İyonlaştırıcı Radyasyona Bağlı Beyin Hücresi Yaşlanması ve Altta Gelen Potansiyel Moleküler Mekanizmalar Bölüm 4

3.5. Enflamasyon
Enflamasyon vücutta bir savunma tepkisidir. Kronik inflamasyon, yaşa bağlı lezyonlar ve nörodejeneratif hastalıklar gibi çeşitli hastalıkların başlangıcı ve/veya ilerlemesi ile bağlantılıdır [177,178].

Enflamasyon, vücudun patojenlerle ve yaralanmalarla mücadeleye verdiği doğal tepkidir, ancak uzun süreli kronik inflamasyonun sağlık üzerinde olumsuz etkileri olabilir. Genellikle inflamasyonun yalnızca fiziksel hastalıklarla ilişkili olduğuna inanılmaktadır, ancak son araştırmalar inflamasyonun insan hafızasıyla da ilişkili olabileceğini göstermiştir.

Çok sayıda çalışma, kronik inflamasyonun beyin üzerinde büyük bir etkiye sahip olduğunu, nöron ölümüne, beyin yapısal hasarına ve sinaptik düşüşe yol açtığını göstermiştir. Ve bunların hepsi hafıza kaybı ve bilişsel gerilemeyle bağlantılı. Bu nedenle insanların hafızalarını ve bilişsel yeteneklerini geliştirmek için vücudun inflamatuar yanıtını kontrol etmeye dikkat etmeleri gerekir.

İnflamasyon ve hafıza arasındaki ilişki birçok açıdan analiz edilebilir. Birincisi, iltihaplanma, anıların oluşumunu ve akılda tutulmasını etkileyen nöronların ölümüne yol açar. İkincisi, iltihaplanma, sinapsların azalmasına yol açarak anıları iletme ve alma yeteneğini azaltabilir. Üçüncüsü, inflamasyon yetişkinlerde nörogenezi ve şekillendirme süreçlerini etkiler, dolayısıyla genel beyin fonksiyonlarını ve bilişsel yetenekleri etkiler.

Kronik inflamasyonun etkilerinden kaçınmak için bazı etkili önlemler alabiliriz. Öncelikle dengeli beslenme, yeterli uyku ve orta düzeyde egzersiz içeren sağlıklı bir yaşam tarzı sürdürün. Ayrıca tütün ve alkol bağımlılığından da kaçının çünkü bu maddeler vücuttaki iltihabi tepkiyi artırabilir. Son olarak, iltihaplanma tepkisini kontrol etmemize yardımcı olması için balık yağı, zerdeçal, susam vb. gibi anti-inflamatuar etkileri olan bazı doğal gıdaları ve bitkileri de seçebiliriz.

Genel olarak inflamasyon, insan hafızası ve bilişsel yetenekleriyle yakından ilişkilidir. Sağlığımızı ve yaşam kalitemizi iyileştirmek için inflamasyonun tehlikelerinin farkında olmamız ve sağlıklı bir yaşam tarzı sürdürmemiz gerekir. Doğru diyet ve yaşam tarzı yönetimiyle vücudun inflamatuar yanıtını azaltabilir, sağlıklı bir vücut ve açık bir zihin sağlayabiliriz. Hafızayı geliştirmemiz gerektiği görülebilir ve Cistanche Deserticola hafızayı önemli ölçüde geliştirebilir çünkü Cistanche Deserticola, hafızayı geliştirmek de dahil olmak üzere birçok benzersiz etkiye sahip geleneksel bir Çin tıbbi malzemesidir. Cistanche Deserticola'nın etkinliği, tanik asit, polisakkaritler, flavonoid glikozitler vb. dahil olmak üzere içerdiği birçok aktif bileşenden gelir. Bu bileşenler, beyin sağlığını çeşitli şekillerde geliştirebilir.

Kısa Süreli Belleği Nasıl Geliştireceğinizi Bilin'e tıklayın

IR, mikroglial aktivasyonu ve inflamatuar sitokinlerin ve kemokinlerin salınmasını indükler. Enflamasyon, mikroglial yaşlanmanın ortak bir özelliğidir ve radyasyona bağlı beyin hasarında [179] ve yaşlanmayla ilişkili hastalıklarda [55] hayati bir rol oynar.

Daha önce de belirtildiği gibi, radyasyona maruz kalma sıklıkla anormal mikroglial aktivasyonla sonuçlanır ve bu hücrelerin sürekli olarak seviyeleri radyasyon dozuyla artan nörotoksik sitokinler üretmesine neden olur [4]. DDR sinyallemesi ayrıca doku onarımını ve bağışıklık tepkilerini düzenleyerek sistemik ortamı şekillendiren parakrin/sistemik mekanizmalar tarafından da aracılık edilebilir.

SKalıcı DNA hasarı sinyalleri (telomer yıpranması), DDR'nin hücre dışı sinyaller göndermesine ve SASP'leri indüklemesine neden olabilir [180-182]. DDR/SASP sinyal yolu, interlökin-kemokin büyüme faktörü matris bozundurucu enzimler ve ROS gibi çeşitli biyoaktif pro-inflamatuar aracıları düzenler [183]. Ayrıca, NF-kB'nin pro-inflamatuar transkripsiyonu ve inflamatuar, oluşumu sağlayan birincil faktörlerdir. sekretom, doku hasarına yanıtta bu yolun işlevsel katkısını daha da vurgulamaktadır [184-186].

NF-kB transkripsiyonu, yaşlanmanın hayati otonomik hücresel modülatörleri olan IL-6, IL-1 ve TNF- gibi SASP'nin çeşitli inflamatuar özelliklerinin üretimini tetikler [187,188]. Ayrıca tek doz 10-Gy ışınlaması, in vitro insan endotel hücrelerinde IL-6 ve IL-8 düzeylerini artırabilir [189].

Ek olarak, atom bombasından sağ kurtulanlarda artan radyasyon dozu ve yaşla birlikte, TNF-, IL-6 ve IL-10 inflamatuar medyatörlerinde bir artış gözlenmektedir [190]. Hem IR hem de inflamasyon, dokularda ROS düzeylerinde artış. Amuse ekstremite iskemi modelinde, iki Gy ile akut ışınlamanın mast hücre alımını ve doku revaskülarizasyonunu teşvik ettiği bulunmuştur [191].

Sıçan karnının yüksek dozda ışınlanması, ışınlanmış dokuya nötrofil toplanmasına yol açar [192]. Radyasyonla aktive olan mikroglialar, uyarılabilir bir NO sentazını eksprese eder ve büyük miktarlarda NO üretir, bu da tonöronal oksidatif hasara yol açar. Ek olarak, mikroglial ücretli benzeri reseptörler (TLR'ler) nöroinflamasyona karışarak yaşa bağlı beyin hastalıklarına katkıda bulunur [193].

Kronik inflamasyon aşırı ROS ve RNS üretimine yol açarak DNA hasarına ve hastalığa neden olabilir. Mikroçevrede ROS ve RNS'nin kalıcı varlığı, kronik inflamasyonun daha da gelişmesine yol açarak DNA ve DNA onarım yollarında oksidatif hasara neden olarak yaşlanma ve yaşa bağlı hastalıklara yol açabilir.

Yaşa bağlı nörodejeneratif hastalık modellerinde, mikroglial TLR'lerin deneysel aktivasyonu, nöron dejenerasyonunu ağırlaştırabilir ve mikroglial aktivasyonun farmakolojik inhibisyonu, nöroprotektif etkiler gösterir [194].

Mikroglial aktivasyona ek olarak radyasyona bağlı telomer kısalması da iltihaplanmaya katkıda bulunabilir. Kısa telomerik uçlar, DNA hasarı onarım yanıtlarını indükleyerek, nod benzeri reseptör 3 inflamatuarları gibi inflamatuar bileşenlerin temel düzenleyicisi olan NF-kB'nin üretimine ve beyinde inflamatuar sitokinlerin salgılanmasına yol açar [195].

3.6. Otofaji

IR, makromoleküler (esas olarak DNA) hasara ve endoplazmik retikulum (ER) stres indüksiyonuna neden olabilir ve bunların her ikisi de otofajiyi tetikleyebilir. [196]. Radyasyona maruz kalma sırasında aktive olan anahtar moleküller arasında, indüklenebilir nitrik oksit sentaz (iNOS) geni ve nitrik oksit (NO), radyasyonun indüklediği otofaji ve apoptozda rol oynar [197,198].

iNOS promoterinin aktivasyonu, NO üretimini artıracak ve protein nitrasyonunun aracılık ettiği otofajinin indüksiyonuna yol açacaktır. iNOS promoterinin aktivasyonu, NF-κB ve Kruppel benzeri faktör 6 (KLF6) gibi çoklu transkripsiyon faktörü motiflerini içermesiyle ilişkilidir. [197]. Radyasyonun neden olduğu oksidatif stres yalnızca DNA hasarına neden olmakla kalmaz, aynı zamanda ER stresine, mitokondriyal fonksiyonun bozulmasına ve proteinin yanlış katlanmasına da neden olur.

Bu faktörlerin çoğunun otofajiyi tetiklediği gösterilmiştir [199,200]. Radyasyonun neden olduğu mitokondriyal fonksiyon bozukluğu ve biyogenezin mitokondriyal otofaji ile ilişkili olduğu bilinmektedir [201].

Yoğun mitokondri hasarı koşulları altında hücre, hasarlı ve işlevsiz mitokondriyi ortadan kaldırmak için mitofajiye uğrar. Radyasyon, otofaji ve yaşlanma dahil olmak üzere çeşitli tepkilere neden olur. Genellikle otofajinin ve yaşlanmanın hücrenin hayatta kalmasını destekleyebileceği düşünülmektedir.

Bununla birlikte, klinik öncesi çalışmalar, otofajinin bazen sitotoksisite veya diğer koruyucu olmayan etkiler gibi zıt etkilere sahip olabileceğini göstermiştir [202]. Yaşlanma sırasında lizozomlar tarafından salınan serbest amino asitler, SASP'yi sentezleyen inflamatuar sitokinlerin üretimini destekler [203]. Otofaji düzenlemesi, yaşlanma, yaşa bağlı hastalıklar ve nörodejeneratif hastalıklar arasındaki temel bağlantıdır.

Yaşlanma ve nörodejenerasyon sürecinde, otofajinin düzenlenmesinde, hasarlı organellerin ve protein agregatlarının birikmesine yol açan, hücre metabolizmasını ve homeostaziyi etkileyen, dolayısıyla otofajiye bağlı işlev bozukluğunu şiddetlendiren ve sonunda nöronal hasara ve hücreye yol açan bir kısır döngü oluşturan aşamalı kusurlar olacaktır. ölüm. [204].

Nöronlardaki bozulmuş otofaji, nörodejeneratif hastalıklarla ilişkili toksik proteinlerin ve hasarlı organellerin birikmesine katkıda bulunur [205]. Yaş, Alzheimer hastalığı, Parkinson hastalığı ve tauopati gibi birçok nörodejeneratif hastalık için hayati bir risk faktörüdür [206].

Zamanla, otofajideki yaşa bağlı düşüş ve buna karşılık gelen protein metabolizmasındaki düşüş ve protein toksisitesinin birikmesi birlikte hastalığın gelişmesine ve/veya ilerlemesine katkıda bulunur. Mitotik sonrası nöronlar, mitoz sırasında yavru hücrelerdeki protein toksik hasarını ortadan kaldıramadığı için yaşa bağlı protein toksisitesine karşı daha duyarlıdırlar [207].

Merkezi sinir sisteminde kritik bir homeostatik role sahip olan glial hücrelerdeki bozulmuş otofaji, nöronlardaki otofajik aktiviteleri etkileyebilir [208]. Toplamda, bu faktörler farklı nörodejeneratif hastalıklarda spesifik nöronların dejenerasyonunu etkileşime sokabilir ve destekleyebilir; bu da nöron popülasyonuna özgü terapötik yaklaşımların gerekli olabileceğini düşündürmektedir [204].

4. Sonuçlar ve Gelecekteki Araştırma Yönergeleri

Hayvan beyinleri üzerinde yapılan mevcut deneysel çalışmalar, radyasyonun sinirsel kök hücrelerin yaşlanmasına neden olduğunu ileri sürmektedir; olgun ve olgunlaşmamış nöronlar; astrositler, mikroglia ve oligodendrositler dahil glial hücreler; ve serebral damarların endotel hücreleri.

Kümülatif olarak, bu etkiler beyin yaşlanmasıyla sonuçlanır, bu da Çernobil nükleer santral kazasından sağ kurtulanlar veya radyoterapi gören kişiler gibi radyasyona maruz kalan kişilerde bilişsel bozulmaya ve yaşlanmaya bağlı beyin bozukluklarının gelişmesine yol açar.

Moleküler düzeyde, radyasyonun neden olduğu oksidatif stres ve nöroinflamasyon, farklı sinyal iletim yollarını tetikleyebilir, bu da beyin hücrelerindeki telomerlerin kısalmasına ve sonunda beynin yaşlanmasına neden olabilir.

Radyasyonun neden olduğu beyin yaşlanmasına ilişkin mevcut anlayışımız oldukça sınırlı kalıyor. Uzay turizmi de dahil olmak üzere derin uzay araştırmalarındaki artış ve kızılötesi tıbbi teşhis ve tedavide kullanımın artmasıyla birlikte, radyasyonun neden olduğu beyin yaşlanmasının ne kadar düşük olduğuna dair derinlemesine bir anlayış elde etmek için kapsamlı çalışmalara ihtiyaç duyulmaktadır. -doz radyasyonu beyin yaşlanmasını ve bu sürecin altında yatan moleküler mekanizmaları etkiler.

Ayrıca, radyasyonla ilgili beyin yaşlanması çalışmalarının çoğu, yüksek dozda radyasyon içerir ve az sayıda çalışma, her bir CNS hücre tipinin ve onun progenitörlerinin radyasyona ve radyasyonun neden olduğu yaşlanmaya duyarlılığını incelemiştir. Yaşlanan hücreler, yaşlanma ve diğer nedenlerden dolayı biriktikleri için etkili tedavi hedefleri olarak kabul edilir. dışsal etkiler.

Yeni bir ilaç sınıfı olan senoterapötik ilaçlar, yaşlanan hücreleri (senolitikler) seçici olarak öldürebilir veya hastalığa neden olan fenotipleri (senomorfikler/senostatikler) baskılayabilir. 2015'ten bu yana klinik araştırmalar yoluyla birçok senolitik tanımlanmış ve incelenmiştir.

Klinik öncesi veriler, senolitiklerin çok sayıda organda hastalıkla ilişkili etkileri hafiflettiğini, fiziksel işlevi ve dayanıklılığı iyileştirdiğini ve yaşlı hastalarda bile tüm ölüm nedenlerini baskıladığını göstermektedir [209]. Ayrıca yeni ilaçlar hastanın hastalığının tekrarını geciktirebilmektedir. Radyasyon yanıtının doğru değerlendirilmesi, normal dokulara verilen hasarı azaltırken kanser hücrelerinin radyasyon tedavisine duyarlılığını artırma olanağı sağlayabilir [202].

Redoksa duyarlı merkezlerin aktivasyonuna veya inaktivasyonuna aracılık ettikleri için birçok senolitiğin etkili olduğu zaten gösterilmiştir. Sonuç olarak, yaşlanan hücrelerin apoptozuna spesifik olarak aracılık eden ROS'a bağımlı yollar, tedavi etkinliğinin arttırılması için yeni önleyici/terapötik hedefleri temsil edebilir. Hücreler bölündükçe telomer kısalır ve hücresel yaşlanmayla bağlantılı bir süreç meydana gelir.

Bu nedenle, senolitikler hücresel yaşlanmayı ve bunun zararlı etkilerini geçici olarak hafifletse de, potansiyel olarak hızlandırılmış yaşlanmaya ve buna bağlı işlev bozukluğuna neden olabilirler [210]. Yaşlanmaya bağlı mitokondriyal disfonksiyonu hedef alan veya özellikle mitokondriyal ROS'u hedef alan ilaçlar da SASP'de değişikliklere ve aşağı yönlü olumsuz sonuçlara izin verebilir.

Ancak redoksla düzenlenen sinyal yollarının veya mitokondrinin SASP'yi etkilediği karmaşık mekanizmaların daha fazla aydınlatılması gerekmektedir. Artan antioksidasyonun da ciddi olumsuz etkilere yol açabileceğini unutmamak gerekir. Yalnızca redoks homeostazisinin sıkı kontrolü sonuçta etkili ksenomorfik bazlı tedavilere izin verebilir [211].

Bu nedenle gelecekteki araştırmaların aşağıdaki alanlara odaklanması gerektiğini öneriyoruz: (1) düşük doz IR'nin farklı hücre tiplerinin yaşlanması üzerindeki etkisi; (2) beyindeki farklı progenitörlerin ve farklılaşmış hücrelerin radyasyona bağlı yaşlanmaya karşı radyo-duyarlılığı; (3) beyin bozuklukları için sıklıkla radyoteşhis ve radyoterapiye maruz kalan hastalarda beyin yaşlanmasının epidemiyolojisi; ve (4) düşük doz radyasyonun neden olduğu beyin yaşlanmasının altında yatan moleküler mekanizmaları anlamak için farklı -omik yaklaşımların uygulanması. Bu bilgi, radyasyonun neden olduğu beyin yaşlanmasına ve diğer ilgili nörolojik ve nöropsikolojik bozukluklara karşı koruyucu ve tedavi edici yaklaşımların geliştirilmesine önemli ölçüde yardımcı olabilir. .

Yazar Katkıları: Tüm yazarlar yazının yayınlanmış versiyonunu okudu ve kabul etti.

Finansman: Bu çalışma, Hubei Eyaleti Doğa Bilimi Vakfı (hibe no. 2017CFB786), Hubei Eyaleti Sağlık ve Aile Planlaması Bilimsel Araştırma Projesi (hibe no. WJ2016Y10), Jingzhou Bilim ve Teknoloji Bürosu Projesi (hibe no. 2017-93), Sağlık Bilimleri Merkezi Lisansüstü inovasyon fonu, Yangtze Üniversitesi (200201), Üniversite Öğrencileri için Ulusal inovasyon ve girişimcilik eğitim programı (hibe no. 202010489017) ve Singapur Ulusal Araştırma Vakfı'ndan Singapur Nükleer Araştırma ve Singapur'a Güvenlik Girişimi (TFR).

Veri Kullanılabilirliği Beyanı: Bu çalışma sırasında hiçbir veri kümesi oluşturulmadığından veya analiz edilmediğinden veri paylaşımı bu makale için geçerli değildir.

Çıkar Çatışmaları: Yazarlar herhangi bir çıkar çatışması beyan etmemektedir.

Referanslar

1. Martin, LG Doğu Asya ve Amerika Birleşik Devletleri'nde nüfus yaşlanma politikaları. Bilim 1991, 251, 527–531. [CrossRef] [PubMed]

2. McLean, AJ; Le Couteur, DG Yaşlanma biyolojisi ve geriatrik klinik farmakoloji. Farmakol. Rev. 2004, 56, 163–184. [CrossRef][PubMed]

3. Kritsilis, M.; Rizou, SV; Koutsoudaki, PN; Evangelou, K.; Gorgoulis, VG; Papadopoulos, D. Yaşlanma, Hücresel Yaşlanma ve Nörodejeneratif Hastalık. Uluslararası J. Mol. Bilim. 2018, 19. [CrossRef]

4. Pluvinage, Ortak Girişim; Wyss-Coray, T. Beyin homeostazisinin, yaşlanmanın ve nörodejenerasyonun aracıları olarak sistemik faktörler. Nat. Rahip Neurosci. 2020, 21, 93–102. [CrossRef] [PubMed]

5. Alexander, GE; Ryan, L.; Bowers, D.; Foster, TC; Bizon, JL; Geldmacher, DS; Glisky, EL Hayvan modelleriyle bağlantılı olarak bilişsel yaşlanan insan dışı canlıları karakterize etmek. Ön. Yaşlanma Nörobilimi. 2012, 4, 21. [CrossRef]

6. Mendonca, GV; Pezarat-Correia, P.; Vaz, JR; Silva, L.; Heffernan, KS Yaşlanmanın Dayanıklılık ve NöromüskülerFiziksel Performans Üzerindeki Etkisi: Vasküler Yaşlanmanın Rolü. Spor Med. 2017, 47, 583–598. [ÇaprazRef]

7. Lopez-Otin, C.; Blasco, MA; Keklik, L.; Serrano, M.; Kroemer, G. Yaşlanmanın ayırt edici özellikleri. Hücre 2013, 153, 1194–1217. [ÇaprazRef]

8. Bueler, H. Sağlıklı ve Hastalıklı Beyinde Yetişkin Nörogenezinin Mitokondriyal ve Otofajik Düzenlenmesi. Uluslararası J. Mol. Sci.2021, 22. [CrossRef] [PubMed]

9. Jo, D.; Kim, BC; Cho, KA; Song, J. Amonyağın Beyin Yaşlanmasında Serebral Etkisi: Kan-Beyin Bariyerinin Yıkılması, Mitokondriyal Disfonksiyon ve Nöroinflamasyon. J. Clin. Med. 2021, 10. [CrossRef]

10. Aliper, AM; Bozdaganyan, ME; Orekhov, PS; Zhavoronkov, A.; Osipov, AN Replikatif ve radyasyona bağlı yaşlanma: Gen ekspresyon profillerinin karşılaştırılması. Yaşlanma 2019, 11, 2378–2387. [ÇaprazRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com