eşlik eden Treg'leri arttırdı, böylece prostat kanserinde immünosupresyona yol açtı [78]. CAF'ler tarafından en sık salgılanan sitokinlerden biri olan TGF-, kanserde T2 hücre yanıtlarını baskılayarak tip 2 bağışıklığını baskılayabilir [79].

CAF'ler ve MDSC'ler

Miyeloidden türetilmiş baskılayıcı hücreler (MDSC'ler), TME'deki immünosüpresif rolleri açısından iyi belgelenmiştir. Karaciğer tümörlerindeki CAF'lerden salınan C-C motifli kemokin ligandı 2'nin (CCL2), STAT3'ün aktivasyonu yoluyla MDSC'lerin toplanmasını teşvik ettiği rapor edilmiştir [80]. Benzer şekilde, CAF tarafından üretilen IL-6 ve IL-33, 5-lipoksijenazın (5-LO) hiperaktivasyonu yoluyla TME'deki MDSC'leri eğitmeyi başardı, böylece MDSC'lerin yeteneğini güçlendirdi kanser köklüğünü arttırmak için [81]. Oysa Yang ve ark. alkolsüz yağlı karaciğer hastalığı (NAFLD) ile ilişkili hepatoselüler karsinomun (HCC), tümör dışı dokularla karşılaştırıldığında düşük CCL2 seviyelerinin yanı sıra CCL4, CXCL2 ve CXCL6 gibi diğer sitokinleri eksprese ettiğini buldu [82]. Her ne kadar CCL2'nin immünsüpresif fonksiyonuyla bir şekilde çelişkili olsa da bu çalışma, T hücresi migrasyonu için önemli bir kemokin olan CCL4'ün bu durumda daha sorumlu olduğunu gösterdi. İlginç bir şekilde, çeşitli insan kanserlerinde aşırı eksprese edilen bir histon H3 lizin 27 (H3K27) spesifik izoenimi olan histon deasetilaz 8'in (HDAC8) farmakolojik inhibisyonu, HCC hücreleri tarafından CCL4 üretimini yeniden aktive etmek için H3K27'nin global ve arttırıcı asetilasyonunu arttırdı, böylece sönümlendi. T hücresine bağlı bir şekilde HCC tümör oluşumu.

Şekil 2 CAF'ler immün baskılayıcı mikro ortamı modüle eder. CAF'ler, TME'de immün baskılamayı teşvik eder ve immün sürveyansını ortadan kaldırır. CAF'ler, saf T hücrelerini Treg'lere farklılaştırmak ve Treg'leri işe almak için TGF ve CCL5 salgılar. CAF'ler tarafından salgılanan CCL2, IL6 ve IL33, MDSC'lerin toplanmasına ve bağışıklık sistemini baskılayıcı işlevlerinin güçlendirilmesine yardımcı olur. CAF'ler, amiloid veya IL8'i serbest bırakarak TME'deki TMA'ların NETosis'i ve M2 polarizasyonunu destekler. Ancak CAF'ler tarafından salgılanan TGF, Th hücre fonksiyonunu baskılar ve CTL infiltrasyonunu azaltır. PD-L2 ve FasL'nin ifadesi CTL'lerde AICD'yi indükler. CAF'ler, DC aracılı antitümör T hücresi tepkisini baskılayabilir ve PGE2 ve IDO salgılanması yoluyla NK hücresi aracılı tümör öldürülmesini etkisiz hale getirebilir. TME: tümör mikro ortamı; Th: T yardımcı hücresi; Treg: düzenleyici T hücresi; MDSC: miyeloid türevli baskılayıcı hücre; TAM: tümörle ilişkili makrofaj; NK hücresi: doğal öldürücü hücre; AICD: aktivasyonun neden olduğu hücre ölümü

CAF'ler ve diğer bağışıklık hücreleri

Birçok rapor aynı zamanda dendritik hücreler (DC'ler), tümörle ilişkili makrofajlar (TAM'ler), nötrofiller, doğal öldürücü (NK) hücreler ve miyeloid hücreler gibi doğuştan gelen bağışıklık hücrelerini düzenleyerek tümör immün kaçışına aracılık etmede CAF'lerin önemini ortaya çıkarmıştır. CRC'de, CAF tarafından salgılanan Wnt2, SOCS3/p-JAK2/p-STAT3 sinyalleme basamakları yoluyla DC aracılı antitümör T hücresi yanıtını baskılayarak immün sürveyansın kaçırılmasına yol açtı [83]. Ayrıca, CRC'nin TME'sindeki farklı hücre tipleri arasındaki etkileşimi detaylandıracak kapsamlı bir harita, klinik numuneler kullanılarak scRNA-seq'in avantajından yararlanılarak yakın zamanda gösterilmiştir [84]. SPP1+TAM'lerin, CAF'lerle doğrudan etkileşim sergilediğini belirtmek gerekir; bu, CAF'lerden üretilen MMP2'nin ve tercihen SPP{15}}TAM'lerde ifade edilen SDC2'nin bağlanmasından kaynaklanıyor olabilir [84]. Buna paralel olarak Zhang ve ark. ayrıca CAF'lerin IL-8 yoluyla CRC'de TAM sızmasını ve ardından M2 polarizasyonunu desteklediğini doğruladı [85]. Ayrıca TAM'ler, NK hücre öldürme yeteneğini baskılamak için CAF'lerle sinerji oluşturabilir, dolayısıyla CRC ilerlemesini teşvik edebilir. Nötrofiller, hücre dışı tuzaklar (NET'ler) olarak histona bağlı nükleer DNA ve sitotoksik granülleri serbest bırakır. Yeni bir bulgu, CAF tarafından salgılanan amiloidin, tümörle ilişkili NET'lerin (t-NET'ler) oluşumunu yönlendirdiğini, dolayısıyla tümörün ilerlemesini desteklediğini gösterdi [86]. Daha da ilginci, t-NET'lerin, CAF'lerin genişlemesini, kasılabilirliğini ve matris bileşenlerinin birikmesini teşvik ederek CAF'leri karşılıklı olarak etkinleştirebildiği de gözlemlendi [86]. CAF'ler NK hücrelerini çeşitli mekanizmalar yoluyla inhibe eder. Örneğin CAF'ler, NKp30 ve NKp44 dahil NK hücresi aktive edici reseptörlerin ekspresyonunu azaltır ve prostaglandin E2 (PGE2) ve indoleamin 2,3-dioksijenaz (IDO) salgılayarak NK hücrelerini inaktive edilmiş bir duruma geçirir [87, 88]. Şaşırtıcı bir şekilde, NK hücreleri, CAF'ler tarafından PGE2 salınımını artırarak bu baskılayıcı döngüyü güçlendirebilir [87]. Ayrıca CAF'lerin, melanom hücreleri üzerindeki NK aktive edici reseptörlerin ligandlarını azaltarak NKG2D'ye bağımlı sitotoksik aktiviteyi ve NK hücrelerinin interferon (IFN) salgılanmasını dolaylı olarak azalttığı da rapor edilmiştir [89]. Önceki araştırmalar, CRC kanserlerinde çeşitli miyeloid hücre alt gruplarının genişlediğini göstermiştir. Bununla birlikte, tümörü şişiren bu miyeloid hücrelerin, CRC ilerlemesinde hem pro- hem de anti-tümör rolleri vardır. Salman ve ark. ileri aşamadaki hastalardan alınan CD33+ miyeloid hücrelerinin, erken evre hastalıkları olanlara kıyasla daha fazla pro-anjiyogenik ve hipoksi ile ilişkili genleri ifade ettiğini, ancak daha az bağışıklık ve inflamatuar yanıt genini eksprese ettiğini keşfetti [90]. Bu çalışma, tümör ilerlemesi ile birlikte dinamik olarak gelişen TME altında bağışıklık hücresi alımı ve aktivasyonunun tehlikeye girebileceğini ima etmektedir. Bu çalışmalar, CAF'lerin ve bağışıklık hücrelerinin TME içinde yakın bir bağlantı oluşturduğunu vurguladı; bu, iki hücre popülasyonu arasındaki karışmayı bozarak bağışıklık mikro ortamını yeniden şekillendirmeye yönelik umut verici bir potansiyel stratejiyi ima ediyor.

TME'deki epigenetik mekanizmalar immünoterapi etkinliğini modüle eder

Stroma, bağışıklık ve kanser hücreleri arasındaki karmaşık etkileşim, antitümör bağışıklığı için önemli olan birbirlerinin epigenomunu değiştirir. İltihapsız soğuk tümörleri epigenetik müdahale kullanarak sıcak tümörlere dönüştürme fikri, immünoterapiye daha iyi yanıt alınmasına yardımcı olabilir [91]. Epigenetik ajanları ve immünoterapileri birleştirmenin terapötik potansiyeline ilişkin erken testler, bağışıklıkla ilişkili gen ekspresyonunun arttığını ve anti-CTLA4 veya anti-PD1 tedavisine kalıcı bir yanıt gösterdi [92-94]. İmmün sistemle ilişkili genlerin epigenetik modifikasyonları, immün sürveyansı güçlendirebilir ve üç temel mekanizma yoluyla immünoterapinin etkinliğini artırabilir (Şekil 3): (1) immün yolakların aktive edilmesi veya immün baskılanmaya karşı koymak için tümör mikro ortamının yeniden programlanması. (2) Tümör antijenlerinin işlenmesini ve sunumunu geliştirerek tümör antijenitesini arttırmak (3) tümördeki sızmış sitotoksik bağışıklık hücrelerinin tükenmesini tersine çevirmek.

cistanche tubulosa-bağışıklık sistemini iyileştirir

TME'de temel bağışıklık sinyal yollarının modülasyonu

Bazı tümörlerde IFN'ye yanıt veren bir gen profilinin varlığıyla kanıtlandığı gibi, iltihaplı bir "sıcak" TME, etkili IFN aracılı antitümör bağışıklık yanıtlarıyla uyumludur. Tip I IFN (IFN ve IFN) ve tip II IFN (IFN-) dahil olmak üzere IFN sinyallemesi, tümör bağışıklığında önemli roller oynayan, iyi kontrol edilen bir moleküler ağdır. Tip I interferonlar, hücre içi viral savunma yollarını aktive ederek doğal ve adaptif immün yanıtların gelişimini kontrol eder. Viral çift sarmallı DNA (dsDNA) veya dsRNA, sensörleri tarafından yakalandığında tip I interferonların üretimini aktive edebilir. Sitozolik dsDNA algılama yolunun, özellikle de siklik GMP-AMP sentaz ve interferon genlerinin uyarıcısı (cGAS-STING) yolunun genellikle insan kanserlerinde promotör bölgelerindeki DNA hipermetilasyonu yoluyla epigenetik olarak susturulduğunu belirtmekte fayda var [95-98]. Genomumuzdaki tipik olarak susturulmuş eski endojen retrovirüslerin (ERV'ler) ve retrotranspozonların yeniden aktivasyonu (viral taklit olarak adlandırılır), tip I IFN aktivasyonunu indükleyerek kanserde bağışıklık tepkisini artırmak için güçlü bir strateji olarak ortaya çıkmaktadır [99, 100] RIG-I ve MDA5 gibi dsRNA sensörleri tarafından tanındıktan sonra. Son çalışmalar, ERV'lerin, DNMT'ler, HDAC'ler veya HMT'ler dahil olmak üzere epigenetik modülatörleri hedef alan ilaçlar tarafından yeniden canlandırılabileceğini göstermiştir. CRC de dahil olmak üzere birçok kanserde, DNA metiltransferaz inhibitörleri (DNMTis), esas olarak ERV'lerden türetilen dsRNA ekspresyonunu indükleyebilir ve ardından dsRNA'nın sitozolik algılanmasını tetikleyerek tip I interferon tepkisine ve apoptoza neden olabilir [93, 101]. İlginç bir şekilde, DNMT1 inhibisyonuna benzer şekilde, çeşitli kanserlerde yükselen histon demetilaz LSD1'in ortadan kaldırılması, ERV ekspresyonunu uyararak ve RNA kaynaklı susturma kompleksini (RISC) aşağı regüle ederek dsRNA-IFN yolunu eşzamanlı olarak aktive ederek tümör immünojenitesini geliştirir [102]. Bu bulgular, spesifik epigenetik düzenleyicileri hedef alarak yolu yeniden etkinleştirme ve bağışıklık tepkisini teşvik etme fırsatı sağlayabilir.

Ayrıca Morel ve ark. EZH2'nin, prostat kanserinde katalitik fonksiyonu aracılığıyla dsRNA üretimini ve IFN yanıtında, antijen sunumunda ve T hücresi çekiciliğinde rol oynayan genleri baskıladığını göstermiştir [103]. Bir histon metiltransferaz olarak SETDB1'in ilk olarak akut miyeloid lösemide (AML) dsRNA'ların üretimine yol açan transposable elemanları (TE'ler) susturmaya devam ettiği bulunmuştur [104]. SETDB1, diğer birçok katı tümörde sıklıkla amplifiye edilen bir kromozom bölgesinde, kromozom 1q21.3'te bulunur ve bu, aynı zamanda meme kanserinde daha kötü tümör prognozunda da rol oynar [105]. Tümörlerde SETDB1'in (1q21.3) amplifikasyonu, immün dışlanma ve immün kontrol noktası blokajına direnç ile ilişkilidir [106]. SETDB1 kaybı, bu bölgelerdeki latent TE'den türetilmiş düzenleyici elemanları, immün sistemi uyarıcı genleri ve TE tarafından kodlanmış retroviral antijenleri baskılar ve in vivo TE'ye özgü sitotoksik T hücresi yanıtlarını tetikler. Melanom ve kolon kanserini model olarak kullanan Zhang ve ark. KDM5B-bir H3K4 demetilazın, endojen retroelementleri demetilazdan bağımsız bir şekilde baskılamak için H3K9 metiltransferaz SETDB1'i işe aldığını ortaya çıkardı [107]. Bu epigenetik düzenlemelerin kolon kanserinde yaygın olarak meydana gelip gelmediğinin daha fazla belirlenmesi gerekse de, epigenetik müdahalenin neden olduğu viral taklit, TME içerisinde güçlü bir IFN tepkisini ve antitümör bağışıklığını tetiklemek için açık bir strateji sağlar. Çarpıcı bir şekilde, ERV düzenlemesi aynı zamanda T yardımcı hücre soyunun bütünlüğünü de belirler. İmmün T yardımcı hücrelerinde SETDB1, immünolojik süreçlerde yer alan genlerin yakınında konumlanan sınırlı ve hücre tipine özgü endojen retrovirüs setinde kısıtlayıcı H3K9me3 işaretinin birikmesini kontrol eder [108]. Bu retrotranspozonlar, T1 gen arttırıcıları olarak çalışır veya T1 geninin cis-düzenleyici elemanlarını etkiler. SETDB1 tarafından H3K9me3 biriktirilmesi, T1 gen ağını şekillendirmek ve yönetmek için bir dizi ERV'yi baskılayarak, T hücresi soyunun doğruluğunu sağlar.

Şekil 3 Tümör mikroçevresindeki bağışıklık tepkisinin epigenetik düzenlenmesi. DNA metilasyonu ve histon modifikasyonu, TME'deki tümör immün tepkisini düzenler. DNMT tarafından indüklenen DNA metilasyonunun epigenetik mekanizmaları, EZH2 tarafından transkripsiyonel baskılama ve HDAC, immün ile ilgili sinyal inaktivasyonunda, immün hücre alımında, antijen işleme ve sunumunda ve ERV'lerin, MHC I genlerinin ekspresyonunu baskılayarak immün hücre tükenmesinde önemli roller oynar. , antijen işleme makineleri ve TME'deki kanser testis antijenleri. TME: tümör mikro ortamı; IFN'ler: interferonlar

IFN-, interferon-gamma reseptörlerine (IFNGR'ler) bağlanır ve Janus kinaz (JAK) sinyal dönüştürücüsünü ve transkripsiyon aktivatörünü (STAT) aktive eder; bu, IFN ile uyarılan gen (ISG) transkripsiyon programını aktive ederek bağışıklık tepkisini modüle eder. IFN- -yanıt veren bir gen imzasının varlığı, IFN imzası olmayan tümörlerle karşılaştırıldığında immünoterapiye daha iyi yanıt alınacağını öngörmektedir [109]. Epigenetik histon modifikasyonları ve DNA metilasyonu, kolorektal kanserde IFN sinyal yolunun düzenlenmesinde yakından rol oynar. T tipi kemokinler olan CXCL9 ve CXCL10'un tümör üretimi, lezzet homologu 2'nin (EZH2, PRC2 kompleksinin bir çekirdeği) aracılı histon H3 lisin 27 trimetilasyonunun geliştiricisi veya DNA metiltransferaz 1 ( DNMT1) kaynaklı DNA metilasyonu, daha sonra IFN- -üreten bağışıklık hücrelerinin daha az toplanmasıyla sonuçlanır [110]. Tersine, SWItch/Sakkaroz Fermente Edilemeyen (SWI/SNF) kompleksinin çekirdek üyesi olan ARID1A, CXCL9 ve CXCL10'un tümör ekspresyonunu destekler [111]. ARID1A'daki genetik eksikliğin, kolorektal kanser hücrelerinde bu kemokin lokuslarında kromatin erişilebilirliğinde bir azalmaya neden olduğu rapor edilmiştir. ARID1A, karboksil terminali aracılığıyla EZH2 ile etkileşime girerek EZH2'nin IFN sinyalleme aracılı gen ekspresyonunu inhibe etmesini önler. Üstelik önceki çalışmamız, EZH2'nin, interferon reseptör 1 (IFNGR1) [112] ve ISG aktivasyonunun [113] ekspresyonunu doğrudan susturarak IFN sinyal yolunu baskılayabildiğini, bunun da kanser hücrelerinin IFN tedavisine duyarsız olmasına yol açtığını keşfetti. sırasıyla trastuzumab tedavisine dirençlidir. Tümör antijenitesinde iyileşmeler T hücresi aktivasyonu için gerekli olan tümör antijenlerinin işlenmesinde veya sunulmasında rol oynayan genlerin düzensizliğini yönlendiren anormal epigenetik mekanizmalar, bağışıklık gözetiminden kaçan kanser hücrelerinin tekrarlayan bir özelliğidir. IFN sinyalini aktive etmenin yanı sıra, küresel hipometilasyonu indükleyen 5-azasitidin, desitabin ve guade cita bine gibi DNMT'ler, MHC sınıf I genlerinin ve PD-L1'in ekspresyonunu önemli ölçüde artırır [114, 115]. Ek olarak DNMTi, erken embriyonik hücrelerde eksprese edilen ancak olgun somatik hücrelerde baskılanan MAGE-11 ve NY-ESO-1 gibi umut verici immünoterapi hedefleri olan kanser testis antijenlerinin (CTA'lar) ekspresyonunu da artırabilir. promoter CpG adası DNA metilasyonuna bağlıdır [116, 117]. Kanser hücrelerinde histon lizin kalıntılarının deasetilasyonu sıklıkla hipermetillenmiş ve baskılanmış genlerle bağlantılıdır. Trikostatin A (TSA) gibi histon deasetilaz inhibitörleri (HDACis), bu bölgeleri hedef alarak gen ekspresyonunu eski haline getirir. HDAC'lerin, TAP-1, TAP-2, LMP-2 ve tapa sin gibi çeşitli antijen işleme makinesi bileşenlerinin ifadesini artırdığı gösterilmiştir. Metastatik kanser hücrelerinin TSA ile tedavisi, hücre yüzeyinde MHC sınıf I ekspresyonunu arttırır, bu da fonksiyonel olarak antijene spesifik CTL'ler tarafından öldürülmeye karşı artan hassasiyet anlamına gelir [118]. PRC2'nin ayrıca MHC-I antijen işleme ve sunum yolunu susturduğu ve bağışıklık gözetiminden kaçtığı da bildirildi. EED veya EZH2 ve EZH1'in farmakolojik inhibisyonu, bu yolların susturulmasını tersine çevirerek etkili T hücresi aracılı antitümör bağışıklığının yeniden kurulmasına yol açar.

Tersine çevrilmiş bağışıklık tükenmesi

Tümörü infiltre eden lenfositler, özellikle sitotoksik CD8+T hücreleri (CTL'ler), antijen uyarımının ve TME'deki hipoksi ve metabolik stres gibi diğer faktörlerin kalıcı varlığına bağlı olarak sıklıkla işlev bozukluğu ve bitkinlik sergiler [119]. Sıklıkla tümör nekroz faktörü-, IFN- ve interlökin (IL)-2 gibi sitokinleri üretme kapasitelerini kaybederler ancak programlanmış hücre ölümü proteini (PD)-1 gibi inhibitör reseptörlerin ekspresyonunu korurlar, lenfosit aktivasyon geni (LAG)-3 veya T hücresi immünoglobulin ve müsin alanı içeren (TIM)-3 [120, 121]. CD8+T hücresi tükenmesinde, interferon sinyalleme, PD-1 sinyalleme ve sitokin IL-10 yanıtındaki genlerin zenginleşmesi de dahil olmak üzere, değiştirilmiş bir transkripsiyon profiliyle bağlantılı, kromatine erişilebilen spesifik alanlar bulunur [122]. Anti-PD-1 antikor tedavisi gibi bağışıklık kontrol noktası blokajının, CD{20}} T hücresi tükenmesini kısmen tersine çevirdiği gösterilmiştir; ancak, efektör ve hafıza T hücrelerininkinden önemli ölçüde farklı olan T hücresi tükenmesi sırasındaki kapsamlı epigenetik yeniden programlama, immünoterapilerin kalıcı başarısını sınırlamaktadır [123]. T hücresi tükenmesinin kritik epigenetik yeniden programlama mekanizmalarını karakterize ederek tükenme durumu tersine çevrilebilir [124-127]. Ghoneim ve ark. tükenmiş bir fenotip elde etmek için DNA metiltransferaz DNMT3A tarafından başlatılan epigenetik değişikliklerin gerekli olduğunu gösterdi[126]. DNMT3A, çoğu efektör CD{27}}T hücresi fonksiyonu için kritik olan binlerce geni de novo olarak metiller. Sen ve ark. tarafından, insanlarda tükenmiş CD{28}}T hücreleri ve kronik viral enfeksiyonlu fare modeli üzerine yapılan bir çalışma. tükenme için işlevsel güçlendirici modüller halinde düzenlenmiş duruma özgü bir epigenetik manzaranın gerekli olduğunu ortaya çıkardı [124]. İnsan T hücresi tükenmesini modelleyen bir in vitro sistem kullanarak, verilerimiz yakın zamanda TME'deki hipoksinin immün efektörler IFN-, tümör nekroz faktörü (TNF) ve granzim B'nin transkripsiyonel baskılanmasını indüklediğini ve bunun da immün efektör hücre fonksiyon bozukluğu ve direncine yol açtığını bildirdi. immünoterapiye [128]. Ayrıca, HIF1'in HDAC1 ile etkileşimi ve ardından PRC'ye bağımlılık tarafından uygulanan kromatin yeniden yapılanması, immün efektör baskılanmasını sağlayan önemli bir epigenetik mekanizma olarak tanımlanır. Ek olarak, tümör antijeni ile sürekli uyarı altında, hipoksi ayrıca TIM-3 ve ITGIT'in HIF{36}}bağımsız bir şekilde T hücresi tükenmesini güçlendirmesini teşvik eder. Ek olarak, T hücresi reseptörünün uyarılması ve PD-1 sinyali ile koordine edilen mikroçevresel stres etkenleri, mitokondriyal işlev bozukluğunun bir sonucu olarak epigenetik yeniden programlama yoluyla T hücrelerinin terminal tükenmesini destekleyebilir [129].

Epigenetik modülatörlerin kanser müdahalesindeki etkileri

Birçok çalışma, CTL'lerin inflamasyonunu arttırmak için immünoterapilerin kemoterapi, radyasyon terapisi ve hedefe yönelik tedavi dahil olmak üzere çeşitli tedavilerle kombinasyonlarını değerlendirmeye odaklanmıştır [130]. "Soğuk tümörleri" "sıcak tümörlere" dönüştürme fikriyle epigenetik terapi, stromal ve bağışıklık hücrelerini birden fazla mekanizma yoluyla düzenleyerek TME'yi immünosüpresiften immünopermisif hale getirmek için eşsiz bir fırsat sunar [91]. Çok sayıda klinik öncesi çalışma, epigenetik ajanların çeşitli tümör tiplerinde bağışıklık tepkisini yeniden canlandırabildiğini keşfetmiştir. Önceki bölümlerde tartışıldığı gibi, DNMTi (5-AZA), EZH2 inhibitörleri veya HDACi (TSA) gibi DNA hipometilasyon ajanları, tip I IFN yanıtının başlatılması yoluyla immün baskılamayı azaltarak ICB'nin etkinliğini artırabilir. dsRNA üretimi. 5-AZA, hem CD8+T hem de doğal öldürücü (NK) hücrelerin infiltrasyonunu artırdı ve TME'deki makrofajların ve MDSC'lerin yüzdelerini azalttı. İlginç bir şekilde, Zhou ve ark. yakın zamanda, MDM2 inhibitörleri tarafından p53 aktivasyonunun, tip I IFN tepkisini indüklediğini, tümör immün kaçışını ortadan kaldırdığını ve LSD1- ve DNMT1-'ye bağımlı bir şekilde antitümör immünitesini teşvik ettiğini ortaya çıkardı [131]. Tüm sporadik kanserlerin yarısından fazlası p53 fonksiyon bozukluğu gösterdiğinden, kanserin ilerlemesi sırasında p53'ün önemi açıktır. Ayrıca, MDM2 inhibitörü ALRN-6924, melanom hastalarında viral bir taklit tepkisini ve tümör inflamasyon imza genlerini indükledi; bu, MDM2 inhibitörlerinin ve immünoterapinin sinerjistik stratejisi için bir gerekçe sağladı. Ek olarak, fare meme tümörü modellerinde (MMTV-rtTA/tetO-HER2, MMTV-PyMT) ve meme ve kolon karsinomlu hastalarda, CDK4/6 inhibitörleriyle tedavi, DNMT1 ekspresyonunu azalttı, bu da bağışıklıkla ilgili genlerin hipometilasyonuna yol açarak antitümör bağışıklığını güçlendirdi. hem antijen sunumunu teşvik ederek hem de Treg hücre genişlemesini azaltarak [132]. Bu olaylar sonuçta tümör hücrelerinin sitotoksik T hücreleri tarafından temizlenmesini teşvik etti; bu, immün kontrol noktası blokajının (anti-PD-L1) eklenmesiyle daha da geliştirilebilir, böylece CDK4/6 inhibitörlerini içeren kombinasyon rejimleri ile kanseri tedavi etmek için yeni bir yol açılabilir. immünoterapiler.

İlginç bir şekilde birçok epigenetik modülasyon ajanı, immün modülasyonun farklı yönlerinde rol oynar. Örneğin DNMTi, tip I IFN yanıtını başlatabilir ve tümör antijen sunumunun düzenlenmesinde işlevlere sahiptir. HDACis, tümör antijen ekspresyonunu eski haline getirebilir ve T hücresi tükenmesini tersine çevirebilir. Her ne kadar bu işlevler farklı bağlamlarda yerine getirilebilse de, antitümör bağışıklığını arttırmak için bunlardan nasıl yararlanılacağının belirlenmesi ilginçtir. Bazı durumlarda, farklı epigenetik ajanların ve ICB'nin kombinasyonu en iyi antitümör etkisini sağlayabilir. Örneğin, DNMTi/HDACi artı bağışıklık kontrol noktası inhibitörü -PD-1'nin üçlü kombinasyonu, bir yumurtalık kanseri modelinde en uzun genel sağkalımı sağlar [133]. Benzer şekilde, antiPL-L1 immünoterapisinin antitümör bağışıklığını arttıran histon deasetilaz 6 (HDAC6) inhibitörleri yakın zamanda melanom tedavisi için geliştirilmiştir [134]. Bir endişe, birçok epigenetik inhibitörün T hücresi büyümesini sınırlandırdığının gösterilmesidir; bu, kalıcı bir T hücresi popülasyonuna dayanan immünoterapinin uzun vadeli etkinliğini tehlikeye atabilir. Örneğin EZH2'nin inhibisyonunun T hücre fonksiyonunu bozduğu gösterilmiştir [135]. Efektör T hücresi üretiminden ve antitümör aktivitesinden sorumlu olan hafıza T hücrelerini oluşturmak ve sürdürmek için EZH2 gereklidir. Sonuç olarak epigenetik tedavi ile immünoterapiyi birleştirmenin faydasının kanser türüne veya diğer koşullara bağlı olup olmadığını belirlemek için daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır. Son zamanlarda, epigenetik tedaviyi ve immünoterapiyi birleştiren birçok strateji, gelecekte klinik uygulamaları iyileştirebilecek çok sayıda klinik çalışmada değerlendirilmiştir (Tablo 1'de özetlenmiştir).

son sözler

Özetle bu incelemede, CAF'ler, tümör hücreleri ve bağışıklık hücrelerinden oluşan TME içindeki temel hücre bileşenleri arasındaki karmaşık etkileşim ağlarını araştıran son çalışmalar kapsamlı bir şekilde tartışılmaktadır. Farklı hücre popülasyonları arasındaki karşılıklı karışma, sonuçta çeşitli "ara masajcılar" aracılığıyla tümörün ilerlemesini belirler. Epigenetik fonksiyon bozukluğu, kanserin yeni bir özelliği olarak ortaya çıktı. Her ne kadar derinlemesine araştırmalar, epigenetik düzenlemenin kanser hücreleri üzerindeki kritik etkisini gösterse de, giderek artan kanıtlar, epigenetik modülatörlerin, özellikle tümör lehine bir bağışıklık baskılayıcı durum yaratma perspektifinden, TME'yi yeniden şekillendirmede diğer çekici özelliklerine işaret ediyor. Yukarıda kapsamlı bir şekilde belirtildiği gibi, çeşitli epigenetik modülatörler bağışıklıktan kaçınmaya katkıda bulunur ve dolayısıyla bunları küçük moleküllerle hedeflemek bağışıklık tepkisini artırabilir. Dolayısıyla bu bulgular, epi-ilaçları, başarılı tedavinin ön koşulu olarak immün-izin veren bir TME gerektiren immün kontrol noktası blokajı (ICB) tedavisi gibi diğer tedavilerle birleştirmek için umut verici bir strateji sunmaktadır. Dahası, ICB terapisi şüphesiz birden fazla kanseri kalıcı bir tepki ve kabul edilebilir toksisite ile tedavi etmek için en güçlü araçlardan biri haline gelirken, hastaların yaklaşık %85'e kadarı ICB'ye karşı içsel veya kazanılmış direnç gösterdi ve bu da onun klinikteki kullanımını büyük ölçüde sınırladı. Bu nedenle, ICB tedavisinden fayda görecek hastaları öngörebilecek epigenetik belirteçlerin tanımlanması gelecekte daha fazla araştırmayı hak etmektedir.

Tablo 1 Epigenetik hedeflemeyi immünoterapilerle birleştiren klinik çalışma

Tablo 1 (devam)

Referanslar

1. Paget S. Meme kanserinde ikincil büyümelerin dağılımı. Kanser Metastazı Rev. 1889;8(2):98–101.

2. Fidler IJ, Poste G. "Tohum ve toprak" hipotezi yeniden ele alındı. Lancet Oncol. 2008;9(8):808.

3. Anderson NM, Simon MC. Tümör mikro ortamı. Curr Biol. 2020;30(16):R921–5.

4. Lister R, Pelizzola M, Dowen RH, Hawkins RD, Hon G, Tonti-Filippini J, ve diğerleri. Baz çözünürlüğündeki insan DNA metilomları yaygın epigenomik farklılıklar gösterir. Doğa. 2009;462(7271):315–22.

5. Isella C, Terrasi A, Bellomo SE, Petti C, Galatola G, Muratore A, ve diğerleri. Kolorektal kanser transkriptomuna stromal katkı. Nat Genet. 2015;47(4):312–9.

6. Calon A, Lonardo E, Berenguer-Llergo A, Espinet E, Hernando-Momblona X, Iglesias M, ve diğerleri. Stromal gen ekspresyonu kolorektal kanserde kötü prognoz alt tiplerini savunur. Nat Genet. 2015;47(4):320–9.

7. Guinney J, Dienstmann R, Wang X, de Reynies A, Schlicker A, Soneson C, ve diğerleri. Kolorektal kanserin fikir birliği moleküler alt tipleri. Nat Med. 2015;21(11):1350–6.

8. Becht E, de Reynies A, Giraldo NA, Pilati C, Buttard B, Lacroix L, ve diğerleri. Kolorektal kanserin immün ve stromal sınıflandırması, moleküler alt tiplerle ilişkilidir ve hassas immünoterapi ile ilgilidir. Clin Kanser Arş. 2016;22(16):4057–66.

9. Peña C, Céspedes MV, Lindh MB, Kifemariam S, Mezheyeuski A, Edqvist PH, ve diğerleri. Kanserle ilişkili fibroblastların STC1 ekspresyonu, kolorektal kanserin metastazını yönlendirir. Kanser Arş. 2013;73(4):1287–97.

10. Henriksson ML, Edin S, Dahlin AM, Oldenborg PA, Öberg Å, Van Guelpen B, ve diğerleri. Kolorektal kanser hücreleri, komşu fibroblastları aktive ederek FGF1/FGFR3 sinyalleşmesine ve istilanın artmasına neden olur. Ben J Pathol. 2011;178(3):1387–94.

11. Peng C, Zou X, Xia W, Gao H, Li Z, Liu N, ve diğerleri. Integrin v 6, kolon kanseri hücreleri ve kanserle ilişkili fibroblastlar arasında çift yönlü bir düzenleme rolü oynar. Biosci Rep. 2018;38(6):BSR20180243.

12. De Wever O, Nguyen QD, Van Hoorde L, Bracke M, Bruyneel E, Gespach C, ve diğerleri. Miyofibroblastlar tarafından in vitro olarak üretilen Tenascin-C ve SF/HGF, RhoA ve Rac yoluyla insan kolon kanseri hücrelerine yakınsak pro-invazif sinyaller sağlar. FASEB J. 2004;18(9):1016–8.

13. Kobayashi H, Gieniec KA, Wright JA, Wang T, Asai N, Mizutani Y, ve diğerleri. GREM1 ve ISLR'nin aracılık ettiği stromal BMP sinyalinin dengesi kolorektal karsinogenezi yönlendirir. Gastroenteroloji. 2021;160(4):1224–39.

14. Deng L, Jiang N, Zeng J, Wang Y, Cui H. Kanserle ilişkili fibroblastların kolorektal kanserdeki çok yönlü rolleri ve terapötik etkileri. Ön Hücre Geliştirme Biol. 2021;9: 733270.

15. Sung PJ, Rama N, Imbach J, Fiore S, Ducarouge B, Neves D, ve diğerleri. Kanserle ilişkili fibroblastlar, kanser hücresi plastisitesini kontrol etmek için Netrin-1 üretir. Kanser Arş. 2019;79(14):3651–61.

16. Nakagawa H, Liyanarachchi S, Davuluri RV, Auer H, Martin EW Jr, de la Chapelle A, ve diğerleri. Karaciğere metastatik kolon kanserinde kanserle ilişkili stromal fibroblastların rolü ve ekspresyon profilleri. Onkogen. 2004;23(44):7366–77.

17. Berdiel-Acer M, Bohem ME, López-Doriga A, Vidal A, Salazar R, MartínezIniesta M, ve diğerleri. Karaciğer karsinomu ile ilişkili fibroblastlar, kolorektal kanser hücrelerinde proliferasyonu ve apoptozu inhibe eden adaptif bir tepkiyi teşvik eder: dirençli olmayan hücreler, apoptotik olmayan hücre ölümüyle ölür. Neoplazi. 2011;13(10):931–46.

18. Zhong B, Cheng B, Huang X, Xiao Q, Niu Z, Chen YF, ve diğerleri. Kolorektal kanserle ilişkili fibroblastlar, stromal IL-6/STAT3 sinyallemesi yoluyla LRG1'i yukarı doğru düzenleyerek metastazı teşvik eder. Hücre Ölümü Dis. 2021;13(1):16.

19. Hawinkels LJ, Paauwe M, Verspaget HW, Wiercinska E, van der Zon JM, van der Ploeg K, ve diğerleri. Kolon kanseri hücreleriyle etkileşim, kanserle ilişkili fibroblastlarda TGF sinyalini hiperaktive eder. Onkogen. 2014;33(1):97–107.

20. Tang YA, Chen YF, Bao Y, Mahara S, Yatim S, Oğuz G, et al. Hipoksik tümör mikro ortamı, kolorektal kanserde kemorezistansı desteklemek için HIF-1alfa ve TGF-beta2 aracılığıyla GLI2'yi aktive eder. Proc Natl Acad Sci ABD. 2018;115(26):e5990–9.

21. Paauwe M, Schoonderwoerd MJA, Helderman R, Harryvan TJ, Groenewoud A, van Pelt GW, ve diğerleri. Kanserle ilişkili fibroblastlardaki endoglin ekspresyonu istilayı düzenler ve kolorektal kanser metastazını uyarır. Clin Kanser Arş. 2018;24(24):6331–44.

22. Grivennikov S, Karin E, Terzic J, Mucida D, Yu GY, Vallabhapurapu S, ve diğerleri. IL-6 ve Stat3, bağırsak epitel hücrelerinin hayatta kalması ve kolitle ilişkili kanserin gelişimi için gereklidir. Kanser hücresi. 2009;15(2):103–13.

23. Putoczki TL, Thiem S, Loving A, Busuttil RA, Wilson NJ, Ziegler PK, ve diğerleri. İnterlökin-11, gastrointestinal tümör oluşumu sırasında baskın IL-6 ailesi sitokinidir ve terapötik olarak hedeflenebilir. Kanser hücresi. 2013;24(2):257–71.

24. Heichler C, Scheibe K, Schmied A, Geppert CI, Schmid B, Wirtz S, ve diğerleri. Kanserle ilişkili fibroblastlarda IL-6/IL-11 yoluyla STAT3 aktivasyonu, kolorektal tümör gelişimini teşvik eder ve kötü prognozla ilişkilidir. Bağırsak. 2020;69(7):1269–82.

25. Calon A, Espinet E, Palomo-Ponce S, Tauriello DV, Iglesias M, Céspedes MV, ve diğerleri. Kolorektal kanserin, metastaz başlatılması için stromal hücrelerde TGF- -güdümlü bir programa bağımlılığı. Kanser hücresi. 2012;22(5):571–84.

26. Ma H, Wang J, Zhao X, Wu T, Huang Z, Chen D, ve diğerleri. Periostin, Integrin-FAK-Src yolu aracılı YAP/TAZ aktivasyonu yoluyla kolorektal tümör oluşumunu teşvik eder. Hücre Temsilcisi 2020;30(3):793–806.

27. Nagasaki T, Hara M, Nakanishi H, Takahashi H, Sato M, Takeyama H. ​​Kolon kanseri ile ilişkili fibroblastlar tarafından salınan interlökin-6, tümör anjiyogenezi için kritik öneme sahiptir: anti-interlökin-6 reseptör antikoru baskılanmıştır anjiyogenez ve tümör-stroma etkileşimini inhibe etti. Br J Kanser. 2014;110(2):469–78.

28. Wang T, Song P, Zhong T, Wang X, Xiang X, Liu Q, ve diğerleri. Enflamatuar sitokin IL-6, kolorektal kanser sapı benzeri özellikleri teşvik eden FRA1 deasetilasyonunu indükler. Onkogen. 2019;38(25):4932–47.

29. Sanchez-Lopez E, Flashner-Abramson E, Shalapour S, Zhong Z, Taniguchi K, Levitzki A, ve diğerleri. IGF-1 reseptör-insülin reseptörü substratını ve STAT3 sinyalini inhibe ederek mikro ortamı yoluyla kolorektal kanserin hedeflenmesi. Onkogen. 2016;35(20):2634–44.

30. Vermeulen L, De Sousa EMF, van der Heijden M, Cameron K, de Jong JH, Borovski T, ve diğerleri. Wnt aktivitesi kolon kanseri kök hücrelerini korur ve mikro çevre tarafından düzenlenir. Nat Hücre Biol. 2010;12(5):468–76.

31. Straussman R, Morikawa T, Shee K, Barzily-Rokni M, Qian ZR, Du J, ve diğerleri. Tümör mikro ortamı, HGF salgılanması yoluyla RAF inhibitörlerine karşı doğuştan gelen direnci ortaya çıkarır. Doğa. 2012;487(7408):500–4.

32. Unterleuthner D, Neuhold P, Schwarz K, Janker L, Neuditschko B, Nivarthi H, ve diğerleri. Kanserle ilişkili fibroblastlardan türetilen WNT2, kolon kanserinde tümör anjiyogenezini arttırır. Damarlanma. 2020;23(2):159–77.

33. Aizawa T, Karasawa H, Funayama R, Shirota M, Suzuki T, Maeda S, ve diğerleri. Kanserle ilişkili fibroblastlar, kolorektal kanserde kanserin ilerlemesini teşvik etmek için Wnt2 salgılar. Kanser Med. 2019;8(14):6370–82.

34. Agrawal K, Das V, Táborská N, Gurský J, Džubák P, Hajdúch M. Metilasyonu düzenleyen enzimlerin yaşlanan stromal hücreler tarafından farklı düzenlemesi, DNA'yı demetile eden ilaçlara kolorektal kanser hücresi tepkisini yönlendirir. Kök Hücreler Uluslararası 2018;2018:6013728.

35. Wang W, Tang YA, Xiao Q, Lee WC, Cheng B, Niu Z, ve diğerleri. BRD4 fosforilasyonunun stromal indüksiyonu, kolorektal kanserde kromatin yeniden şekillenmesine ve BET inhibitör direncine neden olur. Nat İletişim. 2021;12(1):4441–57.

36. Dai X, Gan W, Li X, Wang S, Zhang W, Huang L, ve diğerleri. Prostat kanseriyle ilişkili SPOP mutasyonları, BRD4'ün stabilizasyonu yoluyla BET inhibitörlerine direnç kazandırır. Nat Med. 2017;23(9):1063–71.

37. Zhang P, Wang D, Zhao Y, Ren S, Gao K, Ye Z, ve diğerleri. SPOP mutasyonlu prostat kanserinde içsel BET inhibitör direncine, BET protein stabilizasyonu ve AKT-mTORC1 aktivasyonu aracılık eder. Nat Med. 2017;23(9):1055–62.

38. Janouskova H, El Tekle G, Bellini E, Udeshi ND, Rinaldi A, Ulbricht A, ve diğerleri. Kanser tipine özgü SPOP mutantlarının BET protein bozulması ve BET inhibitörlerine duyarlılık üzerindeki zıt etkileri. Nat Med. 2017;23(9):1046–54.

39. Zhu H, Bengsch F, Svoronos N, Rutkowski MR, Bitler BG, Allegrezza MJ, ve diğerleri. BET bromodomain inhibisyonu, PD-L1 ekspresyonunu baskılayarak anti-tümör bağışıklığını destekler. Hücre Temsilcisi 2016;16(11):2829–37.

40. Kagoya Y, Nakatsugawa M, Yamashita Y, Ochi T, Guo T, Anczurowski M, ve diğerleri. BET bromodomain inhibisyonu, uyarlayıcı immünoterapi modellerinde T hücresi kalıcılığını ve fonksiyonunu artırır. J Clin Yatırım. 2016;126(9):3479–94.

41. Milner JJ, Toma C, Quon S, Omilusik K, Scharping NE, Dey A, ve diğerleri. Bromodomain proteini BRD4, enfeksiyon sırasında CD8 T hücresi farklılaşmasını yönlendirir ve sürdürür. J Exp Med. 2021;218(8):e20202512.

42. Hu JL, Wang W, Lan XL, Zeng ZC, Liang YS, Yan YR, ve diğerleri. Salgılanan eksozomlar CAF'ler, kolorektal kanserde hücre köklüğünü ve epitelyal-mezenkimal geçişi artırarak metastazı ve kemoterapi direncini arttırır. Mol Kanseri. 2019;18(1):91.

43. Ren J, Ding L, Zhang D, Shi G, Xu Q, Shen S, ve diğerleri. Karsinomla ilişkili fibroblastlar, eksozomal lncRNA H19'u aktararak kolorektal kanserin saplılığını ve kemorezistansını destekler. Teranostik. 2018;8(14):3932–48.

44. Deng X, Ruan H, Zhang X, Xu X, Zhu Y, Peng H, ve diğerleri. Eksozomlar tarafından fibroblastlardan aktarılan uzun kodlamayan RNA CCAL, kolorektal kanser hücrelerinin kemo direncini arttırır. Uluslararası J Kanser. 2020;146(6):1700–16.

45. Yu H, Yue X, Zhao Y, Li X, Wu L, Zhang C ve diğerleri. LIF, kolorektal kanserlerde tümör baskılayıcı p53'ü Stat3/ID1/MDM2 aracılığıyla negatif olarak düzenler. Nat İletişim. 2014;5:5218.

46. ​​Albrengues J, Bertero T, Grasset E, Bonan S, Maiel M, Bourget I, ve diğerleri. Epigenetik anahtar, fibroblastların proinvazif kanserle ilişkili fibroblastlara dönüşmesini sağlar. Nat İletişim. 2015;6:10204.

47. Takeda S, Shigeyasu K, Okugawa Y, Yoshida K, Mori Y, Yano S, ve diğerleri. AZIN1 RNA düzenlemesinin aktivasyonu, kolorektal kanserde kanserle ilişkili fibroblastların istilacı potansiyelini destekleyen yeni bir mekanizmadır. Kanser Lett. 2019;444:127–35.

48. Lotti F, Jarrar AM, Pai RK, Hitomi M, Lathia J, Mace A, ve diğerleri. Kemoterapi, IL-17A yoluyla kolorektal kanseri başlatan hücreleri korumak için kanserle ilişkili fibroblastları aktive eder. J Exp Med. 2013;210(13):2851–72.

49. Saw PE, Chen J, Song E. Antikanser terapötik direncinin üstesinden gelmek için CAF'leri hedefleme. Trendler Kanser. 2022;8(7):527–55.

50. Wang W, Cheng B, Yu Q. Kanserde terapötik direnç sağlamanın suç ortağı olarak kanserle ilişkili fibroblastlar. Kanser İlaçlarına Direnç. 2022;5:889–901.

51. Derynck R, Turley SJ, Akhurst RJ. Kanser ilerlemesinde ve immünoterapide TGF biyolojisi. Nat Rev Clin Oncol. 2021;18(1):9–34.

52. Furmanski AL, Barbarulo A, Solanki A, Lau CI, Sahni H, Saldana JI, ve diğerleri. Transkripsiyonel aktivatör Gli2, AP-1 ve NFκB aktivitesinin zayıflatılması yoluyla T hücresi reseptör sinyalini modüle eder. J Hücre Bilimi. 2015;128(11):2085–95.

53. Chakrabarti J, Holokai L, Syu L, Steele NG, Chang J, Wang J, ve diğerleri. Hedgehog sinyallemesi mide kanserinde PD-L1 ekspresyonunu ve tümör hücresi proliferasyonunu indükler. Hedefe uygun. 2018;9(100):37439.

54. Furler RL, Uittenbogaart CH. GLI2, insan CD4+ T hücrelerinde TGF- 1'yi düzenler: kanser ve HIV patogenezindeki etkileri. PLoS BİR. 2012;7(7): e40874.

55. Grund-Gröschke S, Stockmaier G, Aberger F. Hedgehog/GLI tümör bağışıklığında sinyalleşme-yeni terapötik fırsatlar ve klinik uygulamalar. Hücre İletişim Sinyali. 2019;17(1):172.

56. Jayaprakash P, Ai M, Liu A, Budhani P, Bartkowiak T, Sheng J, ve diğerleri. Hedeflenen hipoksinin azaltılması, T hücresi iltihabını onarır ve prostat kanserini immünoterapiye duyarlı hale getirir. J Clin Yatırım. 2018;128(11):5137–49.

57. Ni J, Wang X, Stojanovic A, Zhang Q, Wincher M, Buhler L, ve diğerleri. Tümöre sızan NK hücrelerinin tek hücreli RNA dizilimi, transkripsiyon faktörü HIF-1alfanın inhibisyonunun NK hücre aktivitesini açığa çıkardığını ortaya koymaktadır. Bağışıklık. 2020;52(6):1075–87.

58. Barsoum IB, Smallwood CA, Siemens DR, Graham CH. Kanser hücrelerinde adaptif bağışıklıktan hipoksi aracılı kaçış mekanizması. Kanser Arş. 2014;74(3):665–74.

59. Scharping NE, Rivadeneira DB, Menk AV, Vignali PDA, Ford BR, Rittenhouse NL, ve diğerleri. Hipoksi altında sürekli stimülasyonun neden olduğu mitokondriyal stres, hızla T hücresi tükenmesine neden olur. Nat İmmünol. 2021;22(2):205–15.

60. Wang X, Abraham S, McKenzie JAG, Jefs N, Swire M, Tripathi VB, ve diğerleri. LRG1, endotelyal TGF sinyalini modüle ederek anjiyogenezi teşvik eder. Doğa. 2013;499(7458):306–11.

61. Camilli C, Hoeh AE, De Rossi G, Moss SE, Greenwood J. LRG1: hastalık patogenezinde yeni ortaya çıkan bir oyuncu. J Biomed Sci. 2022;29(1):6.

62. Yang L, Liu Q, Zhang X, Liu X, Zhou B, Chen J, ve diğerleri. Nötrofil hücre dışı tuzaklarının DNA'sı, CCDC25 yoluyla kanser metastazını teşvik eder Doğa. 2020;583(7814):133–8.

63. Hedrick CC, Malanchi I. Kanserde nötrofiller: heterojen ve çok yönlü. Nat Rev Immunol. 2022;22(3):173–87.

64. Derks S, de Klerk LK, Xu X, Fleitas T, Liu KX, Liu Y, ve diğerleri. Gastroözofageal adenokarsinomların farklı alt sınıflarının tümör immün mikro ortamındaki çeşitliliği karakterize etmek. Ann Oncol. 2020;31(8):1011–20.

65. Bonaventura P, Shekarian T, Alcazer V, Valladeau-Guilemond J, Valsesia Wittmann S, Amigorena S, ve diğerleri. Soğuk tümörler: immünoterapi için terapötik bir zorluk. Ön İmmunol. 2019;10:168.

66. Havel JJ, Chowell D, Chan TA. Kontrol noktası inhibitörü immünoterapisi için biyobelirteçlerin gelişen manzarası. Nat Rev Kanser. 2019;19(3):133–50.

67. Sorokin L. Hücre dışı matrisin iltihaplanma üzerindeki etkisi. Nat Rev Immunol. 2010;10(10):712–23.

68. Joyce JA, Fearon DT. T hücresinin dışlanması, bağışıklık ayrıcalığı ve tümör mikro ortamı. Bilim. 2015;348(6230):74–80.

69. Barrett RL, Pure E. Kanserle ilişkili fibroblastlar ve bunların tümör bağışıklığı ve immünoterapi üzerindeki etkileri. Elife. 2020;9:e57243.

70. Erez N, Truitt M, Olson P, Arron ST, Hanahan D. Kanserle ilişkili fibroblastlar, yeni başlayan neoplazide, tümörü teşvik eden inflamasyonu NF-kappaB'ye bağımlı bir şekilde düzenlemek için aktive edilir. Kanser hücresi. 2010;17(2):135–47.

71. Sanz-Moreno V, Gaggioli C, Yeo M, Albrengues J, Wallberg F, Viros A, ve diğerleri. ROCK ve JAK1 sinyalleri, tümör hücrelerinde ve stromada aktomiyosin kontraktilitesini kontrol etmek için işbirliği yapar. Kanser hücresi. 2011;20(2):229–45.

72. Thomas DA, Massague J. TGF-beta, bağışıklık gözetiminin tümörden kaçması sırasında doğrudan sitotoksik T hücresi fonksiyonlarını hedefler. Kanser hücresi. 2005;8(5):369–80.

73. Lakins MA, Ghorani E, Munir H, Martins CP, Shields JD. Kanserle ilişkili fibroblastlar, tümör hücrelerini korumak için CD8+T Hücrelerinin antijene spesifik silinmesini indükler. Nat İletişim. 2018;9(1):948.

74. Jacobs J, Deschoolmeester V, Zwaenepoel K, Flieswasser T, Deben C, Van den Bossche J, ve diğerleri. Göç yanlısı aktivite ve gelişen düzenleyici T hücresi birikimi ile işaretlenmiş kanserle ilişkili fibroblastların CD70-pozitif bir alt kümesinin ortaya çıkarılması. Onkoimmünoloji. 2018;7(7): e1440167.

75. Tan W, Zhang W, Strasner A, Grivennikov S, Cheng JQ, Hofman RM, ve diğerleri. Tümör infiltre eden düzenleyici T hücreleri, RANKL-RANK sinyali yoluyla meme kanseri metastazını uyarır Doğa. 2011;470(7335):548–53.

76. Karnoub AE, Dash AB, Vo AP, Sullivan A, Brooks MW, Bell GW, ve diğerleri. Tümör stromasındaki mezenkimal kök hücreler meme kanseri metastazını teşvik eder. Doğa. 2007;449(7162):557–63.

77. Chen W, Jin W, Hardegen N, Lei KJ, Li L, Marinos N, ve diğerleri. Periferik CD4+CD25- saf T hücrelerinin, transkripsiyon faktörü Foxp3'ün TGF-beta indüksiyonu yoluyla CD4+CD{25+ düzenleyici T hücrelerine dönüştürülmesi. J Exp Med. 2003;198(12):1875–86.

78. Comito G, Iscaro A, Bacci M, Morandi A, Ippolito L, Parri M, ve diğerleri. Laktat, CD4(+) T hücresi polarizasyonunu modüle eder ve TLR8/miR21 ekseni yoluyla prostat karsinomunun ilerlemesini sürdüren immünosüpresif bir ortamı indükler. Onkogen. 2019;38(19):3681–95.

79. Liu M, Kuo F, Capistrano KJ, Kang D, Nixon BG, Shi W, ve diğerleri. TGF-beta, kansere karşı tip 2 bağışıklığını baskılar. Doğa. 2020;587(7832):115–20.

80. Yang X, Lin Y, Shi Y, Li B, Liu W, Yin W, ve diğerleri. FAP, STAT3-CCL2 sinyali yoluyla tümör mikro ortamındaki kanserle ilişkili fibroblastların immün baskılanmasını destekler. Can Res. 2016;76(14):4124–35.

81. Lin Y, Cai Q, Chen Y, Shi T, Liu W, Mao L, ve diğerleri. CAF'ler, 5-lipoksijenaz yoluyla intrahepatik kolanjiyokarsinomun kökünü desteklemek için miyeloid türevli baskılayıcı hücreleri şekillendirir. Hepatoloji. 2022;75(1):28–42.

82. Yang W, Feng Y, Zhou J, Cheung OK, Cao J, Wang J, ve diğerleri. Seçici bir HDAC8 inhibitörü, hepatoselüler karsinomda antitümör immünitesini ve immün kontrol noktası blokajının etkinliğini güçlendirir Sci Transl Med. 2021;13(588):eaaz6804.

83. Huang TX, Tan XY, Huang HS, Li YT, Liu BL, Liu KS, ve diğerleri. Kanserle ilişkili fibroblast tarafından salgılanan WNT2'nin hedeflenmesi, dendritik hücre aracılı antitümör bağışıklığını geri kazandırır. Bağırsak. 2022;71(2):333–44.

84. Zhang L, Li Z, Skrzypczynska KM, Fang Q, Zhang W, O'Brien SA, ve diğerleri. Tek hücreli analizler kolon kanserinde miyeloid hedefli tedavilerin mekanizmalarını bilgilendirir. Hücre. 2020;181(2):442–59.

85. Zhang R, Qi F, Zhao F, Li G, Shao S, Zhang X, ve diğerleri. Kanserle ilişkili fibroblastlar, tümörle ilişkili makrofaj zenginleşmesini arttırır ve kolorektal kanserde NK hücre fonksiyonunu baskılar. Hücre Ölümü Dis. 2019;10(4):273.

86. Munir H, Jones JO, Janowitz T, Hofmann M, Euler M, Martins CP, ve diğerleri. Nötrofil hücre dışı tuzaklarının stromal güdümlü ve Amiloid betaya bağımlı indüksiyonu, tümör büyümesini modüle eder Nat İletişim. 2021;12(1):683.

87. Li T, Yi S, Liu W, Jia C, Wang G, Hua X ve diğerleri. Kolorektal karsinomdan türetilen fibroblastlar, doğal öldürücü hücre fenotipini ve antitümör sitotoksisitesini modüle eder. Med Onkol. 2013;30(3):663.

88. Li T, Yang Y, Hua X, Wang G, Liu W, Jia C, ve diğerleri. Hepatoselüler karsinomla ilişkili fibroblastlar, PGE2 ve IDO yoluyla NK hücre fonksiyon bozukluğunu tetikler. Kanser Lett. 2012;318(2):154–61.

89. Balsamo M, Scordamaglia F, Pietra G, Manzini C, Cantoni C, Boitano M, ve diğerleri. Melanomla ilişkili fibroblastlar, NK hücre fenotipini ve antitümör sitotoksisitesini modüle eder. Proc Natl Acad Sci ABD A. 2009;106(49):20847–52.

90. Toor SM, Taha RZ, Sasidharan NV, Saleh R, Murshed K, Abu NM, ve diğerleri. İleri ve erken evre kolorektal kanserde tümöre sızan CD33 (+) miyeloid hücrelerin diferansiyel gen ekspresyonu. Kanser İmmunol İmmunother. 2021;70(3):803–15.

91. Zhang J, Huang D, Saw PE, Song E. Soğuk tümörleri sıcak hale getirmek: moleküler mekanizmalardan klinik uygulamalara. Trendler İmmunol. 2022;43(7):523–45.

92. Tsai HC, Li H, Van Neste L, Cai Y, Robert C, Rassool FV, ve diğerleri. Geçici düşük dozlarda DNA demetilasyon ajanları, hematolojik ve epitelyal tümör hücreleri üzerinde kalıcı antitümör etkileri gösterir. Kanser hücresi. 2012;21(3):430–46.

93. Chiappinelli KB, Strissel PL, Desrichard A, Li H, Henke C, Akman B, ve diğerleri. DNA metilasyonunun inhibe edilmesi, endojen retrovirüsler dahil olmak üzere dsRNA yoluyla kanserde bir interferon tepkisine neden olur. Hücre. 2015;162(5):974–86.

94. Wrangle J, Wang W, Koch A, Easwaran H, Mohammad HP, Vendetti F, ve diğerleri. Küçük hücreli dışı akciğer kanserinin azasitidin ile immün tepkisindeki değişiklikler. Hedefe uygun. 2013;4(11):2067–79.

95. Konno H, Yamauchi S, Berglund A, Putney RM, Mulé JJ, Barber GN. Epigenetik susturma ve yanlış anlamlı mutasyon yoluyla STING sinyalinin baskılanması, DNA hasarının aracılık ettiği sitokin üretimini engeller. Onkogen. 2018;37(15):2037–51.

96. Kitajima S, Ivanova E, Guo S, Yoshida R, Campisi M, Sundararaman SK, ve diğerleri. KRAS kaynaklı akciğer kanserinde LKB1 kaybıyla ilişkili STING'in baskılanması. Kanser Keşfi. 2019;9(1):34–45.

97. Xia T, Konno H, Barber GN. Melanomda tekrarlayan STING sinyal kaybı, viral onkolize duyarlılık ile ilişkilidir. Can Res. 2016;76(22):6747–59.

98. Xia T, Konno H, Ahn J, Barber GN. Kolorektal karsinomda STING sinyalinin serbest bırakılması, DNA hasarı tepkilerini kısıtlar ve tümör oluşumuyla ilişkilidir. Hücre Temsilcisi 2016;14(2):282–97.

99. Janin M, Esteller M. Kanserde viral taklitçiliğin epigenetik uyanışı. Kanser Keşfi. 2020;10(9):1258–60.

100. Chen R, Ishak CA, De Carvalho DD. Endojen retroelementler ve kanser terapisinde ve hücresel homeostazda viral taklit tepkisi. Kanser Keşfi. 2021;11(11):2707–25.

101. Roulois D, Loo YH, Singhania R, Wang Y, Danesh A, Shen SY, ve diğerleri. DNA demetilasyon ajanları, endojen transkriptlerle viral taklitçiliği indükleyerek kolorektal kanser hücrelerini hedef alır. Hücre. 2015;162(5):961–73.

102. Sheng W, LaFleur MW, Nguyen TH, Chen S, Chakravarthy A, Conway JR, ve diğerleri. LSD1 ablasyonu, anti-tümör bağışıklığını uyarır ve kontrol noktası blokajını mümkün kılar. Hücre. 2018;174(3):549–63.

103. Morel KL, Sheahan AV, Burkhart DL, Baca SC, Boufaied N, Liu Y, ve diğerleri. EZH2 inhibisyonu, prostat kanserinde PD-1 kontrol noktası blokajına yanıtı güçlendiren bir dsRNA-STING-interferon stres eksenini aktive eder. Nat Kanser. 2021;2(4):444–56.

104. Cuellar TL, Herzner AM, Zhang X, Goyal Y, Watanabe C, Friedman BA, ve diğerleri. SETDB1 tarafından retrotranspozonların susturulması, akut miyeloid lösemide interferon tepkisini inhibe eder. J Hücre Biol. 2017;216(11):3535–49.

105. Goh JY, Feng M, Wang W, Oğuz G, Yatim S, Lee PL, et al. Kromozom 1q21.3 amplifikasyonu, meme kanseri nüksü için izlenebilir bir biyobelirteç ve uygulanabilir bir hedeftir. Nat Med. 2017;23(11):1319–30.

106. Grifn GK, Wu J, Iracheta-Vellve A, Patti JC, Hsu J, Davis T, ve diğerleri. SETDB1 ile epigenetik susturma, tümörün içsel immünojenitesini baskılar Doğa. 2021;595(7866):309–14.

107. Zhang SM, Cai WL, Liu X, Thakral D, Luo J, Chan LH, ve diğerleri. KDM5B, retroelementleri susturmak için SETDB1'i işe alarak bağışıklıktan kaçmayı teşvik eder. Doğa. 2021;598(7882):682–7.

108. Adoue V, Binet B, Malbec A, Fourquet J, Romagnoli P, van Meerwijk JPM, ve diğerleri. Histon metiltransferaz SETDB1, endojen retrovirüsleri baskılayarak T yardımcı hücre soyunun bütünlüğünü kontrol eder. Bağışıklık. 2019;50(3):629–44.

109. Ayers M, Lunceford J, Nebozhyn M, Murphy E, Loboda A, Kaufman DR, ve diğerleri. IFN-gamma ile ilişkili mRNA profili, PD-1 blokajına klinik yanıtı öngörür. J Clin Yatırım. 2017;127(8):2930–40.

110. Peng D, Kryczek I, Nagarsheth N, Zhao L, Wei S, Wang W, ve diğerleri. TH1-tipi kemokinlerin epigenetik susturulması, tümör bağışıklığını ve immünoterapiyi şekillendirir. Doğa. 2015;527(7577):249–53.

111. Li J, Wang W, Zhang Y, Cieślik M, Guo J, Tan M, ve diğerleri. ARID1A'daki epigenetik sürücü mutasyonları kanser immün fenotipini ve immünoterapiyi şekillendirir J Clin Araştırma. 2020;130(5):2712–26.

112. Wee ZN, Li Z, Lee PL, Lee ST, Lim YP, Yu Q. IFN-gamma-JAK-STAT1 sinyalinin EZH2-aracılı inaktivasyonu, MYC kaynaklı prostat kanserinde etkili bir terapötik hedeftir. Hücre Temsilcisi 2014;8(1):204–16.

113. Ong LT, Lee WC, Ma S, Oğuz G, Niu Z, Bao Y, ve diğerleri. IFI16-bağımlı STING sinyali, HER2+ meme kanserinde anti-HER2 bağışıklık tepkisinin önemli bir düzenleyicisidir. Proc Natl Acad Sci ABD. 2022;119(31): e2201376119.

114. Serrano A, Tanzarella S, Lionello I, Mendez R, Traversari C, Ruiz-Cabello F, ve diğerleri. 5-aza-2'-deoksisitidin tedavisinin ardından melanom hücrelerinde HLA sınıf I antijenlerinin ekspresyonu ve antijene spesifik CTL tepkisinin restorasyonu. Uluslararası J Kanser. 2001;94(2):243–51.Sayfa 16 / 17 Cheng ve ark. Biyomedikal Bilimler Dergisi (2023) 30:1

115. Siebenkäs C, Chiappinelli KB, Guzzetta AA, Sharma A, Jeschke J, Vatapalli R, ve diğerleri. DNA metilasyonunun engellenmesi, kanser-testis antijenlerini aktive eder ve kolon ve yumurtalık kanseri hücrelerinde antijen işleme ve sunum makinelerinin ekspresyonunu aktive eder. PLoS BİR. 2017;12:e0179501.

116. Karpf AR, Bai S, James SR, Mohler JL, Wilson EM. DNA hipometilasyonu ve siklik AMP yoluyla prostat kanserinde androjen reseptörü çekirdek düzenleyicisi MAGE-11'nin artan ekspresyonu. Mol Kanser Arş. 2009;7(4):523–35.

117. De Smet C, Loriot A, Boon T. Tümör hücrelerinde MAGE-A1 geninin 5' bölgesi içinde seçici hipometilasyona yol açan promoter bağımlı mekanizma. Mol Hücre Biol. 2004;24(11):4781–90.

118. Setiadi AF, Omilusik K, David MD, Seipp RP, Hartikainen J, Gopaul R, ve diğerleri. Antijen işlemenin ve sunumunun epigenetik olarak geliştirilmesi, tümörlerin immün tanınmasını destekler. Can Res. 2008;68(23):9601–7.

119. Lim AR, Rathmell WK, Rathmell JC. Tümör mikro ortamı, efektör T hücrelerine ve immünoterapiye karşı metabolik bir bariyerdir. Elife. 2020;9:e55185.

120. Wherry EJ, Kurachi M. T hücresi tükenmesine ilişkin moleküler ve hücresel görüşler. Nat Rev Immunol. 2015;15(8):486–99.

121. Speiser DE, Utzschneider DT, Oberle SG, Münz C, Romero P, Zehn D. Kronik enfeksiyon ve kanserde T hücresi farklılaşması: fonksiyonel adaptasyon mu yoksa tükenme mi? Nat Rev Immunol. 2014;14(11):768–74.

122. Miller BC, Sen DR, Al AR, Bi K, Virkud YV, LaFleur MW, ve diğerleri. Tükenmiş CD8(+) T hücrelerinin alt kümeleri, tümör kontrolüne farklı şekilde aracılık eder ve kontrol noktası blokajına yanıt verir. Nat İmmünol. 2019;20(3):326–36.

123. Pauken KE, Sammons MA, Odorizzi PM, Manne S, Godec J, Khan O, ve diğerleri. Tükenmiş T hücrelerinin epigenetik stabilitesi, PD-1 blokajı ile yeniden canlanmanın dayanıklılığını sınırlar. Bilim. 2016;354(6316):1160–5.

124. Sen DR, Kaminski J, Barnitz RA, Kurachi M, Gerdemann U, Yates KB, ve diğerleri. T hücresi tükenmesinin epigenetik manzarası. Bilim. 2016;354(6316):1165–9.

125. Sade-Feldman M, Yizhak K, Bjorgaard SL, Ray JP, de Boer CG, Jenkins RW, ve diğerleri. Melanomda kontrol noktası immünoterapisine yanıtla ilişkili T hücresi durumlarının tanımlanması. Hücre. 2018;175(4):998–1013.

126. Ghoneim HE, Fan Y, Moustaki A, Abdelsamed HA, Dash P, Dogra P, ve diğerleri. De novo epigenetik programlar, PD-1 blokajının aracılık ettiği T hücresi gençleşmesini engeller. Hücre. 2017;170(1):142–57.