SARS-CoV-2 Doğrudan Böbrek ve Böbrek Enfeksiyonuna Neden Olabilir mi?

İletişim: emily.li@wecistanche.com

Wei Ling Lau, Jonathan E. Zuckerman, Ajay Gupta, Kamyar Kalantar-Zadeh

Nefroloji, Hipertansiyon ve Böbrek Nakli Anabilim Dalı, California Üniversitesi Irvine Tıp Fakültesi, Orange, CA, ABD; bPatoloji ve Laboratuvar Tıbbı Bölümü, David Geffen Tıp Fakültesi, California Los Angeles Üniversitesi, Los Angeles, CA, ABD

Anahtar Kelimeler:COVID-19, SARS-CoV-2, Böbrek patolojisi, İmmünohistokimya, Ribonükleik asit

Soyut

Bağlam: SARS-CoV-2'un böbreklerde doğrudan enfeksiyona neden olup olmadığını belirlemek, görüntüleme ve moleküler araçlardaki sınırlamalar nedeniyle zordur.

İnceleme Konusu: Artan sayıda çelişkili böbrek biyopsisi ve otopsi raporu bu tartışmalı konuyu vurgulamaktadır.

İkinci görüş: Toplu kanıtlara dayanarak, hemodinamik stabiliteyi ve oksijenasyonu iyileştiren veya kompleman aktivasyonunu azaltan tedavilerin akut durumu iyileştirmesi muhtemeldir.COVID'de böbrek hasarı-19. Şu anda, viral enfeksiyonun inhibisyonu ve replikasyonun doğrudan modüle edilip edilmediğiböbrek zararsonuçsuz.

Cistanche böbrek fonksiyonunu iyileştirebilir

giriiş

2019'un sonunda Çin'de meydana gelen şiddetli akut solunum sendromu koronavirüs 2 (SARS-CoV-2) virüsü salgını, 1 Ekim 2020 itibarıyla 1 milyondan fazla can alan COVID-19 pandemisine yol açtı. SARS-CoV-2 geniş organotropizm gösterir, yani birçok organ sistemindeki hücreler doğrudan enfekte olabilir ve virüs için bir rezervuar görevi görebilir. Anjiyotensin dönüştürücü enzim 2 (ACE2), SARS-CoV-2'un fonksiyonel reseptörüdür ve çoğu organda eksprese edilir, en yüksek ekspresyon böbreklerde (proksimal tübüler hücreler ve podositler) ve ileumda [1]. ACE2 doku dağılımı hakkında bilinenler göz önüne alındığında, akutböbrek incinmeve COVID-19'de artan mortalite riski ve terapötik hedeflerin belirlenmesine yönelik acil ihtiyaç, SARS-CoV- 2-böbrek hasarıaktif bir araştırma alanıdır.

SARS-CoV-2 akutunun birkaç dolaylı yoluböbrekincinmeaydınlatılmıştır. Böbrek patolojisi, virüs kaynaklı sitokin fırtınası, hipoksemi ve polieczacılık kombinasyonu nedeniyle şiddetli olduğunda nekrozu içeren değişen derecelerde akut tübüler hasar gösterir. Kompleman ve pıhtılaşma basamakları tetiklenir ve birbirlerini aktive edebilir [2]; bununla birlikte, böbrek trombotik mikroanjiyopatisi sadece bir vaka alt grubunda mevcuttur [3-6]. En yaygın olanı yüksek riskli APOL1 gen varyantları ile ilişkili olabilen çöken glomerülopati [6-10] olmak üzere birkaç glomerüler hastalık vakası bildirilmiştir [7-9]. Minimal değişiklik hastalığı, membranöz glomerülopati, anti-GBM hastalığı, enfeksiyonla ilişkili glomerülonefrit ve ANCA ile ilişkili vaskülit de SARS-CoV-2 enfeksiyonuyla eş zamanlı olarak bildirilmiştir [3, 6, 7, 11-13].

Cistanche böbrek fonksiyonunu iyileştirebilir

Tablo 1. 30 Kasım 2020 itibarıyla SARS-CoV ile doğrudan böbrek enfeksiyonunu araştıran çalışmaların özeti-2

Direk viral olsunböbrek enfeksiyonuSARS-CoV ile meydana geldiği-2 tartışmalı bir konudur. Tespit yöntemleri arasında histoloji, yani immünohistokimya (IHC) ve transmisyon elektron mikroskobu (TEM) ve ribonükleik asit (RNA) deneyleri, yani in situ hibridizasyon (RNA-ISH) ve kantitatif gerçek zamanlı ters transkriptaz-polimeraz zincir reaksiyonu bulunur. (RT-PCR). Bu yöntemlerin kendine özgü sınırlamaları vardır.

IHC, yalnızca antikor probu spesifik ise geçerlidir; ne yazık ki, SARS-CoV-2 nükleokapsid proteini (NP) ve spike (S) antijenlerini hedefleyen ticari olarak mevcut antikorlar iyi doğrulanmamıştır. Özellikle, klon ID: 019'dan (Sino Biological, Beijing, Çin) gelen anti-SARS-NP antikoru ile ilgili endişeler vardır ve bu antikor çeşitli koşullar altında test edilmiştir ve böbrek parankiminde spesifik olmayan pozitif boyama göstermiştir.a [8]. Ayrıca, proksimal tübüller, yoğun emme kapasitelerinden dolayı birçok antikorun spesifik olmayan boyanmasına eğilimlidir.

Çok sayıda ultrastrüktür (viral benzeri parçacıklar olarak adlandırılır) virüsleri taklit edebildiği için TEM zordur [14]. Örneğin, podosit sitoplazmasındaki multiveziküler cisimler ve tübüler epitel hücrelerindeki klatrin kaplı endositozlu veziküller viral korona görünümüne sahip olabilir [8, 15]. COVID öncesi dönem biyopsilerine ilişkin çeşitli araştırmalar, "SARS-CoV-2 viral partiküller" olarak bildirilenlerle morfolojik olarak aynı yapıları göstermiştir [16, 17]. Bugüne kadar, spesifik viral antijenler için immünoelektron mikroskobu kullanan hiçbir çalışma bildirilmemiştir.

RNA tahlilleri en hassas ve spesifik olarak kabul edilir, ancak virüs tespit seviyesinin altındaysa sınırlı olabilir. RT-PCR, bir doku numunesinin homojenizasyonunu gerektirir ve kan numuneden dikkatlice yıkanmazsa, test aslında hücre dışı dolaşan virüsü tespit edecek şekilde yanlış pozitif rapor edebilir. Ayrıca, otopsi sırasında doku örnekleri alınırsa, ölüm sonrası otolizin ve hücre dejenerasyonunun kapsamı, viral tespit tahlillerinin yorumlanmasını zorlaştırabilir.

Cistanche böbreği güçlendirebilir

Nisan ve Kasım 2020 arasında yayınlanan çelişkili çalışmalar, SARS-CoV-2'un doğrudan böbrek enfeksiyonuna neden olup olmadığı konusunda devam eden bir tartışmayı kışkırttı (Tablo 1). Birkaç ölüm sonrası çalışma, elektron mikroskobu, IHC ve/veya RNA tahlilleri [18–23] (Diao ve diğerleri tarafından bir medRxiv ön baskısı dahil) ile SARS-CoV-2 tespitini bildirmiştir. Not olarak, bu çalışmalardan 2'sinde yukarıda tartışıldığı gibi spesifik olmayan bir sinyal için endişe uyandıran anti-SARS-NP antikoru kullanılmıştır [8]. Puelles ve ark. [22] in situ hibridizasyon yoluyla glomerüllerde ve tübüllerde viral RNA'nın noktasal boyanmasına dair ikna edici kanıtlar sağladı ve çalışmaları çoklu SARS-CoV-2 negatif kontrollerini içeriyordu. Braun ve ark. [20], SARS-CoV-2 hastalarından otopsi sırasında elde edilen homojenize böbrek örneklerini kullanarak, kültürlenmiş primat böbrek tübüler epitel hücrelerinin başarılı enfeksiyonunu gösterdi; ancak böbrek dokusunda kalan kanda virüsün bulunma olasılığı da bu gözlemi açıklayabilir.

Not olarak, hem SARS-CoV-2-pozitif hem de -negatif hastalarda tübüler pozitifliğin nadir olduğu otopsi dokusunda RNA-ISH'yi yorumlamada güçlük bildirilmiştir [5]. Bu nedenle, otopsi dokusunda, RNA-ISH yanlış pozitifler gösterebilir ve gerçek pozitif boyama için eşik ve karakteristikler henüz belirlenmemiştir.

Buna karşılık, canlı hastalardan alınan biyopsi verileri ve diğer otopsi çalışmaları, böbrekte IHC, RT-PCR ve RNA-ISH yoluyla SARS-CoV-2 tespit etmemiştir [3, 5–11, 15, 24, 25] . İlk SARS-CoV-2 enfeksiyonu ile böbrek biyopsisi veya otopsisi arasında sıklıkla gecikme olduğundan, virüs tespitinin olmaması böbrekten viral temizlenmeyi yansıtıyor olabilir. Bununla birlikte, olumsuz raporlar, SARS-CoV-2'un idrarda nadiren tespit edildiği gerçeğiyle daha tutarlıdır ve idrar seviyeleri, hastalığın derecesi ile ilişkili değildir.böbrekincinme[26, 27]. Ayrıca, kan seviyeleri de genellikle düşüktür veya saptanamaz [27]. Bu veriler, SARSCoV-2 böbrek komplikasyonlarının çoğunluğunun, vakaların az bir kısmı gerçekten doğrudan böbrek viral enfeksiyonu gösterebilse bile, dolaylı mekanizmalardan kaynaklandığı fikrini desteklemektedir.

Bu tartışma göz önüne alındığında, gelecekteki çalışmalarda hem SARS-CoV-2-pozitif hem de -negatif doku dahil olmak üzere titiz kontroller kullanılmalıdır. IHC, RNA-ISH ve immünoelektron mikroskobu py dahil çok modelli algılama stratejileri garanti edilir. İmmünoelektron tespiti olmadan, tek başına elektron mikroskobu ile morfolojik değerlendirmenin viral partiküllerin varlığını doğrulamak için yeterli olmadığına inanıyoruz. Neyse ki, SARS-CoV-2 antikorları ve RNA-ISH'nin yayınlanmış doğrulama çalışmaları ortaya çıkıyor [28] ve bunlar, ticari olarak mevcut uygun antikorların ve RNA-ISH problarının kullanımına rehberlik edecek.

İnsan böbrek hücrelerinde viral replikasyon kanıtı henüz doğrulanmamıştır [29, 30]. Toplu kanıtlara dayanarak, hemodinamik stabiliteyi ve oksijenasyonu iyileştiren veya kompleman aktivasyonunu azaltan tedavilerin COVID-19'deki akut böbrek hasarını iyileştirmesi muhtemeldir. Şu anda, viral enfeksiyonun inhibisyonu ve replikasyonun doğrudan modüle edilip edilmediğiböbrekzararsonuçsuz.

Çıkar Çatışması Beyanı

WL Lau, Fresenius, Hub Therapeutics, Roche, Sanofi ve ZS Pharma'dan ücret ve/veya destek almıştır. JE Zuckerman, Leica Biosystems için ücretli bir danışmandır. A. Gupta, COVID tedavisi olarak ramatroban dahil olmak üzere PGD2 ve tromboksan A2 antagonistlerinin kullanımı için 3 geçici patent başvurusunda bulundu-19 (Başvuru No. 63/003,286, 31 Mart 2020; 3 Nisan 2020 ve 2 Mayıs 2020'de dosyalanan 63/027,751). K. Kalantar-Zadeh, Abbott, Abbvie, ACI Clinical (Cara Therapeutics), Akebia, Alexion, Amgen, Ardelyx, Astra-Zeneca, Aveo, Bbraun, Chugai, Cytokinetics, Daiichi, DaVita, Fresenius, Genentech, Haymarket Media, Hospira, Kabi, Keryx, Kissei, Novartis, Pfizer, Regulus, Relypsa, Resverlogix, Sandoz, Sanofi, Shire, Vifor, UpToDate ve ZS Pharma.

Finansman Kaynakları

Yazarlar, NIH NINDS R01- NS113337 (WLL) ve NIH NIDDK K24-DK091419 (KKZ) tarafından sağlanan fonları kabul etmektedir.

Yazar Katkıları

WLL ve JEZ taslağı hazırladı. WLL, JEZ, AG ve KKZ revizyonlar yaptı ve nihai el yazması versiyonunu onayladı.

Cistanche böbrek enfeksiyonunu koruyabilir

Referanslar

1 Martinez-Rojas MA, Vega-Vega O, Bobadilla NA. Böbrek bir SARS-CoV-2 hedefi mi? J Physiol Renal Physiol Am. 2020 1 Haziran; 318(6):F1454–f62.

2 Batlle D, Soler MJ, Sparks MA, Hiremath S, South AM, Welling PA, et al. COVID-19'de akut böbrek hasarı: belirgin bir patofizyolojinin ortaya çıkan kanıtı. J Am Soc Nephrol. 2020 Tem;31(7):1380–3.

3 Akhilesh S, Nast CC, Yamashita M, Henriksen K, Charu V, Troxell ML, et al. Akut böbrek hasarı veya proteinüri ile başvuran COVID-19 hastalarında yapılan böbrek biyopsilerinin çok merkezli klinikopatolojik korelasyonu. J Böbrek Dis. 2021 Ocak;77(1):82–93.e1.

4 Jhaveri KD, Meir LR, Flores Chang BS, Parikh R, Wanchoo R, Barilla-LaBarca ML, et al. COVID-19 olan bir hastada trombotik mikroanjiyopati. Böbrek İnt. 2020 Ağustos;98(2): 509–12.

5 Santoriello D, Khairallah P, Bomback AS, Xu K, Kudose S, Batal I, et al. COVID-19 hastalarında ölüm sonrası böbrek patolojisi bulguları. J Am Soc Nephrol. 2020;31(9):2158–67.

6 Sharma P, Uppal NN, Wanchoo R, Shah HH, Yang Y, Parikh R, et al. COVID-19: ilişkili böbrek hasarı: bir vaka serisi böbrek biyopsisi bulguları. J Am Soc Nephrol. 2020;31(9):1948–58.

7 Kudose S, Batal I, Santoriello D, Xu K, Barasch J, Peleg Y, et al. COVID-19 hastalarında böbrek biyopsisi bulguları. J Am Soc Nephrol. 2020;31(9):1959–68.

8 Larsen CP, Bourne TD, Wilson JD, Saqqa O, Sharshir MA. COVID-19 olan bir hastada çöken glomerülopati. Böbrek Uluslararası Temsilcisi 2020 Haz;5(6):935–9.

9 Nasr SH, Alexander MP, Cornell LD, Herrera LH, Fidler ME, Said SM, et al. COVID-19, böbrek hasarı ve proteinürisi olan hastalarda böbrek biyopsisi bulguları. J Böbrek Dis. 2020 Kasım 18.

10 Peleg Y, Kudose S, D'Agati V, Siddall E, Ahmad S, Nickolas T, et al. COVID-19 enfeksiyonunun ardından çöken glomerülopatiye bağlı akut böbrek hasarı. Böbrek Uluslararası Temsilcisi 2020 Nisan 28;5(6):940–5.

11 Akhilesh S, Nast CC, Yamashita M, Henriksen K, Charu V, Troxell ML, et al. Akut böbrek hasarı veya proteinüri ile başvuran COVID-19 hastalarında yapılan böbrek biyopsilerinin çok merkezli klinikopatolojik korelasyonu. J Böbrek Dis. 2021 Ocak;77(1):82–93.e1.

12 Prendecki M, Clarke C, Cairns T, Cook T, Roufosse C, Thomas D, et al. COVID-19 salgını sırasında antiglomerüler bazal membran hastalığı. Böbrek İnt. 2020 Eylül; 98(3):780–1.

13 Uppal NN, Kello N, Shah HH, Khanin Y, De Oleo IR, Epstein E, et al. COVID-19'de glomerülonefrit ile birlikte De Novo ANCA ile ilişkili vaskülit. Böbrek Uluslararası Temsilcisi 2020 Kasım;5(11): 2079–83.

14 Calomeni E, Satoskar A, Ayoub I, Brodsky S, Rovin BH, Nadasdy T. COVID-19 olmayan hastalarda SARS-CoV-2'u taklit eden multiveziküler cisimler. Böbrek İnt. 2020 Tem;98(1):233–4.

15 Golmai P, Larsen CP, DeVita MV, Wahl SJ, Weins A, Rennke HG, et al. AKI ve COVID'li 12 hastada ölüm sonrası böbrek biyopsi materyalinde histopatolojik ve ultrastrüktürel bulgular-19. J Am Soc Nephrol. 2020; 31(9):1944–7.