KBH'ye Yol Açan Suçlulardan Biri Olan Lipitler ve Lipid Damlacıkları, Onları Nasıl Yakalarsınız?
Aug 04, 2023
Önceki çalışmalar, tubulointerstisyel fibrozun, kronik böbrek hastalığı (KBH) ilerlemesi ve böbrek yetmezliğinin ana patolojik mekanizması olduğunu öne sürmüştür. Bununla birlikte, mevcut çalışmalar, podosit ölümü ve işlev kaybının da KBH'nin ilerlemesinden ayrılamaz olduğunu bulmuştur. Bu patolojiler diyabet ve hipertansiyon ile ilişkilidir, ancak aynı zamanda böbrek parankiminde gözden kaçan bir yağ birikimi mekanizması ve böbrek hücrelerinde lipid damlacıklarının (LD) görünümünü içerir.
Böbrek hastalığı için cistanche tubulosa özü için tıklayın
23 Temmuz 2023'te Nature Reviews Nephrology, Amerika Birleşik Devletleri'nden bir inceleme yayınladı. Bu derleme, lipid birikimi, dolaşımdaki lipidler ve LD'den kaynaklanan böbrek hasarı hakkında ayrıntılı bir açıklama sunar ve lipidler ile çeşitli böbrek hastalıkları arasındaki ilişkiyi ve bunlara karşılık gelen tedavi yöntemlerini netleştirir.
Lipitlerin patofizyolojik mekanizmaları
01 Fizyolojik mekanizma
Böbreklerin güçlü bir enerji talebi vardır ve enerji kaynağı konusunda bir tabu yoktur. Glikoz (kan şekeri) ve lipitler, böbrekler için enerji kaynakları olabilir. Trigliseritler, lipoliz ile yağ asitlerine dönüştürülür ve bu da serbest yağ asitleri ve keton cisimleri üretir. Kan şekeri seviyeleri düşük olduğunda, keton cisimleri, asetil koenzimin katalizi altında adenozin trifosfata (ATP) ayrışır. Bu adıma mitokondriyal yağ asidi oksidasyonu (FAO) denir; kan şekeri seviyeleri yüksek olduğunda, keton cisimcikleri trigliseritlere dönüştürülür ve LD'de depolanır (Şekil 1 - Normal böbrek hücrelerinin mitokondrileri). Kısacası lipitler, böbrekler için bir enerji takviyesidir ve kan şekeri seviyeleri düşük olduğunda böbreklere yetersiz enerji sağlanması sorununu etkili bir şekilde hafifletebilir.
Şekil 1 Sağlıklı veya KBH durumlarında böbrek mitokondrisi tarafından lipidlerin kullanımı
Açıklamalar: mavi, sağlıklı böbrek hücrelerinin mitokondrisidir; kırmızı, hastalıklı bir durumdaki böbrek hücrelerinin mitokondrisidir.
02 Üç ana patolojik mekanizma
① Dolaşımdaki lipidler ve lipid damlacıkları
KBH'nin erken özelliği, ana özelliği yüksek trigliserit olan anormal lipid metabolizmasıdır. Ayrıca birçok çalışma, dolaşımdaki diğer lipidlerin böbrekle yüksek derecede etkileşime sahip olduğunu, düşük yoğunluklu lipoproteinin (LDL), yüksek yoğunluklu lipoproteinin (HDL) renin-anjiyotensin-aldosteron sistemini, proinflamatuar sitokinleri etkileyebileceğini doğrulamıştır. , insülin sinyali ve adipokinler. Yukarıdaki sinyaller, diyabetik böbrek hastalığı (DKD), fokal segmental glomerüloskleroz (FSGS), nefrotik sendrom ve Alport sendromu ile yakından ilişkilidir.
Hücresel düzeyde, aşırı dolaşımdaki trigliseritler ve serbest yağ asitleri (FFA) nedeniyle, böbrek hücreleri ayrıca yağ asidi bağlayıcı proteinler (FABP'ler) yoluyla FFA'nın alımını arttırmıştır. Bu durumda öncelikle LD artacak ve bu da böbrek hücrelerinde lipotoksisiteye yol açacaktır; ikincisi, mitokondri daha fazla FFA alacaktır, bu da FAO ile ilişkili genlerin inhibisyonuna yol açabilir, bu da ATP üretiminde bir azalmaya yol açar ve sonunda mitokondriyal yetmezliğe yol açar. Böbrek hücrelerine normal olarak enerji sağlayamayan fonksiyon/işlev bozukluğu; son olarak, FAO'nun inhibisyonu, sitoplazmaya sızan mitokondriyal DNA'nın (mtDNA) kararsızlığına yol açacak ve böylece iltihaplanma oluşumunu teşvik edecektir. Yukarıdaki mekanizma, KBH'nin ortaya çıkmasının önemli nedenlerinden biridir (Şekil 1-böbrek mitokondrisi hastalık durumunda).
②Böbrek ve sinüs çevresindeki yağ
Obezite veya uzun süreli anormal lipid metabolizması olan kişilerde perirenal ve renal sinüslerde aşırı yağ birikmesi riski daha yüksektir. Bir dizi kanıt, aşırı perirenal ve renal sinüs yağının ayrıca hastanın böbreklerinin endokrin, immün ve vazokonstriktif fonksiyonlarını etkileyerek KBH'yi tetikleyebileceğini göstermiştir (Şekil 2).
Şekil 2 Perirenal ve sinüs yağının böbrek üzerindeki etkisi
Açıklamalar: Yukarıda belirtilen yağlar, böbreğin normal endokrin regülasyonunu, parakrin regülasyonunu ve otokrin regülasyonunu ve ayrıca perivasküler gevşeme faktörlerinin, vazokonstriksiyon faktörlerinin, immün düzenleyici faktörlerin ve sitokinlerin salınımını etkileyecektir.
Klinik veriler perirenal ve sinüs yağının ve hatta böbrek parankimindeki yağ dokusunun KBH ile ilişkili olduğunu bulmuştur. Perirenal yağ hacmi, hastaların eGFR düzeyi ile negatif, mikroalbüminüri ile korele idi. Çok sayıda çalışma renal sinüs ve renal parankimal yağın diyabetik hastalarda KBH gelişimi için risk faktörleri olduğunu doğrulamıştır. KBH olmayan hastalarda renal sinüs yağının, renal hasarın ayırt edici özelliklerinden biri olan renal fibroblast büyüme faktörü 21'in (FGF{2}}) ekspresyonu ile ilişkili olduğu gösterilmiştir.
③Kolesterol dengesizliğinin böbrekler üzerindeki etkileri
Normal insanlarda, sterolle düzenlenen bağlayıcı proteinler 1 (SREBP1) ve 2 (SREBP2), endoplazmik retikulumdan Golgi aparatına taşınır, burada parçalanırlar ve daha sonra kolesterol sentezini başlatmak için çekirdeğe taşınırlar. Yeni sentezlenen kolesterol, sterol O-asiltransferaz 1 (SOAT1) tarafından esterleştirilmiş kolesterole (CE) dönüştürülür veya ATP bağlayıcı kaset taşıyıcı A1 (ABCA1) ve alt aile G üyesi 1 (ABCG1), Sonunda, LDL ve plazma zarının dışına taşınır. HDL kanda oluşur. Kandaki LDL ve HDL, hücre zarı üzerindeki PCSK9'a bağlanır ve hücre içi kolesterol üretimini düzenler (Şekil 3).
Şekil 3 Sağlıklı insanlarda böbrek hücrelerinin kolesterol metabolizma mekanizması
Bununla birlikte, KBH hastalarında, PPAR ailesinin ana düzenleyicileri olan PPAR- ve PGC-1, aşağı regüle edilir ve FAO ile ilişkili genlerin ekspresyonunu azaltır, bu da karaciğer X reseptörü (LXR) ve Farnesoid X reseptörü ile sonuçlanır hastaların karaciğeri. (FXR) daha fazla kolesterol üretmek için yukarı doğru düzenlenir. Yüksek kolesterol, serbest kolesterol seviyesini arttırır ve böbrek hücrelerinde LD olarak birikir. Aynı zamanda, ABCA1 ve ABCG1'in azaltılmış ekspresyonu nedeniyle, fazla kolesterol hücreler tarafından atılmayacak ve hiperkolesterole hücreler ile sonuçlanacaktır. Hiperkolesterolasyon hücreler için toksiktir ve apoptoza yol açar (Şekil 4). Çalışmalar, aşırı kolesterolün esas olarak podositlerin apoptoza yol açarak bir dizi böbrek hastalığına yol açacağını göstermiştir.
Şekil 4 Böbrek hastalığı olan hastaların böbrek hücrelerinde kolesterol metabolizma mekanizması
Lipitler ve çeşitli böbrek hastalıkları arasındaki ilişki
Bununla birlikte, böbrek hastalığının geleneksel risk faktörü ve yaygın komorbiditesi, artmış trigliseritler gibi klinik olarak dislipidemi olarak ortaya çıkan anormal lipid metabolizmasıdır. Bununla birlikte, doktorların böbrek hastalığının farklı nedenlerinin farklı dislipidemi mekanizmalarına neden olduğunu anlamaları gerekir. Nedeni tedavi edebilirseniz, çabanın yarısı ile iki kat sonuç alabilirsiniz. Şu anda uzmanlar, doktorların tedavi etmesini kolaylaştırmak için böbrek hastalıklarını iki kategoriye ayırıyor.
01 Diyabetik nefropati
Diyabet, böbreklerde yağ birikimini artıran, böbrek hücrelerini zehirleyen ve apoptoza yol açan artan kan şekeri ile karakterizedir. Bu nedenle DBH hastaları için nedene yönelik ana tedavi planı hipoglisemi ve glukoz kontrolüdür.
02 Glomerüler hastalık
Glomerüler hastalık, anormal lipid metabolizmasına yol açabilen glomerüllerin iltihaplanmasına neden olur. İnsan podositleri üzerinde yapılan ilgili araştırmalarda, normal insanların podositlerinde APOL1'in işlevi ve lokalizasyonu normaldir, bu da kolesterol LD'yi normal olarak salgılayabilir ve hücre içi kolesterol konsantrasyonunu normal hale getirebilir. Bununla birlikte, glomerüler hastalığı olan kişilerin podositlerindeki APOL1 esas olarak endoplazmik retikulumda dağılır ve ekspresyonu anormaldir, dolayısıyla podositlerin kolesterol LD salgılamasına yardımcı olamaz, bu da podositlerde kolesterol birikmesine neden olur. Ek olarak, apolipoprotein M (APOM) de böbrek hastalığı olan hastalarda oldukça değişkendi. APOM'un lipid metabolizması üzerindeki rolünün daha fazla açıklığa kavuşturulması gerekse de, klinik araştırmalar glomerüler hastalığı olan hastalarda böbrekte APOM ekspresyonunun ve plazma APOM seviyesinin sağlıklı kontrollerdekinden önemli ölçüde düşük olduğunu ve bağımsız olarak olduğunu bulmuştur. eGFR ile ilgili. Plazma APOM'unun glomerüler hastalık progresyonunun yeni bir biyobelirteci olabileceği ileri sürülmektedir.
Yukarıdaki çalışmaların tümü, glomerüler hastalıkları olan hastalarda anormal lipid metabolizmasının glomerüler inflamasyon ile yakından ilişkili olduğunu göstermektedir. Uzmanlar, glomerüler hastalıklarda dislipideminin/anormal lipid metabolizmasının zıt nedeninin glomerüler inflamasyon olduğuna inanmaktadır. Ancak glomerüler enflamasyon etkili bir şekilde kontrol edildikten sonra hastanın dislipidemi/anormal lipid metabolizması tamamen normale dönebilir.
tedavi
Şu anda, böbrek hastalığı için lipit düşürücü tedavi uzun yıllardır araştırılmaktadır ve statinler, fibratlar ve ezetimib gibi bazı ilaçlar klinik olarak kullanılmaktadır. Geçmişte lipid düşürücü/düzenleyici lipid ilaçlarının KBH'nin ilerlemesini geciktiremeyeceğine, ancak hastalarda kardiyovasküler olay/ölüm riskini azaltabileceğine inanılıyordu. Örnek olarak statinler, KBH hastalarında LDL'yi düşürebilir ve HDL seviyelerini artırabilir, böylece hastalarda kardiyovasküler olay riskini azaltabilir, ancak KBH'nin ilerlemesini geciktiremezler. Bununla birlikte, bir dizi yeni lipit düşürücü/lipid düşürücü ilacın yakın zamanda ortaya çıkışı, yukarıdaki konsepte meydan okuyabilir.
01 Niasin
Niasin, hücresel metabolizmada önemli rol oynayan, kolesterol ve trigliserid metabolizmasını düzenleyen bir vitamindir. KBH evreleri 2-4, diyabet ve dislipidemisi olan hastalarda, niasin toplam kolesterol, trigliseritler, LDL ve fosfat düzeylerini düşürmüş ve HDL düzeylerini artırmıştır. İlginç bir şekilde, bir Japon popülasyon çalışmasında, niasin alımı, KBH ilerlemesi ile ters orantılıydı.
02 lifler
Geleneksel görüş, fibratların yalnızca lipit düşürücü tedavi için kullanılabileceğini savunur. Bununla birlikte, 20.176 hastanın bir meta-analizi, fibratlarla tedavi edilen hastalarda proteinüride iyileşme gösterirken eGFR ve serum kreatinininde iyileşme göstermedi. Ek olarak, yeni bir fibrat olan pemafibrat, farelerde renal tübüler hasarı iyileştirdi ve FFA seviyelerini ve oksidatif stresi azalttı.
03 -dekstrin halkası
Siklodekstrinler, farklı boyutlardaki polisakarit halkaları tarafından bir arada tutulan büyük moleküllerdir. In vitro, -cyclodextrin çalışmaları, podosit kolesterol birikimini azalttığını ve podosit apoptozu önlediğini göstermiştir. Bir DKD fare modelinde, -siklodekstrin böbrek hastalığının ilerleme riskini azaltır. Ayrıca -siklodekstrin, FSGS ve Alport sendromlu farelerde benzer etkilere sahipti.
04 ABC indükleyici
Şu anda, ABC indükleyicileri, farklı hedeflere göre ABCA1 indükleyicileri ve ABCG1 indükleyicileri olarak ayrılabilir. ABCA1 indükleyicileri, farklı böbrek hastalıklarında böbrek hücrelerinden kolesterol akışını teşvik edebilir ve DKD fare modellerinde, ABCA1 indükleyicileri oksidatif stresi azaltabilir, proteinüriyi azaltabilir ve podosit ayak işlemlerini geri yükleyebilir. Ek olarak, çalışmalar ABCA1 indükleyicilerinin farelerde KBH'yi önlediğini göstermiştir. Bununla birlikte, ABCG1 indükleyicileri hakkında, yalnızca böbrek hücrelerinden kolesterol akışını indükleyebileceğini bulan az sayıda mevcut çalışma vardır.
05 Ezetimibe ve SSO
Önceki çalışmalar ezetimib ve statin kombinasyonunun KBH hastalarında kardiyovasküler olay riskini azaltabileceğini göstermiştir. Ancak yakın tarihli bir çalışma, ezetimibin böbrek parankimindeki yağ içeriğini azaltabildiğini göstermiştir. Ek olarak, ezetimib ile kombinasyon halinde sülfonil-n-süksinil oleat (SSO) renoprotektif görünmektedir ve nefrolipotoksisiteyi azaltmaktadır.
06 Aferez
Aferez, LDL gibi kan lipitlerini, çok düşük yoğunluklu lipoproteini (VLDL) ve diğer inflamatuar faktörleri hızla ayıran, ilaçsız bir tedavidir. İlaç tedavisi kan lipitlerini kontrol edemediğinde, aferez kan lipitlerini hızlı ve etkili bir şekilde azaltabilir, bu da KBH hastalarına faydalıdır. Yakın tarihli bir araştırmaya göre aferez, lipid aracılı böbrek hastalığının ilerleme riskini yavaşlatıyor gibi görünmektedir.
Son olarak, sodyum-glikoz kotransporter 2 inhibitörleri (SGLT-2i), metformin ve glukagon benzeri peptit-1 reseptör agonistleri (GLP-1RA) gibi hipoglisemik maddeler.
Referans:
1. Mitrofanova A, Merscher S, Fornoni A. Kronik böbrek hastalığında böbrek lipid dismetabolizması ve lipid damlacık birikimi. Nat Rev Nefrol. 27 Temmuz 2023.
