Soyut

Bitki kaynaklı toksin aristoloşik asit (AA), bitkisel nefropati ve Balkan nefropatisinin nedenidir. Yüksek dozda AA alımı akut böbrek hasarına neden olabilirken, düşük dozda kronik AA alımı ilerleyici böbrek hastalığına yol açabilir. Yutulan AA, renal tübüler epitel hücreleri tarafından alınır ve DNA hasarına ve hücre ölümüne yol açar. Prosiklin D (CypD), mitokondriye bağlı hücre ölümünde yer alır, ancak bu mekanizmanın akut veya kronik AA kaynaklı böbrek hasarında rol oynayıp oynamadığı belirsizdir. CypD-/- ve vahşi tip (WT) fareleri akut yüksek doz veya kronik düşük doz AA'ya maruz bırakarak bu soruyu ele aldık. WT farelerinde 3 gün boyunca 5 mg/kg AA gavaj, böbrek fonksiyonu kaybı, tübüler hücre hasarı ve ölümü ve nötrofil infiltrasyonu ile kanıtlandığı üzere akut böbrek hasarına neden oldu. Tüm bu parametreler, CypD-/- farelerinde önemli ölçüde azaldı. WT farelerinde kronik düşük doz (2 mg/kg AA) uygulaması, 28 gün boyunca bozulmuş böbrek fonksiyonu ve böbrek fibrozu ile kronik böbrek hastalığı ile sonuçlanmıştır. Bununla birlikte CypD-/- fareleri, AA kaynaklı kronik böbrek hastalığına karşı korunmadı. Sonuç olarak, CypD, AA kaynaklı akut böbrek hasarını destekler, ancak CypD, sürekli AA maruziyeti sırasında akut böbrek hasarından kronik böbrek hastalığına geçişi desteklemez.

anahtar kelimeler

Akut böbrek hasarı; aristoloşik asit; hücre ölümü; kronik böbrek hastalığı; siklofilin D; iltihaplanma; renal fibroz;Cistanche tubulosa

Satın almak için buraya tıklayınCistanche özü

giriiş

Aristoloşik asit (AA), yaklaşık 500 bitki türü içeren Aristolochiaceae familyasında bulunan bir nitro fenantren karboksilik asittir. AA, esas olarak iki metabolitin, 8-metoksi-6-nekrofilik-(3) karışımından oluşur. ,4-d)-1,3-deoksi-5-karboksilik asit (AAI) ve 6-nekrofilik-(3,4-d){{ 13}},3-deoksi-5-karboksilik asit (AAII) [1]. Balkanlar'da endemik böbrek hastalığının araştırılması, çevreyle ilgili bu hastalıktan sorumlu nefrotoksin olarak AA'yı tanımlamıştır [2]. Bölgede tahıl ekili tarlalarda yetişen Aristolochia türleri unları kirletmekte ve uzun süreli AA tüketimi kronik böbrek hastalığı, böbrek taşları ve mesane kanserine neden olmaktadır [1]. Aristolochia spp. AA'nın bitkisel nefropatiye neden olan bir toksin olarak tanımlandığı çeşitli bitkisel ilaçların hazırlanmasında da kullanılır [3]. Bitkisel nefropatisi olan 300 hasta üzerinde yapılan bir çalışmada, akut böbrek hasarı ve daha yavaş ilerleyen kronik böbrek hastalığı, sırasıyla yüksek veya düşük seviyelerde AA alımı ile ilişkilendirilmiştir [4]. AA'nın bu hastalıklarda ortak bir toksin olarak tanımlanması, aristoloşik asit nefropatisi (AAN) terimine yol açar. AAN'nin tedavisi yoktur, bu nedenle AA'nın akut ve kronik böbrek hasarına neden olduğu mekanizmaları anlamak çok önemlidir.

Renal tubular epithelial cells are very sensitive to AA toxicity because they express the organic anion transporter protein OAT1/3, which is able to efficiently take up AA into the cells [5]. Intracellularly, AA reacts with DNA bases to produce DNA adducts that can lead to a: T → T: a transformation, resulting in DNA damage and possibly cancer development [1]. In addition, AA induces the death of cultured tubular epithelial cells by inducing high levels of reactive oxygen species (ROS) [6]. Both mice and rats are sensitive to the toxic effects of AA and therefore the mechanism of AA-induced nephrotoxicity can be investigated in vivo. A single high dose of AA-induced acute renal failure with tubular necrosis in animals, whereas repeated low doses of AA-induced chronic kidney disease with tubular atrophy and fibrosis [7,8].

Prosiklinler, protein katlanmasında yer alan, peptidil cis-trans izomeraz (PPIaz) aktivitesine sahip, yaygın olarak eksprese edilen bir enzim grubudur. Peptidilprolil İzomeraz F (PPIF) olarak da bilinen Siklofilin D (CypD), mitokondriyal zar geçirgenliği geçiş gözeneğinin (mPTP) bir bileşenidir. Hücre hasarından sonra, aşırı ROS veya diğer stresörler nedeniyle mPTP açılır, bu da sitokrom c'nin sitoplazmaya salınmasına ve ardından hücre ölümüne yol açar [9]. CypD gen silme fareleri fenotipik olarak normaldir, ancak CypD-/- fareleri renal iskemi/reperfüzyon hasarına veya sisplatin toksisitesinin neden olduğu tübüler nekroz ve akut böbrek yetmezliğine dirençlidir [10-13]. Ek olarak, CypD-/- fareleri, renal fibrozun tek taraflı üreteral obstrüksiyon (UUO) modeline karşı korunur [14]. Bununla birlikte, CypD'nin AA kaynaklı TEC yaralanmasında bir rol oynayıp oynamadığı açık değildir. Bu çalışmada, CypD'nin yüksek doz AA'nın neden olduğu akut böbrek hasarı ve kronik düşük doz AA'nın neden olduğu renal fibrozdaki rolünü araştırdık.

Bitkisel Cistanche

Sonuçlar

Siklofilin D Delesyonu, Aristoloşik Asit Kaynaklı Akut Böbrek Hasarına Karşı Korur

Sağlıklı vahşi tip (WT) C57BL6/J farelerinde plazma kreatinin seviyeleri 8 ila 16 μ mol/L arasında değişmiştir. 5 mg/kg AA'nın WT farelerine uygulanması, 3. günde böbrek fonksiyonunda akut bir düşüşle sonuçlandı ve bu, plazma kreatinin düzeylerinde (30 ila 53 μ mol/L aralığında) 3- kat artış olarak tanımlandı. WT kontrol fareleri ile karşılaştırıldığında, WT farelerinin tübüler epitel hücreleri, AA uygulamasından sonraki 3. günde önemli ölçüde ve histolojik olarak hasar gördü. Apikal fırça sınırı kayboldu, hücreler şişti, çekirdekler kayboldu, hücreler tübüler lümene döküldü ve tübüler lümende silendirler oluştu. Yüksek büyütme altında tübüler nekroz görüldü. Ayrıca, bölünmüş kaspaz 3 için boyama yaparak hücre ölümünü değerlendirdik. WT kontrol farelerinde, bölünmüş kaspaz 3 boyamaları yoktu, ancak AA uygulamasından sonraki 3. günde, çok sayıda tübüler epitel hücresi, bölünmüş kaspaz 3 boyamaları gösterdi. Hücre yaralanması ve hücre ölümünün bu histolojik özellikleriyle uyumlu olarak, tübüler yaralanma belirteci Kiml'in mRNA seviyeleri önemli ölçüde yükselirken, koruyucu protein -Klotho'nun mRNA seviyeleri önemli ölçüde azaldı.

CypD gen silme (CypD-/-) farelerinde böbrek yapısı ve işlevi normaldi. Tek bir 5 mg/kg AA uygulaması, CypD-/- farelerini akut böbrek hasarından önemli ölçüde korumuştur. Plazma kreatinin seviyeleri, 5/10 CypD-/- farelerde hafifçe yükselmiş olsa da, ortalama plazma kreatinin seviyeleri, WT AA grubundan önemli ölçüde daha düşüktü ve AA ile tedavi edilmemiş CypD-/- grubundan önemli ölçüde farklı değildi. CypD-/- 3. gün AA grubu histolojik tübüler hasarda, bölünmüş kaspaz-3-boyalı hücre sayılarında ve Kim1 mRNA seviyelerinde önemli düşüşler göstererek renal tübüler hasar analizinde de benzer bir tablo ortaya çıktı. azaltılmış -Klotho mRNA seviyelerine karşı önemli bir koruma.

Siklofilin D Delesyonu, Akut Aristoloşik Asit Kaynaklı Lökosit İnfiltrasyonuna Karşı Korur

Nötrofiller, WT ve CypD-/- kontrol gruplarının böbreklerinde büyük ölçüde yoktu. Bununla birlikte, AA uygulamasından sonraki 3. günde WT farelerinde tübüler yaralanma alanında çok sayıda Ly6G artı nötrofil sızıntısı belirgindi. CypD-/- a grubunda nötrofil infiltrasyonu önemli ölçüde azaldı. Nötrofillerin aksine, WT ve CypD-/- kontrol böbreklerinde çok sayıda yerleşik F4/80 artı makrofaj vardı. Tübüler yaralanma alanında makrofajlar artmasına rağmen, bunlar ne WT AA grubunda ne de CypD-/- AA grubunda istatistiksel olarak anlamlı bulunmadı. t hücreleri, WT ve CypD-/- kontrol böbreklerinde büyük ölçüde yoktu. 3 AA gününde hem WT hem de CypD-A farelerinin böbreklerinde küçük ama önemli bir T hücresi sızıntısı görüldü, ancak WT ve CypD-/- fareleri arasında hiçbir fark yoktu.

Siklofilin D Delesyonu, Kronik Aristoloşik Asit Kaynaklı Böbrek Hastalığına Karşı Koruma Sağlamaz

28 gün boyunca her 2 günde bir 2 mg/kg AA verilen WT fareleri, plazma kreatinin düzeylerinde 2.6-kat artışla kronik böbrek hastalığına neden oldu. Histolojik incelemede belirgin tübüler atrofi ve dilatasyon, kısmi tübüler döküm oluşumu ve temelde normal glomerüller görüldü. WT'nin 28. günü AA, önemli tübüler nekroz göstermedi, ancak çok sayıda kaspaz 3-lekeli hücrede (muhtemelen apoptotik hücreler) önemli ölçüde parçalanma oldu, ancak bu, WT AA'nın 3. gününe kıyasla yüzde 66 oranında azaldı. (P < 0.001). 28. günde WT AA grubunda Kim1 mRNA seviyeleri arttı ve a-Klotho mRNA seviyeleri azaldı; bu değişiklikler 3. günde WT AA grubundan daha büyüktü (;p < 0.001). CypD-/- fareleri, kronik AA kaynaklı böbrek hastalığına karşı korunmadı. Plazma kreatinin seviyeleri, histolojik hasar, Kiml ve a-Klotho mRNA seviyeleri ve 28. gün AA WT farelerininkine benzer bir dizi bölünmüş kaspaz 3-lekeli hücre sergilediler.

Siklofilin D Delesyonu, Kronik Aristoloşik Asit Kaynaklı Renal Fibroza Karşı Koruma Sağlamaz

İnterstisyel fibroz, kronik böbrek hastalığının ayırt edici özelliğidir ve kollajen birikimi, -SMA artı miyofibroblastların toplanması, makrofaj infiltrasyonu ve peritübüler kılcal damarların kaybı ile karakterize edilir [15]. Tip IV kollajenin glomerüler ve tübüler bazal membranlarda (ayrıca damar duvarında) lokalize olduğu WT ve CypD-/- kontrol böbrekleri ile karşılaştırıldığında, 28- interstisyel bölgesinde diffüz tip IV kollajen birikimi arttı. gün AA WT fareleri. İnterstisyel tip IV kollajen birikimindeki 2- kat artış, renal tip I kollajen mRNA seviyelerinde önemli bir artışla ilişkilendirildi. A - SMA mRNA seviyelerinde 3.5- kat artış, önemli bir miyofibroblast birikimiyle görüldü. WT farelerinde ayrıca, yüksek CD68 mRNA seviyeleri ve renal fibrozisin teşviki ile ilişkili alternatif olarak aktive edilmiş bir makrofaj belirteci olan CD206 -'nin önemli ölçüde yüksek ekspresyonu ile kanıtlandığı üzere, 28. AA'da önemli makrofaj infiltrasyonu vardı [15]. Ek olarak, AA WT fareleri, WT kontrol farelerine kıyasla 28. günde önemli bir CD31 artı peritübüler kılcal damar yokluğu gösterdi.

Bitkisel Cistanche

Tartışma

Tübüler nekroz, ilaçlar (örn. sisplatin, vankomisin, gentamisin ve müsin) ve fitonefrotoksinler (örn. aristoloşik asit ve sinarin) gibi toksik kimyasallar tercihen renal tübüler epitel hücreleri tarafından alındığında akut böbrek hasarının bir özelliğidir [16]. . Bu toksin kaynaklı tübüler hücre ölümünün ortak bir özelliği mitokondriyal hasardır. Örneğin, DNA hasarına neden olmasının yanı sıra, yüksek dozlarda sisplatin veya aa tarafından indüklenen akut böbrek hasarı, renal tübüler epitel hücrelerinde şiddetli mitokondriyal hasarla doğrudan ilişkilidir [17,18].

CypD, mPTP'nin açılması yoluyla toksin kaynaklı mitokondri bağımlı hücre ölümünde önemli bir rol oynar [9]. Bu çalışma, ilk kez yüksek doz aa kaynaklı tübüler epitel hücre ölümü ve akut böbrek hasarında CypD'nin gerekli olduğunu göstermektedir. Bu sonuç, önemli ölçüde daha iyi böbrek fonksiyonu, azalmış doku tübüler hasarı ve tübüler hücre ölümü (bölünmüş kaspaz 3 boyamasıyla gösterildiği gibi), tübüler hasar belirteci Kim-1'de azalmış ekspresyon sergileyen CypD-/- farelerine dayanmaktadır. a-Klotho ifadesinin kaybına karşı koruyucu etki. Bu bulgular, AA'nın mitokondri kaynaklı reaktif oksijen türlerinin indüksiyonu yoluyla tübüler epitel hücre ölümünü indüklediği [19] ve kültürlenmiş tübüler epitel hücrelerinde reaktif oksijen türlerinin neden olduğu hücre ölümü için CypD'nin gerekli olduğu önceki in vitro çalışmalarla tutarlıdır [14]. Ayrıca, akut AA modelinde, CypD-/- farelerde nötrofil birikimi önemli ölçüde azalmıştır. CypD'nin nötrofillerdeki işlevi hakkında çok az şey bilinmektedir; bununla birlikte, nötrofil infiltrasyonundaki azalma, yalnızca azaltılmış tübüler hücre hasarı ve hücre ölümünün dolaylı bir etkisi olabilir; bu durumda, riskle ilişkili moleküler modellerin azaltılmış salınımı, nötrofil alımının azalmasına yol açar.10 Nötrofiller, tübüler "ikinci bir dalga"yı teşvik etse de renal iskemi/reperfüzyon hasarı modellerinde hücre ölümü "[20-22], akut AA kaynaklı akut böbrek hasarında nötrofillerin kendilerinin rolü belirlenmemiştir. 3, ancak WT ve CypD-/- fareleri arasında fark yoktu AA modelinin 3. gününde kontrollere kıyasla böbrek makrofajlarının sayısında anlamlı bir fark yoktu.

CypD-/- fareleri, yüksek doz AA'nın neden olduğu akut böbrek hasarına karşı korunur; bu, CypD-/- farelerinin, sisplatin veya renal iskemi/reperfüzyon hasarından sonra tübüler epitel hücre ölümüne ve böbrek fonksiyon kaybına karşı korunduğuna dair çalışmalarla tutarlıdır ( IRI) [10-12] ve prosiklidin inhibitörleri ile tedavinin IRI kaynaklı akut böbrek hasarına karşı koruduğu [23].

CypD-/- farelerinin yüksek doz AA'nın neden olduğu akut böbrek hasarından korunduğunu belirledikten sonra, bu farelerin ayrıca düşük doz AA'nın neden olduğu tübüler hücre ölümüne ve ilerleyici böbrek hastalığına uzun süre maruz kalmaktan da korunacağını varsaydık. Bununla birlikte, durum böyle değildi ve CypD-/- fareleri, kronik düşük doz AA uygulamasından sonra tübüler hücre hasarı (Kim-1 ve -Klotho'ya dayalı olarak), böbrek yetmezliği ve böbrek fibrozu sergiledi. WT farelerinden farklıdır.

Kronik düşük doz AA maruziyeti sırasında CypD-/- farelerinde koruma olmamasının birkaç nedeni olabilir. Histolojik analiz akut yüksek doz AA modelinde tübüler nekroz gösterdi, ancak kronik düşük doz AA modelinde 28 günde hasarın atrofi ve apoptotik hücre ölümü şeklinde belirgin olduğu durumlarda (lizis kaspaz 3 boyamasıyla gösterildiği gibi) tübüler nekroz gösterdi. . Bu, yüksek doz AA'nın tübüler nekrozu indüklediğini, ancak düşük doz AA'yı uyarmadığını düşündürür. Bunun nedeni, düşük ve yüksek doz AA tarafından indüklenen reaktif oksijen türleri indüksiyonundaki farklılıklar veya hayatta kalan tübüler hücrelerin AA ile indüklenen nekroza dirençli olması olabilir. Bu olası mekanizmaları izole etmek veya kronik AA maruz kalma modelinde birikmiş DNA hasarının neden olduğu tübüler hücre hasarı gibi başka bir olası açıklamayı belirlemek için daha ayrıntılı çalışmalara ihtiyaç vardır. Bununla birlikte, CypD gen silinmesinin, tübülleri düşük doz AA'nın tekrarlayan hasarından korumadığı açıktır. Aslında, JUN amino-terminal kinaz (JNK) inhibitörleri kullanılarak bu akut ve kronik AA maruz kalma modellerinde [24] benzer bulgular bulunmuştur. hem JNK hem de CypD, ROS kaynaklı, mitokondri bağımlı tübül hücre ölümünde rol oynar [14,24]. jNK inhibitörü tedavisi, akut yüksek doz AA modellerinde tübül hücre ölümünü inhibe eder, ancak kronik düşük doz AA modellerinde [24] tübüler hücre ölümü veya renal fibroz gelişimi üzerinde hiçbir etkisi olmamıştır.

Cistanche takviyesi

CypD'nin renal fibrozdaki spesifik rolü önceki üç çalışmada tarif edilmiştir. Tek taraflı üreteral obstrüksiyon (UUO) modelinde, prosiklidin inhibitörlerinin sistemik uygulanması veya CypD-/- farelerin kullanımı tübüler hücre ölümünü, miyofibroblast birikimini, kollajen birikimini ve peritübüler kapiller kaybı önledi [14,23]. Bununla birlikte, kültürlenmiş WT ve CypD-/- renal fibroblastlar, PDG'nin neden olduğu hücre proliferasyonu ve TGF- 1-indüklediği aktivasyon ve kollajen üretiminde farklılık göstermedi [14], bu da CypD'nin kollajen üreten miyofibroblastları geliştirmede doğrudan etkilemediğini düşündürür. renal fibrozis. Böylece, UUO modelinde, CypD-/-'nin farelerde renal fibroz üzerindeki koruyucu etkisi, tübüler epitel hücre ölümündeki azalmaya ve peritübüler kılcal damarların kaybına bağlanmıştır [14]. Buna karşılık başka bir çalışma, CypD-/- farelerinin streptozotosin kaynaklı tip 1 diyabetik nefropati modelinde daha şiddetli glomerüloskleroz sergilediğini, oysa bir prosiklidin inhibitörü ile tedavinin tip 2 diyabetik DB/DB modelinde glomerüloskleroz gelişimini değiştirmede başarısız olduğunu bulmuştur. nefropati [25]. Mevcut çalışma, CypD eksikliğinin, kronik düşük doz AA maruziyet modelinde renal fibroz gelişimi üzerinde veya tübüler epitel hücre ölümü veya peritübüler kapiller kayıp üzerinde hiçbir etkisi olmadığını bulmuştur. Üç farklı hastalık modelindeki bu karşılaştırmalı sonuçlar, CypD'nin renal fibrozis gelişimindeki rolünün büyük ölçüde altta yatan renal hasarın doğasına bağlı olduğunu ve renal fibroz için genel bir öneme sahip olmayabileceğini göstermektedir.

Sonuçlar

Bu çalışma, CypD'nin yüksek doz AA maruziyetinin neden olduğu akut tübüler nekroz ve akut böbrek hasarına dahil olduğunu doğrulamaktadır. Buna karşılık CypD, kronik düşük doz AA maruziyetinin neden olduğu kronik böbrek hastalığının toksik etkilerine katkıda bulunmaz.

REFERANSLAR

1. Jadot, II; Decleves, A.-E.; Nortier, J.; Caron, N. Aristoloşik Asit Nefropatisinin Entegre Bir Görünümü: Literatür Güncellemesi. Int. J. Mol. bilim 2017, 18, 297.

2. Debelle, FD; Vanherweghem, JL; Nortier, JL Aristoloşik asit nefropatisi: Dünya çapında bir sorun. böbrek uluslararası 2008, 74, 158–169.

3. Yang, B.; Xie, Y.; Guo, M.; Rosner, MH; Yang, H.; Ronco, C. Nefrotoksisite ve Çin Bitkisel Tıbbı. klinik J. Am. Sos. Nefrol. 2018, 13, 1605–1611.

4. Yang, L.; Sü, T.; Li, X.-M.; Wang, X.; Cai, S.-Q.; Meng, L.-Q.; Zou, W.-Z.; Wang, H.-Y. Aristoloşik asit nefropatisi: Sunum ve prognozda değişiklik. Nefrol. Aramak. nakli 2011, 27, 292–298.

5. Bakhiya, N.; Arlt, VM; Bahn, A.; Burckhardt, G.; Phillips, D.; Glatt, H. Aristoloşik asit nefropatisinde organik anyon taşıyıcıların (OAT'ler) katılımına dair moleküler kanıt. Toksikoloji 2009, 264, 74–79.

6. Yu, FY; Vu, TS; Chen, TW; Liu, BH Aristoloşik asit I, insan hücrelerinde glutatyon tükenmesi ve ERK1/2 aktivasyonu ile ilişkili oksidatif DNA hasarını indükledi. Toksikol. In Vitro 2011, 25, 810–816.

7. Zhou, L.; Fu, P.; Huang, XR; Liu, F.; Çung, AK; Lai, KN; Lan, HY Kronik aristoloşik asit nefropatisinin mekanizması: Smad3'ün Rolü. Am. J. Physiol. Fizyol. 2010, 298, F1006–F1017.

8. Zhou, L.; Fu, P.; Huang, XR; Liu, F.; Lai, KN; Lan, HY p53'ün Aktivasyonu, Akut Aristoloşik Asit Nefropatisinde Renal Hasarı Teşvik Eder. J. Am. Sos. Nefrol. 2009, 21, 31–41.

9. Elrod, JW; Molkentin, JD Siklofilin D'nin Fizyolojik İşlevleri ve Mitokondriyal Geçirgenlik Geçiş Gözeneği. sirk. J.2013, 77, 1111–1122.

10. Devalaraja-Naraşimha, K.; Diener, AM; Padanilam, BJ Siklofilin D gen ablasyonu, fareleri iskemik böbrek hasarından korur. Am. J. Physiol. Fizyol. 2009, 297, F749–F759.

11. Jang, H.-S.; Noh, M.; Jung, E.-M.; Kim, W.-Y.; Güneyekal, S.; Guda, C.; Foster, KW; Oupicky, D.; Ferrer, FA; Padanilam, BJ Proksimal tübül siklofilin D, sisplatin kaynaklı akut böbrek hasarında yağ asidi oksidasyonunu düzenler. böbrek uluslararası 2020, 97, 327–339.

12. Linkermann, A.; Bräsen, JH; Darding, M.; Jin, MK; Sanz, AB; Heller, J.-O.; De Zen, F.; Weinlich, R.; Ortiz, A.; Walczak, H.; et al. Düzenlenmiş nekrozun iki bağımsız yolu, iskemi-reperfüzyon hasarına aracılık eder. İşlem Natl. Acad. bilim ABD 2013, 110, 12024–12029.

13. Park, JS; Pasupulati, R.; Feldkamp, ​​T.; Roeser, NF; Weinberg, JM Siklofilin D ve hipoksik ve iskemik yaralanmadan sonra böbrek proksimal tübüllerinde mitokondriyal geçirgenlik geçişi. Am. J. Physiol. Fizyol. 2011, 301, F134–F150.

14. Hou, W.; Leong, KG; Özols, E.; Tesch, GH; Nikolic-Paterson, DJ; Ma, FY Siklofilin D, tıkalı böbrekte tübüler hücre hasarını ve interstisyel fibroz gelişimini destekler. klinik Tecrübe. Eczane. Fizyol. 2017, 45, 250–260.

15. Tang, PMK; Nikolic-Paterson, DJ; Lan, H.-Y. Makrofajlar: Renal inflamasyon ve fifibrozda çok yönlü oyuncular. Nat. Rahip Nefrol. 2019, 15, 144–158.

16. Petejova, N.; Martínek, A.; Zadrazil, J.; Teplan, V. Akut toksik böbrek hasarı. Ren. Hata. 2019, 41, 576–594.

17. Jiang, Z.; Bao, S.; Güneş, L.; Huang, X.; Wang, T.; Zhang, S.; Li, H.; Zhang, L. Aristoloşik asit I kaynaklı akut nefrotoksisitede mtDNA tükenmesinin ve solunum zinciri kusurlarının olası rolü. Toksikol. Uygulama Eczane. 2013, 266, 198–203.

18. Yang, Y.; Liu, H.; Liu, F.; Dong, Z. Sisplatin nefrotoksisitesinde mitokondriyal düzensizlik ve koruma. Ark. Toksikol. 2014, 88, 1249–1256.

19. Huang, X.; Wu, J.; Liu, X.; Wu, H.; Fan, J.; Yang, X. Nrf2'nin aristoloşik asit kaynaklı renal tübüler epitel hücre hasarına karşı koruyucu rolü. Toksikol. mekanik Yöntemler 2020, 30, 580–589.

20. Klausner, JM; Paterson IS; Goldman, G.; Kobzik, L.; Rodzen, C.; Lawrence, R.; Valeri, CR; Şepro, D.; Hechtman, HB Postiskemik böbrek hasarına nötrofiller ve lökotrienler aracılık eder. Am. J. Physiol. Fizyol. 1989, 256, F794–F802.

21. Ryan, J.; Kanellis, J.; Lütfen, K.; Anne, FY; Nikolic-Paterson, DJ Dalak Tirozin Kinaz Sinyali, Renal İskemi/Reperfüzyon Hasarından Sonra Miyeloid Hücre İşe Alımını ve Böbrek Hasarını Teşvik Ediyor. Am. J. Pathol. 2016, 186, 2032–2042.

22. Singbartl, K.; Ley, K. E-selektini bloke ederek iskemi-reperfüzyon kaynaklı ciddi akut böbrek yetmezliğinden korunma. kritik Bakım Med. 2000, 28, 2507–2514.

23. Leong, KG; Özols, E.; Kanellis, J.; Badal, SS; Liles, JT; Nikolic-Paterson, DJ; Ma, FY Siklofilin İnhibisyonu, Deneysel Akut Böbrek Hasarına ve Renal İnterstisyel Fibroza Karşı Korur. Int. J. Mol. bilim 2020, 22, 271.

24. Yang, F.; Özols, E.; Anne, FY; Leong, KG; Tesch, GH; Jiang, X.; Nikolic-Paterson, DJ c-Jun Amino Terminal Kinaz Sinyali, Aristoloşik Asite Bağlı Akut Böbrek Hasarını Teşvik Eder. Ön. Fizyol. 2021, 12.

25. Lindblom, RS; Higgins, GC; Nguyen, T.-V.; Arstein, M.; Henstridge, DC; Granata, C.; Snelson, M.; Thallas-Bonke, V.; Cooper, ME; Forbes, JM; et al. Sikofilin D. Clin'i hedefleyerek diyabetik böbrek hastalığında mitokondriyal geçirgenlik geçiş gözeneğinin rolünün tanımlanması. bilim 2020, 134, 239–259.

Khai Gene Leong, Elyce Ozols, John Kanellis, Frank Y. Ma ve David J. Nikolic-Paterson