Alzheimer Hastalığı İçin İntranazal İnsülin Bölüm 3

Beyin insülin direncinin, insülin sinyallemesindeki sistemik başarısızlıklardan bağımsız olarak (tip 2 diyabette olduğu gibi) Alzheimer gelişimine katkıda bulunabileceği varsayımını destekleyen bazı deneysel destekler mevcuttur [örn., 92, 167-169].

Diyabet, vücuttaki organlar üzerinde çeşitli olumsuz etkilere neden olan ciddi bir metabolik hastalıktır. Bunlardan biri hafıza da dahil olmak üzere beyin fonksiyonları üzerindeki etkisidir.

Ancak diyabetin mutlaka hafıza kaybına veya amneziye neden olacağı anlamına gelmemektedir. Kan şekeri seviyenizi kontrol altında tutmak ve sağlıklı bir yaşam tarzı sürdürmek bu durumun önlenmesine yardımcı olabilir.

Sağlıklı kan şekeri seviyelerini korumak, sağlıklı beyin hücrelerini destekleyerek hafıza hasarını önlemeye yardımcı olabilir. Kan şekeri iyi kontrol edilmediğinde, beyin dokusunda ve kan damarlarında büyük miktarda şeker birikerek oksidatif strese, nöroinflamasyona ve hatta hücre ölümüne yol açarak insanların zayıf hafızaya sahip olmasına neden olur.

Kan şekerini kontrol etmenin yanı sıra sağlıklı bir yaşam tarzı sürdürmek de hafıza bozulmasını önlemenin önemli bir yoludur. Birçok çalışma, orta düzeyde fiziksel aktivitede bulunmanın, dengeli beslenmenin, iyi uyku düzenini sürdürmenin ve tütün ve alkol gibi sağlıksız yaşam tarzlarından kaçınmanın diyabetin hafızaya zarar vermesini önleyebileceğini göstermiştir.

Özetle diyabetin hafıza üzerinde olumsuz etkileri olsa da hafızayı korumanın ve geliştirmenin birçok yolu vardır. Şeker hastaları da kan şekerini kontrol ettikleri ve sağlıklı bir yaşam tarzı sürdürdükleri sürece iyi bir hafızaya sahip olabilirler. Herkesin sağlıklı bir yaşam tarzıyla diyabetin olumsuz etkilerini önleyebileceğine ve bunlarla baş edebileceğine inanıyoruz. Belleği geliştirmemiz gerektiği görülebilir ve Cistanche Deserticola hafızayı önemli ölçüde geliştirebilir, çünkü Cistanche Deserticola aynı zamanda asetilkolin ve büyüme faktörlerinin seviyelerini arttırmak gibi nörotransmitterlerin dengesini de düzenleyebilir. Bu maddeler hafıza ve öğrenme için çok önemlidir. Ek olarak, Cistanche Deserticola kan akışını iyileştirebilir ve oksijen dağıtımını destekleyebilir, bu da beynin yeterli besin ve enerji almasını sağlayarak beyin canlılığını ve dayanıklılığını artırır.

Belleği geliştirmenin 10 yolunu bilin'e tıklayın

AD'li hastaların beyinlerinde yapılan ölüm sonrası analizler, insülin ve insülin reseptörlerinin haberci RNA'sında ve protein ekspresyonunda, ayrıca insülin benzeri büyüme faktörü-1 ve insülin benzeri büyüme faktöründe-2 azalmaların yanı sıra aşağı yönde azalma belirtileri olduğunu göstermiştir. AD'nin hastalık belirteçleriyle ilişkili insülin sinyal mekanizmaları [167]. Bu tür değişiklikler nöronal onarım, dendritiklerin ortaya çıkması ve farklılaşması için olumsuz sonuçları tetikleyebilir [170] ve glutamaterjik ve kolinerjik yollar üzerindeki zararlı etkiler yoluyla nöronal plastisiteyi bozabilir [137, 171].

Diyabet geçmişi olmayan, Alzheimer hastalığı olan veya olmayan yaşlı bireylerden alınan ölüm sonrası hipokampal dokuların daha sonraki ve çok karmaşık analizlerinde, insülin sinyal yollarındaki düzensizlik göstergeleri tespit edildi [168]: yeni bir ex vivo uyarım paradigmasında, insülin sinyalleme basamakları vücutta güçlü bir şekilde bozulmuştur. Hastaların hipokampal dokuları, yaş ve cinsiyet açısından eşleştirilmiş kontrollerle karşılaştırıldı ve bu bozukluklar, biliş ve hafıza puanlarıyla negatif ilişkiliydi.

150 kişide (ortalama ölüm yaşı, 87 yıl, %48 kadın) orta frontal girus korteksindeki insülin sinyalinin ölüm sonrası analizlerinde, IRS1 fosforilasyonunda (pS307IRS1/toplam IRS1) ve Akt fosforilasyonunda diyabetli ve diyabetsiz bireyler arasında hiçbir fark yoktu. (pT308Akt1/toplam Akt1); ikincisi AD patolojisinin bileşik skorları ile oldukça anlamlı bir şekilde ilişkiliydi [172].

(Aynı gruptan elde edilen önceki bulguların aksine [168], bu örnekte IRS1 serin fosforilasyonunun bilişsel AD patolojisi ile ilişkili olmadığı bulunmuştur.) Bazı raporlara göre AD'li hastaların BOS'undaki insülin konsantrasyonu çözülmemiş bir sorun gibi görünmektedir. artan[173] veya tam tersine azalan seviyeleri [174, 175] gösterirken, diğer bulgular normal konsantrasyonlara işaret etmektedir [176, 177]; CNS içindeki insülin üretimindeki potansiyel bozuklukların buna katkısı, tartışmalı olmasına rağmen ilgi çekici bir konudur [9, 11, 86, 103].

İnsülin direncine bağlı olarak A'nın temizlenmesi ve bozulmasındaki bozulmalar, AD riskini artıran bir mekanizma olarak tartışılmaktadır [178] ve belki de insülin uygulamasıyla iyileştirilebilir [179-181]. 3xTgAD farelerinde, AD'nin kemirgen modeli IN insülini, 2 ay boyunca plasebo uygulamasıyla karşılaştırıldığında kısa süreli hafıza ölçümlerini iyileştirdi (Morris su labirenti testinde uzaysal öğrenme ve yeni nesne tanıma), depresif benzeri davranışları iyileştirdi (kuyruk tarafından değerlendirildi) süspansiyon ve zorunlu yüzme testi) ve hastalık patolojisinin belirteçlerinin azalması, yani hipokampus ve frontalkortekste tau fosforilasyonunun yanı sıra A oligomerlerinin ve 3-nitrotirozinin hipokampal konsantrasyonları [182].

Bu bulgular hayvan deneylerindeki önceki gözlemleri genişletmektedir (örneğin, [83, 183]). Beyin insülin direncinin apoE ɛ4'e ek olarak ve ötesinde genetik faktörlerden de etkilendiği varsayılmaktadır. Örneğin, FTO gen polimorfizmi rs8050136'ya sahip deneklerin yanı sıra IRS1'in Gly972Arg polimorfizminin taşıyıcıları, intravenöz insüline azalmış serebrokortikal yanıt sergilerler [184, 185].

4.3 AD İçin İntranazal İnsülinin Etkinliği ve Güvenliği

Şu ana kadar sadece bir çalışma insanlarda IN iletiminden sonra BOS'ta insülin alımına ilişkin doğrudan kanıt sunmuştur[54].

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, IN tarafından uygulanan maddelerin (insülin dahil) beyin bölmesine kolayca taşındığı varsayımını kesin olarak desteklese de [59], IN insülininin biyoyararlanımının, özellikle Alzheimer ve ilgili bozuklukların yanı sıra yaşlı bireylerde, daha fazla deneysel olarak doğrulanması, IN insülin iletiminin etkinliğine dair memnuniyetle karşılanacak bir kanıt olacaktır.

Bununla birlikte oksitosin[186] gibi diğer peptitler üzerinde yapılan ilgili deneyler IN peptit uygulamasının fizibilitesini desteklemektedir. MCI ve AD için IN insülininin yakın zamanda yapılan çok bölgeli faz II/III klinik denemesinde birincil sonuç ölçümleri üzerindeki etkilerin eksikliği göz önüne alındığında [145], IN ilaç dağıtımına yönelik mevcut cihazlar daha fazla optimizasyondan fayda görebilir [187].

Bu denemede kullanılan, burun ucundan ölçülü dozda insülin püskürtmek için sıvı hidrofloroalkan itici maddeye dayanan ve çok yüksek uyum oranları elde eden cihaz, daha önce AD'li hastalarda test edilmemişti ancak hayvan deneylerinde etkili olduğu kanıtlandı [59]. Bu bağlamda, insülin verilmesinden sonra CSF'nin arttığını [54] ve basit bir sprey kullanılan deneylerde insanlarda çok sayıda fonksiyonel etkinin [62-65, 69, 72, 81, 114, 128, 188] gözlemlendiğini belirtmek gerekir. insülinin burundan beyne taşınmasını başlatmak için atomizer. (Farmakokinetik hususlara rağmen aynı şey IN oksitosin için de söylenebilir [189]).

Bu nedenle, IN tarafından uygulanan hormonların başarılı bir şekilde beyin tarafından alınmasını sağlamak için daha gelişmiş, ancak belki de daha az sağlam veya güvenilir, donanım veya elektronik bileşenler içeren dağıtım cihazlarının gerekli olup olmadığını düşünmek faydalı görünmektedir. Koku alma epiteline optimal şekilde ulaşmak için burun boşluğunun üst üçte birlik kısmını spesifik olarak hedeflemek kesinlikle değerli bir fikir olsa da [59], bölgesel serebral kan akışının fonksiyonel MRI değerlendirmeleri, temel burun spreyi cihazlarının etkinliğini desteklemektedir [190].

Bununla birlikte, ileri yaş [191] ve Alzheimer dahil kognitif bozuklukların, nazal membran atrofisi ve nazal tıkanıklıklar tarafından daha da kötüleşebilecek koku alma bozuklukları ile ilişkili olduğu göz önüne alındığında, intranazal olarak uygulanan ilaçların biyoyararlanımını iyileştirmeye yönelik çabalar garanti edilmektedir.

Örneğin, nanopartikül taşıyıcıların [193], hücreye nüfuz eden peptitlerin [194], odaklanmış ultrasonun [195] ve diğer emilim arttırıcıların [196] kullanımına dayanarak, umut verici sonuçlar vermişler ve bunların nazal alımını arttırmaları beklenebilir. IN uygulamasıyla ilişkili güvenlik profilini ve düşük sistemik maruziyeti korurken insülin.

Faz II/III denemesinde insülin tedavisi, uygulama cihazından bağımsız olarak BOS insülin konsantrasyonlarını artırmadı, ancak ölçümler başlangıçta ve uygulamadan 12 ay sonra tek zaman noktalarında yapıldı; yazarlar, bir IN cihazının CNS'yi hedefleme yeteneğine ilişkin doğrudan (BOS veya görüntülemeden elde edilen) kanıtın, klinik deneylerde kullanılmadan önce en iyi şekilde toplanması gerektiği sonucuna varmışlardır[145].

Bir yan not olarak IN insülininin kendine özgü bir özelliğinden bahsetmeye değer. Burada açıklanan sağlıklı katılımcılar ve klinik gruplar üzerinde yapılan tüm deneylerde, son derece fark edilebilir (ve bazen IN kullanımı sırasında rahatsız edici olduğu rapor edilmiştir.

Çapraz tasarımlı deneylerde [örneğin, 63-65, 114, 128], bu nedenle erken körleşmeyi önlemek için plasebo koşulunda bir seyreltici/taşıyıcı solüsyonun uygulanması zorunlu görünmektedir. Her ne kadar bu önlem, katılımcıları yalnızca tek bir tedaviye maruz bırakan paralel çalışmalarla daha az alakalı gibi görünse de [örn., 70,136, 138, 139, 143], insülin solüsyonlarının yoğun kokusunun, kokusuz plaseboya göre daha güçlü beklenti etkileri ortaya çıkarması ve olası potansiyele sahip olması akla yatkındır. bilişsel sonuçlara ilişkin çıkarımlar (belki ilgili hayvan çalışmalarında bile).

Son faz II/III denemesinde, plasebo için bir seyreltici kullanılarak bu potansiyel karıştırıcı dışlanmıştır [145]. Sağlıklı katılımcılarda ve aynı zamanda MCI veya AD'li bireylerde IN insülin iletimi yoluyla beyin insülin sinyalini artırarak hafıza fonksiyonunu geliştirmenin temel etkinliği araştırılmıştır. Yukarıda tartışılan çalışmalarda gösterilmiştir. AD'li hastalarda IN insülinin nörofonksiyonel etkisi üzerinde apoE-ε4'ün modüle edici etkisine dair işaretler defalarca bulunmuş olsa da ([134, 135, 138, 139]; yukarıya bakınız) ve hayvan deneyleri bu potansiyelin ipucunu vermektedir. altta yatan mekanizmalar [197] nedeniyle, apoE-ε4'ün IN insülinine yanıttaki ilişkisini [198] ve aynı zamanda beyin glukoz metabolizmasının rolünü açıklığa kavuşturmak için insanlarda sistematik araştırmalara ihtiyaç vardır.

AD geliştirme riski taşıyan orta yaşlı yetişkinlerde FDG-PET'e dayanan deneyler, sistemik insülin direnci ile sol temporal medial lobdaki düşük glikoz metabolizması arasında, anlık ve gecikmiş hafıza performansında bozulma öngören ancak apoE-ε4 durumu ile etkileşime girmeyen bir ilişki olduğunu ortaya çıkardı; ancak bir veya iki ε4 alelinin taşıyıcıları azalmış global glikoz metabolizması sergilemiştir [199].

Koruyucu olduğu varsayılan ɛ2 aleli taşıyan kontrollerle karşılaştırıldığında apoE ɛ4 varyantını taşıyan fareler, azalmış BBB glikoz taşınması gösterir [200], bu da apoE ɛ4 taşıyıcılarındaki daha yüksek AD riskinin beyne glikoz taşınmasının azalmasından kaynaklanabileceğini düşündürür. [201]. AD'de bozulmuş beyin glukoz metabolizmasına ilişkin bu ve ilgili raporların arka planına karşı (örneğin [202, 203]), hafıza bozukluğu olan hastalarda insülin kaynaklı bilişsel fonksiyon artışlarının, en azından kısmen, dakikalar içinde meydana gelen artışlardan kaynaklandığı ileri sürülebilir. beyinsiz glikoz metabolizması.

Bununla birlikte, apoE ɛ4'ün yokluğunun IN insülinin bilişsel etkisi için bir önkoşul gibi göründüğü göz önüne alındığında, glukozdan bağımsız ilave mekanizmaların da olması muhtemeldir; ayrıca artan glikoz alımının IN insülinin akut etkilerine aracılık edebileceği, oysa sinaptik plastisitede iyileşme sağlamak için uzun süreli tedavinin gerekli olabileceği de ileri sürülmüştür [204]. MCI'li katılımcılara [205] IN insülini ve salin uygulamasından 4 ay önce ve sonra elde edilen plazma örneklerinin son analizlerinde, IN insülinin 20-IU dozuna [143] yanıt olarak olumlu bilişsel sonuçlar (ADAS-Cog) yansıtılmıştır. tip 2 diyabet veya AD hastalarında arttığı bilinen ve insülin direncinin nöronal hücre dışı kesecik biyobelirteçlerindeki (pS312-IRS-1, pY-IRS-1) değişikliklerle beyin insülin direncinin kolayca erişilebilen bir belirtecidir [25].

ApoE ε4 taşıyıcısı olmayanlarla sınırlı görünen bu sonuç, nöronal insülin kaskadının devreye girdiğini düşündürmektedir. MCI ve MCI için antidiyabetik ajanların (IN insülin, pioglitazon, rosiglitazon, metformin ve liraglutid) etkinliği ve kabul edilebilirliğine ilişkin bir meta-analiz Ocak 2018'e kadar yayınlanan 19 araştırmayı kapsayan AD, antidiyabetik tedavilerin genel olarak bilişsel performansı iyileştirdiğini buldu[206]. Bu nedenle, CNS insülin direncinin üstesinden gelmeye yönelik yaklaşımlar, örneğin glukagon benzeri peptidin-1 [207] veya tip 2 diyabet için rutin olarak reçete edilen metforminin [208] insülin duyarlılaştırıcı etkilerinden yararlanabilir.

Metformin AD fare modellerinde hafızayı güçlendirdi ve A, hiperfosforile tau ve aktive edilmiş mikroglia konsantrasyonlarını azalttı ve ayrıca beyinde insülin sinyallemesinde iyileşme belirtileri gösterdi [209, 210]. MCI'li ancak diyabeti olmayan bireylerde metforminin hafıza performansı üzerindeki ümit verici etkilerinin arka planında [211], MCI veya AD'li hastalarda bir faz II çalışması (NCT04098666) devam etmektedir.

İlk çalışmalar aynı zamanda peroksizom proliferatörüyle aktifleştirilen reseptör-γ agonisti rosiglitazonun kullanımı için iyiye işaret ederken[212], sonraki klinik deneyler AD'de birincil son nokta iyileşmelerini göstermedi [213]. Üstelik, Alzheimer'a bağlı bilişsel bozukluklar geliştirme konusunda genotiple belirlenen riski yüksek olan 65 yaş ve üzeri sağlıklı katılımcılarda pioglitazonun yakın zamanda yapılan çok merkezli bir çalışması, etkililik eksikliği nedeniyle erken sonlandırıldı (NCT01931566 [214]). Ayrıca, beslenme alışkanlıklarını iyileştirmeye [215] ve fiziksel aktiviteyi artırmaya [216] yönelik yaşam tarzı müdahalelerinin, muhtemelen beyindeki insülin sinyalindeki artışlar yoluyla, bilişsel bozuklukların ve AD'nin iyileştirilmesi konusunda bir miktar umut vaat ettiği de belirtilmelidir.

IN insülininin güvenlik profili sistematik olarak gözden geçirilmiştir [58] (ileri raporlar için bkz. [132, 217]). Akut IN insülin uygulamasına ilişkin 1092 katılımcıyı içeren 38 çalışmada hiçbir olumsuz olay veya hipoglisemi vakası bildirilmemiştir. On sekiz çalışmada, süreleri 21 gün ile 9,7 yıl arasında değişen ve toplam 832 katılımcıyla uzun süreli uygulama kullanıldı.

Bu çalışmalardaki tek semptomatik hipoglisemi vakası plasebo spreyin uygulanmasından sonra rapor edilmiştir [218]. Nazal mukozanın tahrişinin en sık bildirilen yan etki olduğu ve insülin uygulamasında IN yolunun güvenli olduğu ve hem akut hem de kronik kullanım sırasında iyi tolere edildiği sonucuna varıldı. Bu bulgular, ilişkili meta-analizlerle [206] ve iki farklı uygulama cihazıyla 40 IU insülinin günlük olarak uygulanmasının bir sonucu olarak klinik açıdan anlamlı advers olaylara ilişkin hiçbir gösterge bulamayan INsülin üzerine yapılan en son çalışmayla [145] doğrulanmıştır.

5 Son Açıklamalar

Bazı uyarılardan bahsetmek gerekir. Periferik insülin direncine eşlik eden hiperinsülinemi göz önüne alındığında, obez bireylerde [36] ve bazı deneylerde AD hastalarında [174, 175] gözlenen BOS insülinindeki (göreceli) azalmanın, CNS hiperinsülinemisini sınırlayan koruyucu bir mekanizmayı temsil ettiği ve potansiyel olarak ileri sürülebilir. CNS yollarındaki hücresel insülin direncinin zararlı sekelleri.

Bu spekülatif varsayım, yukarıda tartışılan IN insülin uygulamasının hafıza fonksiyonu üzerindeki doza bağımlı etkilerinin gözlemleriyle uyumludur; AD'li bireylere akut IN insülin uygulanması, daha düşük dozlarda (20 IU) sözel hafızayı iyileştirmiş ancak daha yüksek dozlarda (60 IU'ya kadar) iyileşmemiştir; apoE ε4 aleli taşıyıcılarında daha yüksek dozların hafıza performansını tehlikeye attığı bile bulunmuştur[135]. Sağlıklı bireylerde akut orta dereceli öglisemik hiperinsülineminin, CNS inflamasyonu ve A oluşumu belirteçlerini arttırdığı bulunmuştur [144], bunların her ikisi de kognitif bozukluklar geliştirme riskini arttırmaktadır.

Bununla birlikte, glial hücreler üzerindeki in vitro proinflamatuar etkilerin, daha yüksek insülin konsantrasyonlarında ortadan kalktığı bulunmuştur [219] ve IN insülini, travmatik beyin hasarına sahip bir sıçan modelinde nöroinflamasyonu ve hipokampallezyon hacmini azaltmıştır [28] (bununla ilgili bir tartışma için bkz. [220, 221]). nörodejeneratif bozukluklarda insülin sinyali ve inflamatuar süreçler). Merkezi sinir sistemi hiperinsülinemisinin beyin insülin direncini artırabileceği varsayımı, hipotalamik hücrelerin yüksek insülin konsantrasyonlarına uzun süre (4-24 saat) maruz kalmasının insülin reseptörlerini ve IRS'yi etkisiz hale getirdiğini ve bozduğunu gösteren in vitro deneylerle desteklenmektedir-1 [222].

Bu nedenle ve en yeni büyük çalışmaların sonuçlarının arka planına karşı [145], akut ve uzun süreli IN insülin uygulamasının faydalı etkilerinin desteklenip desteklenemeyeceğini ve sonunda klinik ortamda kullanıma sunulup sunulamayacağını veya ekzojen insülinin kullanılıp kullanılamayacağını araştırmak kritik olacaktır. Teslimat "beyin insülin direncinin indüklenmesi" riskini ima eder. Dahası, bilişsel ve metabolik bozuklukların altında yatan mekanizmalar ve beyindeki insülin sinyallerindeki bozulmanın etkileriyle ilgili pek çok açık soru var.

Bunlar Alzheimer ile diyabet ve beyindeki insülin konsantrasyonları arasındaki ilişki, metabolik bozukluklarda bilişsel bozukluklara aracılık eden faktörler ve en önemlisi, Alzheimer'daki nörodejenerasyonun sistemik enerji metabolizmasının CNS kontrolünü olumsuz etkileyip etkileyemeyeceği ve sistemik insülin direncine katkıda bulunup bulunamayacağı sorusuyla ilgilidir [{ {0}}].Nörodejeneratif bozuklukları önlemek veya bunlara karşı koymak için IN insülin kullanımına ilişkin gelecekteki araştırmalar, çözülmemiş birkaç önemli soruna odaklanabilir:

Tek başına (uzun vadeli) IN insülin iletiminin CNS insülin duyarlılığının kademeli olarak azalmasıyla ilişkili olabileceği göz önüne alındığında, bunun metformin gibi insülin duyarlılaştırıcılarla kombinasyonu bilişsel işlevi artırmada üstün olabilir mi? Bilişsel bozuklukları ve metabolik komorbiditeleri olan hastalarda, yaşam tarzı müdahaleleri gibi geleneksel yöntemlerle (CNS) insülin duyarlılığında iyileşmeler elde edildikten sonra IN insülini uygulanmalı mı, böylece beyin fonksiyonlarında elde edilen kazanımlar korunabilir mi?

Özellikle klinik ortamda insülin ve diğer ilaçların burundan beyne taşınmasını sağlamak için hangi dağıtım yaklaşımları ve cihazları en uygunudur? IN insülininin beyne nüfuzunu en üst düzeye çıkarmak için hangi emilim arttırıcılar en iyi donanıma sahiptir ve hafıza etkisinin optimizasyonu için hangi dozlara, dozaj programlarına, insülin formülasyonlarına veya insülin analoglarına ihtiyaç vardır?

IN insülin iletimi sonrasında koku alma ve duyusal algı ile ilgili mekanizmalar hafızanın iyileşmesine ne ölçüde katkıda bulunur? Uykuyla ilişkili ve sirkadiyen nörofizyolojik ve nöroendokrin süreçler ve stresle ilişkili psikonöroendokrin faktörler, IN insülinin etkisini (klinik olarak) anlamlı bir şekilde modüle ediyor mu?

INsülin'e verilen bilişsel (aynı zamanda metabolik) yanıt kritik olarak yaşa ve cinsiyete bağlı mıdır ve eğer öyleyse, IN insülinine dayanan gelecekteki tedavi yaklaşımları hastaların bireysel ihtiyaçlarına göre nasıl uyarlanabilir?
Özetle, bu incelemede ana hatları verilen deneysel çalışmaların büyük bir kısmı IN insülininin hafıza fonksiyonunu iyileştirmedeki etkililiğini vurgularken, tuzaklardan kaçınmak ve IN insülininin AD için potansiyelini gerçekleştirmek için hala yapılması gereken bazı çalışmalar vardır.

Beyannameler

Finansman Açık Erişim finansmanı ProjektDEAL tarafından etkinleştirilir ve düzenlenir. Bu çalışma, Alman Federal Eğitim ve Araştırma Bakanlığı'nın (BMBF) Alman Diyabet Araştırma Merkezi'ne (DZD eV; 01GI0925) verdiği bağışlarla desteklenmiştir.

Çıkar çatışmaları/Çıkar çatışmaları Manfred Hallschmid, Boehringer Ingelheim, Almanya, Lilly Birleşik Krallık ve Novo Nordisk, Danimarka'dan ücret ve/veya seyahat tazminatı almıştır. Bu ilişkiler makalenin hazırlanmasını etkilemedi.

Etik onayı geçerli değildir.

Katılım onayı geçerli değildir.

Yayın izni geçerli değildir.

Verilerin ve materyalin mevcudiyeti Uygulanamaz.

Kodun kullanılabilirliği Geçerli değil.

Yazarların katkıları MH, literatür taramasını gerçekleştirdi ve çalışmayı tasarladı, tasarladı ve revize etti.

Açık Erişim Bu makale, orijinaline uygun şekilde atıfta bulunduğunuz sürece, herhangi bir ortamda veya formatta ticari olmayan kullanıma, paylaşıma, uyarlamaya, dağıtıma ve çoğaltmaya izin veren Creative Commons Atıf-GayriTicari 4.0 Uluslararası Lisansı kapsamında lisanslanmıştır. yazar(lar) ve kaynak, Creative Commons lisansına bir bağlantı sağlayın ve değişiklik yapılıp yapılmadığını belirtin. Bu makaledeki görseller veya diğer üçüncü taraf materyalleri, materyale ilişkin kredi limitinde aksi belirtilmediği sürece makalenin CreativeCommons lisansına dahildir. Materyal makalenin Creative Commons lisansına dahil değilse ve kullanım amacınız yasal düzenlemeler tarafından izin verilmiyorsa veya izin verilen kullanımı aşıyorsa, doğrudan telif hakkı sahibinden izin almanız gerekecektir.

Referanslar

1. Prince M, Wimo A, Guerchet M, Ali GC, Wu YT, Prina M.World Alzheimer raporu 2015: demansın küresel etkisi.Alzheimer Dis Int. 2015. https://www.alz.co.uk/research/WorldAlzheimerReport2015.pdf. Erişim tarihi: 23 Kasım 2020.

2. Wu YT, Beiser AS, Breteler MMB, Fratiglioni L, Helmer C,Hendrie HC, ve diğerleri. Demansın zaman içinde değişen prevalansı ve insidansı: güncel kanıtlar. Nat Rev Neurol.2017;13:327–39.

3. Wimo A, Guerchet M, Ali GC, Wu YT, Prina AM, Winblad B, ve diğerleri. Demansın dünya çapındaki maliyetleri 2015 ve 2010 yılıyla karşılaştırmalar. Alzheimer Demansı. 2017;13:1–7.4. Scheltens P, Blennow K, Breteler MMB, de Strooper B,Frisoni GB, Salloway S, ve diğerleri. Alzheimer hastalığı. Lancet.2016;388:505–17.

5. Havrankova J, Roth J, Brownstein M. İnsülin reseptörleri, sıçanın merkezi sinir sisteminde yaygın olarak dağılmıştır. Nature.1978;272:827–9.

For more information:1950477648nn@gmail.com