Toksikolojik Patoloji Dergisi

SoyutKimyasalların kanserojenlik açısından uzun vadeli güvenlik testlerinde toksikologun, test ürününün kanserojen etkisinden kaynaklanmayan renal tübül tümörleri veya bunların öncüllerinin ortaya çıktığı bir dizi senaryodan haberdar olması gerekir. Böbrekte yanlış pozitif sonuçlara yol açan durumlar arasında alevlenmeler yer alır.kronik ilerleyici nefropati(CPN) sıçanlarda, kafa karışıklığıatipik tübül hiperplazisi(zorunlu öncüsüböbrek tübül tümörü) benign CPN ile ilişkili renal tübül hücre çoğalması odakları ile birlikte, amfofilik-vakuolar tümör gibi spontan tümör varlıklarının test makalesi tümör sayımına dahil edilmesi, spontan tübül dilatasyonu formları ile renal tübül tümörü oluşumu arasında bir bağlantı olasılığı farelerde ve hem sıçanlarda hem de farelerde böbrek karsinojenitesi için kimyasal olarak indüklenen karyomegali tahmini öngörüsü. Bu yanıltıcı durumların örnekleri anlatılmış ve tartışılmıştır.

Anahtar KelimelerFare,böbrek tübül tümörleri, etki modları, forklorfenuron,kistik tübüller.

BÖBREK İŞLEVLERİNE YÖNELİK %25 EKİNAKOSİT VE %9 AKTEOSİT İÇEREN DOĞAL ORGANİK SİSTANŞ EKSTRATINI ALMAK İÇİN BURAYA TIKLAYIN

giriiş

İster yeni farmasötik ürünler, tıbbi cihazlar, endüstriyel kimyasallar, zirai kimyasallar veya gıda katkı maddeleri/içerikleri olsun, kimyasalların kanserojenlik açısından uzun vadeli güvenlik testlerinde toksikolog, böbrek tübül tümörlerinin veya bunların öncüllerinin ortaya çıktığı çeşitli durumların farkında olmalıdır. test ürününün kanserojen etkisinden kaynaklanmaz. Kemirgen böbreğinde yanlış pozitif sonuçlar üretme potansiyeli olan durumlar arasındakronik ilerleyici nefropati(CPN) sıçanlarda; karışıklıkatipik tübül hiperplazisi, benign CPN ile ilişkili renal tübül hücre proliferasyonu odakları ile renal tübül tümörünün zorunlu öncüsü; farelerde spontan tübül dilatasyonu formları ile renal tübül tümörü oluşumu arasında bir bağlantı olasılığı dahil olmak üzere, amfofilik vakuolar tümör gibi spontan tümör varlıklarının test makalesi tümör sayımına dahil edilmesi; ve hem sıçanlarda hem de farelerde böbrek karsinojenitesi için kimyasal olarak indüklenen karyomegali tahmini öngörüsü.

Burada dikkate alınmayan bir durum, sıçandaki alfa-2u-globulin nefropatisidir. Birçok farklı kimyasal, ksenobiyotiğe bağlandığında proksimal tübülde birikerek sürekli epitelyal hücre hasarına ve telafi edici hücre yenilenmesine neden olan alfa-2u globülinin artan ekspresyonunu ve hepatik salgılanmasını indükleyerek renal tübül tümörlerini indükleyebilir. . Bu durumda, tümörler gerçekten kimyasal tarafından indüklenir, ancak böbrek tümörü indüksiyonunun temelini oluşturan mekanizma, yani kimyasalın alfa-2u-globuline kovalent olmayan bağlanması, insanlar için geçerli değildir çünkü insanlar bunu yapar. test ürününün bağlanabileceği benzer bir proteine ​​sahip değildir.

Referans olarak kullanılacak çalışma, 1992 Ulusal Toksikoloji Programının kemirgenlerde quercetin'in 2-yıllık kanserojenlik biyoanalizidir1. Quercetin, insanların tükettiği, yaygın olarak dağıtılan bir bitkisel flavonoldür. Bu çalışmada, yüksek doz erkek sıçanlarda renal tübül hiperplazisi ve adenom odaklarında düşük bir artış ve önemli ölçüde tek bir karsinom vardı. Bu sonuçlar, NTP'nin quercetin'i erkek sıçanlarda kanserojen aktiviteye dair bazı kanıtlar gösteren bir madde olarak sınıflandırmasına yol açtı. Bu, quercetin'in yararlı engelleyici etkilerini araştıran çok sayıda yayınla çelişmektedir.

1). Kronik ilerleyici nefropatinin alevlenmesi

Kronik ilerleyici nefropatigenellikle sıçan böbreğini etkileyen spontan bir hastalıktır. Hastalık erken yaşta başlar, muhtemelen doğumdan sonraki birkaç ay içinde, göze çarpan bazal membran ve kalabalık çekirdeklerle birlikte bazofilik tübül hücrelerinin sporadik odakları (Şekil 1) olarak tanımlanır2. Özellikle erkek sıçanlarda, orta yaş boyunca böbrek parankiminin gittikçe daha fazlasını işgal edecek şekilde aralıksız bir şekilde ilerler ve sıçan yaşlanıncaya kadar sıklıkla son dönem kronik böbrek hastalığına neden olur. Gelişmiş ve özellikle son dönem CPN, renal tübül tümörlerinin düşük ila marjinal insidansının gelişimi için bir risk faktörünü temsil edebilir. Bu, Hard ve ark.3 tarafından kontrol farelerinde gösterilmiştir.

CPN'nin gelişimi diyet ve seks hormonlarından önemli ölçüde etkilenir. Diyetteki yüksek protein ve androjenlerin her ikisi de CPN şiddetinin artmasına neden olur. İnsanlarda patolojik veya biyolojik olarak CPN'nin kesin bir karşılığı yok gibi görünüyor. CPN diyet ve cinsiyet hormonlarından çok kolay etkilendiğinden, spontan hastalık şiddetinin kimyasal olarak artmasının risk değerlendirmesiyle ilgili olumsuz bir reaksiyon olarak kabul edilip edilemeyeceği tartışmalıdır.

Kimyasal tedavi, hastalığın şiddetinin ilerleme hızını artırarak CPN'nin gelişimini şiddetlendirebilir3. Şiddetli CPN alevlenmesinde çok ilerlemiş ila son aşamadaki CPN'li sıçanların sayısı arttığı için, hastalığın ilerlemesindeki bu alevlenmeye renal tübül adenomlarının gelişmesi riskinin daha da artması eşlik eder. Geleneksel olarak renal tübül tümörlerindeki marjinal artışın sorumlusu test kimyasalıdır ancak bu, test ajanının potansiyel CPN'yi alevlendiren özelliklerini gözden kaçırmaktadır. Çalışmada CPN'nin ciddiyeti sık görülen son dönem CPN vakalarını kapsayacak şekilde artırılmışsa ve renal tübül tümörü insidansı marjinal ila düşük arasındaysa, CPN alevlenmesini içeren bir etki şekli düşünülmelidir.

NTP quercetin çalışmasındaki böbrek lezyonlarının yazar tarafından yeniden incelenmesi, her sıçandaki CPN'nin özel bir 0-8 ölçeğinde derecelendirilmesi de dahil olmak üzere (derece 8'in son dönem böbrek olduğu), hiperplazi ve adenom odaklarını CPN alevlenmesi.

Son dönem CPN'nin sıklıkla yanlış anlaşılan başka bir yönü, bazen ürotelyal hiperplazi olarak da adlandırılan, papilla astarının sözde geçiş hücre hiperplazisidir. Bu lezyon ileri şiddette CPN'nin bir sonucudur ve test maddesinin uygulanmasının doğrudan bir sonucu değildir. Souza ve ark.'da4 bu lezyonu inceledik ve papillanın ürotelyum kaplaması olmadığına ve lezyonun kendisinin hiperplazi gibi görünmediğine dikkat çektik. Lezyon, papilla astarının veziküler bir çıkıntısı olarak başlıyor gibi görünüyor (Şekil 2) ve biz, daha doğru isimlendirmenin "papilla astarının veziküler değişimi"4 olacağını öneriyoruz. Bu lezyonun yalnızca ilerlemiş KPN'de görüldüğünü bilmek önemlidir.

2). Tümör öncüllerinin iyi huylu CPN tübül hücre çoğalmasından ayırt edilmesi

Bu Danışmanın deneyimine göre, bazı uzun vadeli çalışmalar, renal tübül hücre çoğalmasının preneoplastik ve iyi huylu türleri arasında ayrım yapmadaki başarısızlık nedeniyle sıklıkla kafa karıştırıcı olmuştur. Örneğin, Ulusal Toksikoloji Programının Teknik Rapor Dizisi, basit tübül hiperplazisini (Şekil 1), iyi huylu bir tübül hücre çoğalması tipini ve preneoplastik ve zorunlu bir hastalık olan atipik tübül hiperplazisini5 içeren tek terimli hiperplaziyi kullanmıştır. renal tübül adenomunun öncüsü (Şekil 3). Bu sorun özellikle ilerlemiş ila son aşamadaki CPN vakalarının sık olduğu çalışmalarda belirgindir çünkü yanıltıcı florid morfolojisine sahip neoplastik olmayan tübül hücre çoğalması örnekleri, ilerlemiş CPN6'ya sahip sıçanların böbreklerinde yaygın olarak görülür.

Son dönem CPN'li sıçan böbreklerinde çok az normal parankim bulunur. Kortikal dokuların çoğu, eozinofilik, hiyalin materyal kalıplarıyla dolu genişlemiş tübüllerin daha büyük dilimleri ile dönüşümlü olarak kasılmış, atrofik epitel şeritlerinden oluşur. Bu desen özellikle böbreğin yüzeyinde belirgindir. Genişlemiş tübüllerin yolları, sıçan CPN'sindeki son aşama böbreğinin normal sıçan böbreğinden daha büyük olmasına neden olur; bu, CPN'den önemli bir fark noktasıdır.son dönem böbrekinsanlarda7. İnsanlarda son dönem böbreği küçülmüş ve normal insan böbreğine göre daha küçüktür.

Korteksin CPN'den etkilenen tübülleri ve proksimal tübülü içeren dış medullanın dış şeridi içindeki küçük florid epitelyal proliferasyonlar, son dönem CPN sıçan böbreklerinde yaygın olabilir. Bu lezyonlar, çalışma patologları için, tümör gelişimine giden yoldaki lezyonlardan, yani atipik tübül hiperplazisinden ayrım konusunda tanısal bir sorun oluşturmuştur. Bununla birlikte, seri kesitler, bu tür CPN ile ilişkili tübül hücre proliferasyonlarının preneoplastik olmadığını, ancak atrofik tübüller6 olarak tükendiğini göstermektedir. Florid CPN proliferatif lezyonları, göze çarpan bazal membran kalınlaşmasıyla çevrelenmiş, nükleolar belirginliği olmayan küçük, yumuşak hücrelerden oluşma eğilimindedir (Şekil 4). Lezyonun zayıflatılmış fibroblastlar tarafından çevrelenmesi (lezyonun genişlediğini ima eder) yoktur8. CPN proliferatif lezyonları aynı zamanda enine kesitli tübülün bazı kısımlarında orta derecede çok hücreli tübül astarı bulunan, hafif dilate tübüller şeklini de alabilir. Etkilenen bu tübüllerde genellikle hücrelerin lümeninde bir miktar pul pul dökülme vardır. Çoğu durumda lezyon, tübülün bir kıvrıma dönüştüğü, tübül hücrelerinin bir araya toplanıp yığılma eğiliminde olduğu bir noktayı temsil eder. Son dönem CPN böbreğinin seri kesiti, bu çeşitli, anormal proliferatif lezyonların, atrofik değişim6 geçiren tübülleri içerdiğini göstermektedir. Bu lezyonların, başarısız böbreğin bazı tübül epitelini koruma ve belki de bazı böbrek fonksiyonlarını sürdürme girişimlerini temsil ettiği tahmin edilebilir. NTP quercetin çalışmasındaki hiperplazi odaklarından bazıları, CPN ile ilişkili tübül hücre proliferasyonlarıydı ve bu nedenle neoplazi/preneoplazya sonuçlarına dahil edilmeyle ilgili değildi.

3). Spontan kökenli tümörlerin nihai tümör sayımlarına dahil edilmesi

2-yıllık biyoanalizlerin gerçekleştirilmesinin amacı, bir test ürününün uzun vadeli güvenliğini belirlemek, özellikle de insanların kanserojen aktiviteye sahip maddelere maruz kalma olasılığını ortadan kaldırmaktır. Bunu yaparken, spontan kökenli herhangi bir neoplazmın nihai tümör sayımına dahil edilmesinden kaçınmak da önemlidir; bu, kimyasal tedaviyle ilgisi olmayan tümörlerin dahil edilmesi nedeniyle hatalı bir sayıya yol açacaktır. Buna göre, sıçanlarda fenotipik olarak farklı bir tümöre ve yazarın CD-1 farelerinde karşılaştığı kistik tübül oluşumuna yatkınlığa dikkat çekilmektedir.

Wecistanche Destek Hizmeti-Çin'deki en büyük cistanche ihracatçısı:

E-posta:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Daha Fazla Özellik İçin Alışveriş Yapın Detaylar:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop