Sitoprotektif ve Yaşlanma Karşıtı Etkiler Gösteren Yumuşak Mercan Simbiyotik Mikroorganizma Salinispora Arenicola'dan Bir Ekstraktın İzolasyonu Bölüm 2

3.3. SA223-S2BM Özü ile Sineklerin Tedavisi Hücre Proteostatik Modül Aktivitesini İndükler

SA223-S2BM ekstraktının hücre tabanlı deneylerde gözlenen biyoaktivitesini dikkate alarak, model organizma D. melanogaster'da ve özellikle w1118 Drosophila sineklerinde proteostatik modüllerin aktivitesi üzerindeki in vivo etkilerini incelemeye çalıştık. w1118, göz pigmentasyon yolu için temel bir gen olan beyaz gende boş bir mutasyon taşıyan transgenik bir Drosophila türüdür ve uygun genetik dönüşümler için izojenik arka plan taşıdığı için genellikle uygun kontrol olarak kullanılır. Ekstraktın 1 µg/mL konsantrasyonda sineklerin maksimum yaşam süresini veya sağlık süresini etkilemediğini, 10 µg/mL konsantrasyonda sineklerin ortalama yaşam süresini marjinal olarak azalttığını bulduk (Şekil 4A1, A2).

Cistanche glikozidi ayrıca kalp ve karaciğer dokularında SOD aktivitesini artırabilir ve her dokudaki lipofuscin ve MDA içeriğini önemli ölçüde azaltabilir, çeşitli reaktif oksijen radikallerini (OH-, H₂O₂, vb.) etkili bir şekilde temizleyerek ve neden olduğu DNA hasarına karşı koruma sağlayabilir. OH radikalleri tarafından. Cistanche feniletanoid glikozitler, serbest radikalleri güçlü bir şekilde süpürme yeteneğine, C vitamininden daha yüksek bir indirgeme kabiliyetine sahiptir, sperm süspansiyonunda SOD aktivitesini geliştirir, MDA içeriğini azaltır ve sperm zarı işlevi üzerinde belirli bir koruyucu etkiye sahiptir. Cistanche polisakkaritleri, D-galaktozun neden olduğu deneysel olarak yaşlanmış farelerin eritrositlerinde ve akciğer dokularında SOD ve GSH-Px aktivitesini artırabilir, ayrıca akciğer ve plazmadaki MDA ve kollajen içeriğini azaltabilir ve elastin içeriğini artırabilir. DPPH üzerinde iyi bir temizleme etkisi, yaşlanmış farelerde hipoksi süresini uzatır, serumdaki SOD aktivitesini geliştirir ve deneysel olarak yaşlanmış farelerde akciğerin fizyolojik dejenerasyonunu geciktirir. Hücresel morfolojik dejenerasyonla, deneyler Cistanche'nin iyi antioksidan yeteneğe sahip olduğunu göstermiştir ve cilt yaşlanması hastalıklarını önleyen ve tedavi eden bir ilaç olma potansiyeline sahiptir. Aynı zamanda, Cistanche'deki ekinacoside, DPPH serbest radikallerini temizleme konusunda önemli bir yeteneğe sahiptir ve reaktif oksijen türlerini temizleme ve serbest radikal kaynaklı kollajen bozulmasını önleme yeteneğine sahiptir ve ayrıca timin serbest radikal anyon hasarı üzerinde iyi bir onarım etkisine sahiptir.

Cistanche Antioksidan İçin Çalışıyor mu?

【Daha fazla bilgi için:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:8613632399501】

Bununla birlikte, insan hücre dizilerindeki bulgularımıza göre, özün genç w1118 Drosophila sineklerine uygulanması, proteazom kimotripsin benzeri (Şekil 4B) ve ayrıca lizozomal katepsinler (Şekil 4C) enzimatik aktivitelerini artırdı. Ek olarak, Şekil 4D'de gösterildiği gibi, ekstrakt sineklerin dokularındaki ROS seviyelerini düşürme eğilimindeydi.

3.4. Ekstrakt SA223-S2BM, Anti-Melanojenik ve Anti-Elastaz Özellikleri Sergiler

Tirozinaz ve elastaz, cilt yaşlanmasında rol oynayan anahtar enzimlerdir ve bunların inhibitörleri, kozmetik endüstrisinde büyük öneme sahiptir. Bu nedenle, SA223-S2BM ekstraktının bu enzimlerin aktivitesini in vitro spektrofotometrik tahliller kullanarak etkileyip etkilemediğini inceledik. İlginç bir şekilde, ticari olarak temin edilebilen tirozinaz inhibitörü Kojik aside (Şekil 5A) benzer, doza bağlı olarak tirozinaz inhibe edici bir kapasite gösterdiğinden, ekstraktın önemli anti-melanojenik özellikler uyguladığını bulduk. Ekstrenin, bilinen elastaz inhibitörü, yani melastatin (aktinomisetler tarafından üretilir) ile karşılaştırıldığında anti-elastaz aktivitesi gösterdiğini de gözlemledik (Şekil 5B).

3.5. SA223-S2BM Özü ile İnsan Hücrelerinin Kuluçkalanması Antioksidan Tepkileri Etkinleştirir ve Hücreleri Oksidatif ve Genotoksik Stresten Korur

Ardından, SA223-S2BM özütünün hücresel antioksidan modüller üzerindeki etkisini araştırdık. BJ ve HaCaT hücrelerinin ekstraktla kısa süreli (24 saat) inkübasyonunun, sırasıyla NQO1 ve TXNRD1 genleri olarak adlandırılan NRF2 transkripsiyonel hedeflerinin (10 µg/mL konsantrasyonunda) (Şekil 6A) yukarı regülasyonu ile sonuçlandığını gözlemledik. Ayrıca, immünoblotlama analizleri ile BJ hücrelerinde NQO1 protein ekspresyon seviyelerinde doza bağlı bir şekilde ve HaCaT hücrelerinde 10 μg/mL konsantrasyonunda 24 saat ekstrakta maruz kaldıktan sonra bir artış gözlemledik (Şekil 6B).

Ayrıca, ekstraktın hücresel ROS seviyelerini etkileyip etkilemediğini incelemeye çalıştık. Hücreler, 24 saat boyunca ekstrakt ile muamele edildi ve hücre içi ROS seviyeleri, florometri ile değerlendirildi. Şekil 6C1 ve C2'de gösterildiği gibi, ekstrakt hem BJ fibroblastlarında hem de HaCaT keratinositlerinde ROS seviyelerini önemli ölçüde azalttı.

Daha sonra, SA223-S2BM özütünün oksidatif stres aracılı toksisiteye karşı sitoprotektif bir rolü olup olmadığını araştırdık. Böylece, BJ fibroblastları ve HaCaT keratinositleri, farklı konsantrasyonlarda ekstrakt ve oksidatif ajan H2O2 ile birlikte inkübe edildi ve 24 veya 48 saatlik inkübasyondan sonra canlılık oranları ölçüldü. H2O2 sitotoksik etkileriyle iyi bilinir [51] ve bu nedenle pozitif kontrol olarak kullanılmıştır. BJ hücrelerinin 24 saatlik inkübasyonundan sonra, ekstraktın (1 µg/mL konsantrasyonda) hücreleri H2O2'nin (100 µM) neden olduğu toksisiteden koruma eğiliminde olduğunu gözlemledik; hücrelerin 200 uM H2O2 ve ekstrakt (1 ve 5 ug/mL) ile birlikte işlenmesinden sonra benzer bir bulgu kaydedildi (Şekil 7A). Destek olarak, ekstraktın HaCaT hücrelerini 24 saat (Şekil 7B1) ve 48 saat inkübasyondan (Şekil 7B2) sonra incelenen H2O2 konsantrasyonlarının (100 ve 200 uM) neden olduğu oksidatif stres aracılı toksisiteden büyük ölçüde kurtardığını bulduk. .

Ek olarak, HaCaT keratinositlerinin ekstraktla 24 saat boyunca 10 µg/mL'lik bir konsantrasyonda işlenmesinin, 53BP1 protein ekspresyon seviyelerinin yanı sıra doza bağımlı bir şekilde Ser15'te p53 fosforilasyon seviyelerinin düşmesine neden olduğunu gözlemledik (Şekil 7C1); her iki protein de DNA hasarının ve genotoksik stresin belirteçleridir [52,53]. Ekstraktın genotoksik strese karşı koruyucu etkisi, HaCaT hücrelerinin kemoterapötik ilaç doksorubisin (DXR) ile inkübe edilmesinden sonra immünoblotlama analizleriyle de doğrulandı. Spesifik olarak, HaCaT hücrelerinin SA223-S2BM özütü ve 2 uM DXR ile birlikte inkübasyonunun, doza bağlı bir şekilde DXR kaynaklı H2A.X artan fosforilasyon seviyelerinin bastırılmasına yol açtığını not ettik (Şekil 7C2).

4. Tartışma

Yaşlanma, moleküler, hücresel, doku ve organizma düzeyinde meydana gelen hasarın birikmesi ve işlevsellik kaybı ile ilişkili bir süreçtir; bu, hastalık ve ölüme karşı artan hassasiyetle ilişkilidir [14]. Hücresel yaşlanma, farklı zarar verici uyaranlara yanıt olarak kalıcı ve geri dönüşümsüz bir hücre döngüsü durması durumudur ve diğerlerinin yanı sıra benzersiz salgı özellikleri, makromoleküler hasar ve değişmiş metabolizma ile karakterize edilir [54,55]. Yaşlanan hücreler yaşla birlikte birikerek yaşa bağlı patolojilerin gelişimine katkıda bulunur [56,57].

PN bileşenlerinin aktivasyonunun, yaşlanmanın ilerleme hızını yavaşlatabileceği, bu modüllerin yaşlanmaya ve yaşa bağlı patolojilere karşı potansiyel terapötik hedefler olabileceğine işaret ettiği iyi bilinmektedir [58,59]. Mevcut çalışmada, SA223-S2BM özütünün proteostaz modülleri ve antioksidan tepkiler üzerindeki etkisinin hücre tabanlı ve in vivo modellerini inceledik (bkz. Grafik Özet). Bu ekstrakt, Micromonosporaceae familyasına ait zorunlu bir deniz aktinomiset olan yumuşak bir mercanın simbiyotik mikroorganizması olan S. arenicola'dan izole edilmiştir [60]. SA223-S2BM özütünün hem insan hücrelerinde hem de Drosophila sineklerinde proteostatik modülleri aktive ettiğini bulduk.

Ek olarak, SA223-S2BM özü, antioksidan modüllerin ekspresyonunu indükledi, cilt fibroblastlarında hücre içi oksidatif yükü azalttı ve keratinositleri ölümsüzleştirdi ve oksidatif ve genotoksik strese karşı koruma sağladı. Hücresel yaşlanma ve in vivo yaşlanma, artan oksidatif stres, artan genomik ve proteom kararsızlığı ve ayrıca hücresel onarım mekanizmalarının ve proteolitik yolların azalmış aktivitesi ile karakterize edilir [14]. Bu nedenle, bu ekstrakt, potansiyel sitoprotektif ve/veya yaşlanma karşıtı özelliklere sahip moleküllerin tanımlanması için bir kaynak olarak kullanılabilir.

Çeşitli araştırmalar, hem sağlık süresinin hem de yaşam süresinin sırasıyla genetik, beslenme ve/veya farmakolojik müdahaleler yoluyla iyileştirilebileceğini ve uzatılabileceğini göstermiştir [1]. Aslında, kalori kısıtlaması oksidatif strese karşı direnci yükseltir, makromoleküler hasarı azaltır ve çeşitli model organizmalarda yaşam süresini uzatır [61]. Bununla birlikte, insanlara genetik müdahaleler veya kalori kısıtlaması uygulanamayacağından, sağlık ve/veya yaşam süresini potansiyel olarak artırabilen NP'lerin (ekstraktlar veya izole edilmiş bileşikler) tanımlanmasına yönelik birçok çalışma yapılmıştır. Destek olarak, bitkiler, deniz organizmaları ve mikroorganizmalar gibi çeşitli kaynaklardan izole edilen çeşitli NP'lerin hem in vitro hem de in vivo yaşlanma karşıtı etkiler gösterdiği bildirilmiştir [1,62].

Bugüne kadar, birçok deniz NP'sinin, anti-tümör, anti-proliferatif, fotokoruyucu veya antibiyotik gibi geniş bir biyoaktivite yelpazesi uyguladığı gösterilmiştir. Bu nedenle, son birkaç yılda deniz NP'lerinden ilaç keşfi zemin kazanmıştır [63]. Gerçekten de, denizden elde edilen bazı ilaçlar halihazırda pazara ulaşmıştır veya klinik deneme aşamasındadır [31]. PN ağının temel bileşenlerini modüle etme potansiyelleri açısından çok az sayıda deniz NP'si incelenmiştir ve bazılarının doğrudan UPP'yi etkinleştirdiği ve yaşlanma karşıtı özellikler sergilediği bulunmuştur. Örneğin, Astaksantin, makroalgler, mikroalgler ve kabuklular gibi deniz organizmalarında bulunan bir ksantofil karotenoiddir ve hem in vitro hem de in vivo antioksidan aktivitesi ile bilinirken, uzadıkça yaşlanma karşıtı özellikler sergilediği bulunmuştur. C. elegans ve D. melanogaster'da yaşam süresi [64].

Tirosinaz ve elastaz, derinin bozulmasında yer alan iki anahtar enzimdir ve bu nedenle aktivitelerinin inhibisyonu, cilt yaşlanmasına karşı umut verici bir koruyucu yöntemdir [65]. Zerdeçal gibi bitkilerden türetilen çeşitli NP'ler halihazırda araştırılmış ve bu enzimlerin aktivitesinin etkili inhibitörleri olduğu bulunmuştur [66]. Burada, SA223-S2BM özütünün tirozinaz ve elastaz enzimlerinin aktivitesini etkili bir şekilde inhibe ettiğini bulduk. Bu nedenle, bu ekstrakt kozmetik ürünlerin izolasyonu için kullanılabilir; destek olarak, tirozinaz ve elastaz'a karşı aktiviteleri nedeniyle kozmetik endüstrisinde çok sayıda deniz kaynaklı molekül halihazırda kullanılmaktadır [67,68].

Yaşlanma karşıtı aktivite uygulayan mevcut NP'lerin sayısı oldukça düşük olduğundan [1], deniz ekosistemi gibi daha az keşfedilen ekosistemlerin daha fazla araştırılması gerekir. Deniz ortamı, muazzam bir biyolojik çeşitliliği kapsayan eşsiz bir kaynağı temsil eder [30]. Sert kimyasal ve fiziksel koşulları, çeşitli hastalıklara karşı ilaç geliştirmeye ilham vermek için umut verici şablonlar olarak hizmet eden, yapısal olarak benzersiz özelliklere sahip çok çeşitli biyoaktif NP'ler üretmek için önemli itici güçlerdir [31,32]. Bu, deniz süngeri Scopalina hapalia'nın mikrobiyal çeşitliliğinin araştırıldığı ve sonuçların bu mikroorganizmaların yaşa bağlı moleküler hedeflere karşı biyoaktif bileşikler üretme ve dolayısıyla yaşlanma karşıtı özelliklere sahip olma potansiyelini vurguladığı son metagenomik analizimizde açıkça görülmektedir. [36]. Bununla birlikte, deniz uyuşturucu keşfi, yapı belirleme ve tedarik sorunları gibi bazı büyük zorluklarla uğraşmak zorundadır [31].

Deniz ekosistemlerinin biyoaktif NP'ler sağlama potansiyelinin artması, biyoaktif ürünlerin S. arenicola'dan önceki izolasyonları ile de doğrulanmaktadır. Bunların arasında en ilginç olanı, keşfedilmesinden sadece üç yıl sonra multipl miyelomun tedavisi için faz I klinik deneylerine giren, güçlü bir proteazom inhibitörü olan Salinosporamid A'dır (Marizomib). Ayrıca, insan adenokarsinom hücrelerinde [71] sitotoksisiteye neden olan antibiyotik Arenimisin ve bir anti-kanser hedefi olan ornitin dekarboksilazı inhibe eden saliniketal A ve saliniketal B de [72] S. arenicola'dan izole edilmiştir.

5. Sonuçlar

Bu cesaret verici bulgulara rağmen, SA223-S2BM ekstraktının biyoaktif molekülleri bilinmemektedir ve bu nedenle daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır. Gelecekteki çalışmalar, bu ekstraktın kimyasal bileşimini ve bu çalışmada gösterilen ekstraktın özelliklerinden sorumlu biyoaktif bileşikleri ortaya çıkaracaktır. Bu nedenle, sağlıklı yaşlanmayı teşvik eden sitoprotektif mekanizmaların muhtemelen etkili bir aktivatörü olarak SA223-S2BM ekstraktını (deniz mezopotik mercan ekosisteminin bir aktinomisetinden elde edilir) öneriyoruz.

Ek Malzemeler: Aşağıdaki destekleyici bilgiler web sitesinden indirilebilir, Şekil S1: Tirosinaz ve elastaz inhibisyon aktivitesinin in vitro değerlendirmesi. (A) (yüzde ) 150 µg/mL konsantrasyonda SA223-S2BAE ekstresi tarafından tirozinaz inhibisyon aktivitesi. (B) (yüzde ) 100 µg/mL konsantrasyonda SA223-S2LAE ekstraktı tarafından elastaz inhibisyon aktivitesi. (A)'da, pozitif kontrol olarak Kojik asit (2 ug/mL) kullanıldı. (B)'de, pozitif kontrol olarak melastatin (0.5 ug/mL) kullanıldı. Çubuklar, ± SD (n 2'den büyük veya eşittir); *, p < 0.05. Şekil S2: Tam lekeler ve protein ekspresyon seviyelerinin kantitatif analizi (Şekil 2'de gösterilen immünoblotlar). Şekil S3: Tam lekeler ve protein ekspresyon seviyelerinin kantitatif analizi (Şekil 3'te gösterilen immünoblotlar). Şekil S4: Tam lekeler ve protein ekspresyon seviyelerinin kantitatif analizi (Şekil 3'te gösterilen immünoblotlar). Şekil S5: Tam lekeler ve protein ekspresyon seviyelerinin kantitatif analizi (Şekil 6'da gösterilen immünoblotlar). Şekil S6: Tam lekeler ve protein ekspresyon seviyelerinin kantitatif analizi (Şekil 7'de gösterilen immünoblotlar). Tablo S1: Ömür deneylerinin özeti. Tablo S2: Analiz edilen genlerin tam adları.

Yazar Katkıları:Çalışmanın IPT kavramsallaştırması, tasarımı ve denetimi; XPL, ADS, E.-DP ve MSM, hücre ve Drosophila deneyleri gerçekleştirdi ve verileri yorumladı; GLG, PL, YB ve JO, mercan toplama, soyoluş analizi, soy izolasyonu/tanımlama ve özüt üretimi gerçekleştirdi; XPL, ADS, E.-DP, MSM ve IPT el yazmasını yazdı ve düzenledi. Tüm yazarlar makalenin yayınlanan versiyonunu okudu ve kabul etti.

Finansman: Bu çalışma, AB hibesi TASCMAR (EU-H2020/634674) tarafından kısmen desteklenmiştir.

Kurumsal İnceleme Kurulu Beyanı:Uygulanamaz.

Bilgilendirilmiş Onam Beyanı:Uygulanamaz.

Veri Kullanılabilirliği Beyanı:Veriler, makul talep üzerine Sorumlu Yazardan temin edilebilir.

teşekkürler: Tüm TASCMAR katılımcılarına mükemmel işbirlikleri için teşekkür ederiz. Ayrıca Eilat'taki Üniversiteler Arası Deniz Bilimleri Enstitüsü'ne (IUI) Sam Rothberg R/V'nin kullanımı ve mürettebat üyelerinin profesyonel yardımı için teşekkür ederiz. ROV'u işlettikleri için EcoOcean çalışanlarına minnettarız. Saha çalışmasında yardımları için M. Weis ve R. Liberman'a teşekkür ederiz.

Çıkar çatışmaları:Yazarlar herhangi bir çıkar çatışması beyan etmemektedir.

Referanslar

1. Argyropoulou, A.; Aliyannis, N.; Trougakos, IP; Skaltsounis, A.-L. Yaşlanma karşıtı aktiviteye sahip doğal bileşikler. Nat. Üretim 2013, 30, 1412–1437. [ÇaprazRef]

2. Riera, CE; Merkwirth, C; De Magalhaes-Filho, CD; Dillin, A. Yaşam Süresini Belirleyen Sinyal Ağları. Annu. Rev. Biochem. 2016, 85, 35–64. [CrossRef] [PubMed]

3. Pan, H.; Finkel, T. Ömrü düzenleyen anahtar proteinler ve yollar. J. Biol. kimya 2017, 292, 6452–6460. [CrossRef] [PubMed]

4. Trougakos, IP; Sesti, F.; Tsakiri, E.; Gorgoulis, VG Karsinogenezde enzimatik olmayan translasyon sonrası protein modifikasyonları ve proteostaz ağ serbestleştirmesi. J. Proteom. 2013, 92, 274–298. [ÇaprazRef]

5. Niforou, K.; Cheimonidou, C.; Trougakos, IP Moleküler şaperonlar ve redoks dengesizliği sırasında proteostaz düzenlemesi. Redox Biol. 2014, 2, 323–332. [CrossRef] [PubMed]

6. Tsakiri, EN; Trougakos, IP İnanılmaz Ubiquitin-Proteazom Sistemi: Yapısal Bileşenler ve Yaşlanmadaki Etkileri. Int. Rev. Hücre Mol. Biol. 2015, 314, 171–237. [CrossRef] [PubMed]

7. Sala, AJ; Bot, LC; Morimoto, RI Hücresel, doku ve organizma düzeyinde proteostazı şekillendirmek. J. Hücre Biol. 2017, 216, 1231–1241. [CrossRef] [PubMed]

8. Kaushik, S.; Cuervo, AM Proteostaz ve yaşlanma. Nat. Med. 2015, 21, 1406–1415. [ÇaprazRef]

9. Klaips, CL; Jayaraj, GG; Hartl, FU Yaşlanma ve hastalıkta hücresel proteostazın yolları. J. Hücre Biol. 2017, 217, 51–63. [ÇaprazRef]

10. Labbadia, J.; Morimoto, RI Yaşlanma ve Hastalıkta Proteostazın Biyolojisi. Annu. Rev. Biochem. 2015, 84, 435–464. [ÇaprazRef]

11. Balçın, D.; Hayer-Hartl, M.; Hartl, FU Protein katlanmasının ve kalite kontrolünün in vivo yönleri. Bilim 2016, 353, aac4354. [CrossRef] [PubMed]

12. Hipp, MS; Kasturi, P.; Hartl, FU Proteostaz ağı ve yaşlanmadaki düşüşü. Nat. Rahip Mol. Hücre Biol. 2019, 20, 421–435. [CrossRef] [PubMed]

13. Sridhar, S.; Botbol, ​​Y.; Macian, F.; Cuervo, AM Otofaji ve hastalık: Her zaman bir problemin iki tarafı. J. Pathol. 2011, 226, 255–273. [CrossRef] [PubMed]

14. López-Otín, C.; Blasco MA; Partridge, L.; Serrano, M.; Kroemer, G. Yaşlanmanın Ayırt Edici Özellikleri. Hücre 2013, 153, 1194–1217. [CrossRef] [PubMed]

15. Balç, BİZ; Morimoto, RI; Dillin, A.; Kelly, JW Hastalık Müdahalesi için Proteostazı Uyarlıyor. Bilim 2008, 319, 916–919. [ÇaprazRef]

16. Güçler, ET; Morimoto, RI; Dillin, A.; Kelly, JW; Balch, WE Proteostaz Eksikliği Hastalıklarına Biyolojik ve Kimyasal Yaklaşımlar. Annu. Rev. Biochem. 2009, 78, 959–991. [ÇaprazRef]

17. Kalamin, B.; Morimoto, RI Protein Konformasyon Hastalıkları için Terapötik Bir Hedef Olarak Protein Homeostazı. Curr. Tepe. Med. kimya 2013, 12, 2623–2640. [CrossRef] [PubMed]

18. Sklirou, AD; Papanagnou, E.-D.; Fokialakis, N.; Trougakos, Proteostatik modüllerin aktivasyonu yoluyla IP Kanser kemoprevensiyonu. kanser Letonya 2018, 413, 110–121. [ÇaprazRef]

19. Zhang, S.; Duan, E. Cilt Yaşlanmasına Karşı Mücadele: Tezgahtan Yatak Başına Giden Yol. Hücre Nakli. 2018, 27, 729–738. [ÇaprazRef]

20. Yasin, ZAM; İbrahim, F.; Rashid, NN; Razif, MFM; Yusof, R.; Yasin, FİZAM Bazı Bitki Özlerinin Cilt Yaşlanma Karşıtı Kaynaklar Olarak Önemi: Bir İnceleme. Curr. eczane Biyoteknoloji 2018, 18, 864–876. [ÇaprazRef]

21. Bae-Harboe, YSC; Park, HY Tirosinaz: Kutanöz pigmentasyon için merkezi bir düzenleyici protein. J. Araştırmak. Dermatol. 2012, 132, 2678–2680. [ÇaprazRef]

22. Pillaiyar, T.; Manicam, M.; Namasivayam, V. Cilt beyazlatma ajanları: Tirozinaz inhibitörlerinin tıbbi kimya perspektifi. J. Enzim. engelle. Med. kimya 2017, 32, 403–425. [CrossRef] [PubMed]

23. Qu, Y.; Zhan, S.; Du, S.; Ding, Y.; Fang, B.; Du, W.; Wu, S.; Yu, H.; Küçük.; Huang, W. Tirozinazın kataliz tabanlı spesifik tespiti ve inhibisyonu ve bunların uygulanması. J. Ecz. Anal. 2020, 10, 414–425. [ÇaprazRef]

24. Decorte, BL İlaç Keşfinde Doğal Ürünler İçin Yeterince Keşfedilmemiş Fırsatlar. J.Med. kimya 2016, 59, 9295–9304. [CrossRef] [PubMed]

25. Beutler, JA Natural Products as a Foundation for Drug Discovery. Curr. protokol Eczane. 2019, 86, 9.11.1–9.11.21. [ÇaprazRef]

26. Yang, C.; Zhang, W.; Dong, X.; Fu, C.; Yuan, J.; Xu, M.; Liang, Z.; Qiu, C.; Xu, C. Yaşlanma ve yaşlanmaya bağlı hastalıklara doğal bir çözüm. Eczane. orada. 2020, 216, 107673. [CrossRef] [PubMed]

27. Rodrigues, T.; Reker, D.; Schneider, P.; Schneider, G. İlaç tasarımı için doğal ürünlere güvenmek. Nat. kimya 2016, 8, 531–541. [CrossRef] [PubMed]

28. Künt, JW; Carroll, AR; Polis, BR; Davis, RA; Keyzerler, RA; Prinsep, MR Marine doğal ürünleri. Nat. Üretim 2018, 35, 8–53. [ÇaprazRef]

29. Christensen, S. Toplumu Değiştiren Doğal Ürünler. Biyotıp 2021, 9, 472. [CrossRef]

30. Montaser, R.; Luesch, H. Deniz doğal ürünleri: Yeni bir uyuşturucu dalgası mı? Geleceğin Med. kimya 2011, 3, 1475–1489. [ÇaprazRef]

31. Liang, X.; Luo, D.; Luesch, H. Deniz doğal ürünlerinin terapötik potansiyelini keşfetmede ilerlemeler. Eczane. Res. 2019, 147, 104373. [CrossRef]

32. Sang, VT; Dat, TTH; Vinh, LB; Cuong, hafif ticari araç; Oanh, PTT; Ha, H.; Kim, YH; Anh, HLT; Yang, SY Mercan ve mercanla ilişkili mikroorganizmalar: Potansiyel olarak biyoaktif doğal ürünlerin üretken bir kaynağı. Mart Uyuşturucu 2019, 17, 468. [CrossRef] [PubMed]

33. Tamura, K.; Nei, M. İnsanlarda ve şempanzelerde mitokondriyal DNA'nın kontrol bölgesindeki nükleotit ikamelerinin sayısının tahmini. Mol. Biol. Evrim. 1993, 10, 512–526. [ÇaprazRef]

34. Kumar, S.; Stecher, G.; Li, M.; Knyaz, C.; Tamura, K. MEGA X: Bilgi İşlem Platformlarında Moleküler Evrimsel Genetik Analizi. Mol. Biol. Evrim. 2018, 35, 1547–1549. [ÇaprazRef]

35. Le Goff, G.; Adelin, E.; Cortial, S.; Servi, C.; Ouazzani, J. Agar destekli fermantasyona katı faz ekstraksiyonunun uygulanması. Biyoproses Biyosist. Müh. 2012, 36, 1285–1290. [ÇaprazRef]

36. Hassane, CS; Fouillaud, M.; Le Goff, G.; Sklirou, AD; Boyer, JB; Trougakos, IP; Jerabek, M.; Bignon, J.; De Voogd, NJ; Ouazzani, J.; et al. Deniz Süngeri Scopalina Chapala ile İlişkili Mikroorganizmalar: Yaşlanma Sürecini Yavaşlatacak Biyoaktif Molekül Rezervuarı. Mikroorganizmalar 2020, 8, 1262. [CrossRef] [PubMed]

37. Kampos, PE; Herbet, G.; Chendo, C.; Katip, P.; Tintilier, F.; de Voogd, NJ; Papanagnou, E.-D.; Trougakos, IP; Jerabek, M.; Bignon, J.; et al. Mayotte Marine Sponge Haliclona sp.'den Yeni Uzun Zincirli Yüksek Oksijenli Poliasetilenler. Mart Uyuşturucu 2020, 18, 350. [CrossRef] [PubMed]

38. Nikou, T.; Liaki, V.; Stathopoulos, P.; Sklirou, AD; Tsakiri, EN; Jakschitz, T.; Bonn, G.; Trougakos, IP; Halabalaki, M.; Skaltsounis, LA EVOO polifenollerinin karşılaştırma araştırması ve oleocanthal ve oleoresin'in sağlıklı yaşlanmayı destekleyen özelliklerinin araştırılması. Gıda Kimyası Toksikol. 2019, 125, 403–412. [ÇaprazRef]

39. Tsakiri, EN; Sykiotis, GP; Papassideri, IS; Gorgoulis, VG; Bohmann, D.; Trougakos, IP Yaşlanma veya oksidatif stres sırasında Drosophila'nın üreme ve somatik dokularındaki proteazom işlevselliğinin farklı düzenlemesi. FASEB J. 2013, 27, 2407–2420. [CrossRef] [PubMed]

40. Gümeni, S.; Evangelakou, Z.; Tsakiri, E.; Scorano, L.; Trougakos, IP Proteostatik ve metastatik modüllerin işlevsel kablolaması, dengesiz mitokondriyal dinamikler sırasında geçici organizmanın hayatta kalmasını sağlar. Redox Biol. 2019, 24, 101219. [CrossRef] [PubMed]

41. Ransy, C.; Vaz, C.; Lombès, A.; Bouillaud, F. Oksidatif Strese Neden Olmak İçin H2O2 Kullanımı, Katalaz Sorunu. Int. J. Mol. bilim 2020, 21, 9149. [CrossRef]

42. Sklirou, AD; Gaboriaud-Kolar, N.; Papassideri, İ.; Skaltsounis, AL; Trougakos, IP 6-bromo-indirubin-30 -oksim (6BIO), bir Glikojen sentaz kinaz-3 inhibitörü, hücre koruyucu hücresel modülleri etkinleştirir ve insan fibroblastlarında hücresel yaşlanma aracılı biyo-moleküler hasarı bastırır. bilim Rep. 2017, 7, 11713. [CrossRef]

43. Sklirou, AD; Rallı, M.; Dominguez, M.; Papassideri, İ.; Skaltsounis, A.-L.; Trougakos, IP Hexapeptide-11, insan diploid fibroblastlarındaki proteostaz ağının yeni bir modülatörüdür. Redox Biol. 2015, 5, 205–215. [ÇaprazRef]

44. Rasband, WS ImageJ US; 1.48v/Java 1.6.0-20 (32-bit); Ulusal Sağlık Enstitüleri: Bethesda, MD, ABD, 2014.

45. Papanagnou, E.-D.; Terpos, E.; Kastrit, E.; Papassideri, IS; Tsitsilonis, OE; Dimopoulos, MA; Trougakos, IP Multipl miyelom hastalarında terapötik proteazom inhibitörlerine moleküler yanıtlar donöre, hücre tipine ve ilaca bağımlıdır. Oncotarget 2018, 9, 17797–17809. [ÇaprazRef]

46. ​​Tsakiri, EN; Gümeni, S.; Vougas, K.; Pendin, D.; Papassideri, İ.; Dağa, A.; Gorgoulis, V.; Juhasz, G.; Scorano, L.; Trougakos, IP Proteazom disfonksiyonu, mitokondriyal füzyon veya otofajiyi artırarak hafifletilebilen aşırı proteom kararsızlığına ve metastaz kaybına neden olur. Otofaji 2019, 15, 1757–1773. [CrossRef] [PubMed]

47. Tsakiri, EN; Gaboriaud-Kolar, N.; İlyaki, KK; Tchoumthoua, J.; Papanagnou, E.-D.; Chatzigeorgiou, S.; Tallas, KD; Mikros, E.; Halabalaki, M.; Skaltsounis, AL; et al. Indirubin Türevi 6-Bromoindirubin-30 -Oxime, Proteostatik Modülleri Etkinleştirir, Hücresel Biyoenerjik Yolları Yeniden Programlar ve Yaşlanma Karşıtı Etkiler Sağlar. antioksidan. Redoks Sinyali. 2017, 27, 1027–1047. [ÇaprazRef]

48. Şarkar, S.; Ravikumar, B.; Floto, RA; Rubinsztein, DC Rapamisin ve mTOR'dan bağımsız otofaji indükleyicileri, poliglutaminle genişletilmiş avcılık ve ilgili proteinopatilerin toksisitesini iyileştirir. Hücre Ölüm Farkı. 2009, 16, 46–56. [CrossRef] [PubMed]

49. Benayahu, Y. Hint-Pasifik'in Octocorals'ı. Mezopotik Mercan Ekosistemlerinde; Loya, Y., Puglise, K., Bridge, T., Eds.; Dünya Mercan Resifleri; Springer: Cham, İsviçre, 2019; Cilt 12, s. 709–728.

50. Millán-Aguiñaga, N.; Chavarria, KL; Ugalde, JA; Letzel, A.-C.; Rouse, G.; Jensen, PR Phylogenomic Insight into Salinispora (Bakteriler, Aktinobakteriler) Tür Belirlemeleri. bilim Rep. 2017, 7, 3564. [CrossRef]

51. Kruszewski, M.; Szumiel, I. Murin L5178Y alt hatlarında hidrojen peroksitin sitotoksik ve mutajenik etkileri. Açta Biokim. Pol. 1993, 40, 42–45. [ÇaprazRef]

52. Campisi, J.; d'Adda di Fagagna, F. Hücre yaşlanması: İyi hücrelerin başına kötü şeyler geldiğinde. Nat. Rahip Mol. Hücre Biol. 2007, 8, 729–740. [CrossRef] [PubMed]

53. Eşref, R.; Hamidullah, HM; Pandey, P.; Maheshwari, M.; Singh, LR; Sıddık, MQ; Konwar, R.; Sashidhara, KV; Sarkar, J. Coumarin-chalcone hibriti, küçük oluk bağlama yoluyla DNA hasarını başlatır ve translasyon sonrası modifikasyonlar yoluyla p53'ü stabilize eder. bilim Rep. 2017, 7, 45287. [CrossRef]

54. Hernandez-Segura, A.; Nehme, J.; Demaria, M. Hücresel Yaşlanmanın Özellikleri. Trendler Hücre Biol. 2018, 28, 436–453. [ÇaprazRef]

55. Gorgoulis, V.; Adams, Polis; Alimonti, A.; Bennett, DC; Bischof, O.; Piskopos, C.; Campisi, J.; Collado, M.; Evangelou, K.; Ferbeyre, G.; et al. Hücresel Yaşlanma: İleriye Yönelik Bir Yol Tanımlamak. Hücre 2019, 179, 813–827. [ÇaprazRef]

56. Bielak-Zmijewska, A.; Mosieniak, G. Yaşlanma, Yaşa Bağlı Hastalık ve Uzun Ömürde Hücresel Yaşlanma. Curr. Vasc. Eczane. 2013, 12, 698–706. [ÇaprazRef]

57. Di Micco, R.; Krizhanovski, V.; Baker, D.; D'Adda Di Fagagna, F. Yaşlanmada hücresel yaşlanma: Mekanizmalardan terapötik fırsatlara. Nat. Rahip Mol. Hücre Biol. 2021, 22, 75–95. [ÇaprazRef]

58. Taylor, R.; Dillin, A. Bir Proteostaz Çöküşü Olayı Olarak Yaşlanma. Soğuk Kaynak Harb. Perspektif. Biol. 2011, 3, a004440. [ÇaprazRef]

59. Morimoto, RI; Cuervo, AM Proteostasis ve Sağlık ve Hastalıkta Yaşlanan Proteom. J. Gerontol. Sör. Kaynama. bilim Med. bilim 2014, 69, S33–S38. [ÇaprazRef]

60. Maldonado, Los Angeles; Fenical, W.; Jensen, Halkla İlişkiler; Kauffman, CA; Kıyma makinesi, TJ; Koğuş, AC; Boğa, AT; Goodfellow, M. Salinispora arenicola gen. kasım., sp. kasım ve Salinispora tropica sp. nov., Micromono-Cyperaceae familyasına ait zorunlu deniz aktinomisetleri. Int. J. Syst. Evrim. Mikrobiyoloji. 2005, 55, 1759–1766. [ÇaprazRef]

61. Fontana, L.; Partridge, L.; Longo, VD Diyet kısıtlaması, büyüme faktörleri ve yaşlanma: Mayadan insanlara. Bilim 2010, 328, 321–326. [ÇaprazRef]

62. Wedel, S.; Manola, M.; Cavinato, M.; Trougakos, IP; Jansen-Dürr, P. Sağlıklı yaşlanmayı teşvik etmek için doğal ürünlerle protein kalite kontrol mekanizmalarını hedefleme. Moleküller 2018, 23, 1219. [CrossRef]

63. Molinski, TF; Dalisay, DS; Lievens, SL; Saludes, JP Doğal deniz ürünlerinden ilaç geliştirme. Nat. Rev. Drug Discover. 2008, 8, 69–85. [ÇaprazRef]

64. Vasilopoulou, M.; Ioannou, E.; Roussis, V.; Chondrogianni, N. Ubiquitin-proteasome sisteminin deniz doğal ürünleri ile modülasyonu. Redox Biol. 2021, 41, 101897. [CrossRef] [PubMed]

65. Royer, M.; Prado, M.; García-Pérez, ME; Diouf, PN; Stevanovic, T. Kanada orman türlerinden elde edilen polifenolik kabuk ekstraktlarının nutrasötik, nütrikozmetik ve kozmesötik potansiyellerinin incelenmesi. PharmaNutrition 2013, 1, 158–167. [ÇaprazRef]

66. Tundis, R.; Loizzo, Bay; Bonesi, M.; Menichini, F. Doğal Bileşiklerin Cilt Yaşlanmasına Karşı Potansiyel Rolü. Curr. Med. kimya 2015, 22, 1515–1538. [CrossRef] [PubMed]

67. Martins, A.; Vieira, H.; Gaspar, H.; Santos, S. İlaç ve Kozmetik Endüstrilerinde Pazarlanan Doğal Deniz Ürünleri: Başarı İçin İpuçları. Mart Uyuşturucu 2014, 12, 1066–1101. [ÇaprazRef]

68. Corinaldesi, C.; Baron, G.; Marcellini, F.; Dell'Anno, A.; Danovaro, R. Deniz Mikrobiyal Kaynaklı Moleküller ve Kozmetik ve Kozmetik Ürünlerde Potansiyel Kullanımları. Mart Uyuşturucu 2017, 15, 118. [CrossRef]

69. Feling, RH; Buchanan, GİT; Kıyma makinesi, TJ; Kauffman, CA; Jensen, Halkla İlişkiler; Fenical, W. Salinosporamide A: Yeni Salinospora Cinsinden Bir Deniz Bakterisi olan Yeni Bir Mikrobiyal Kaynaktan Yüksek Derecede Sitotoksik Proteazom İnhibitörü. Angew. kimya Int. Ed. 2003, 42, 355–357. [ÇaprazRef]

70. Niewerth, D.; Jansen, G.; Riethoff, LFV; Van Meerloo, J.; Kale, AJ; Moore, B.S; Asaraf, YG; Anderl, JL; Zweegman, S.; Kaspers, GJL; et al. Antilösemik Aktivite ve Deniz Salinispora tropica Proteazom İnhibitörü Salinosporamid A'ya (Marizomib) Karşı İlaç Direnci Mekanizması. Mol. Eczane. 2014, 86, 12–19. [CrossRef] [PubMed]

71. Asolkar, RN; Kirkland, Teksas; Jensen, Halkla İlişkiler; Fenical, W. Arenimycin, deniz aktinomycete Salinispora arenicola'dan rifampin ve metisiline dirençli Staphylococcus aureus'a karşı etkili bir antibiyotik. J. Antibiyotik. 2010, 63, 37–39. [ÇaprazRef]

72. Williams, PG; Asolkar, RN; Kondratyuk, T.; Pezzuto, JM; Jensen, Halkla İlişkiler; Fenical, W. Saliniketals A ve B, Marine Actinomycete Salinispora arenicola'dan Bisiklik Poliketidler. J. Nat. Üretim 2006, 70, 83–88. [ÇaprazRef]

【Daha fazla bilgi için:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:8613632399501】