Hafıza Oluşumu ve Alzheimer Hastalığında Locus Coeruleus

İletişim: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-posta:audrey.hu@wecistanche.com

Tony James1 Bartosz Kula2 Seowon Choi2,3 Shahzad S. Khan4 Lane K. Bekar5 Nathan A. Smith1,2

1 George Washington Üniversitesi Tıp ve Sağlık Bilimleri Fakültesi, Washington, DC, ABD

2 Nörobilim Merkezi, Ulusal Çocuk Araştırma Enstitüsü, Ulusal Çocuk Hastanesi, Washington, DC, ABD

3 Thomas Jefferson Bilim ve Teknoloji Lisesi, İskenderiye, VA, ABD

4 Biyokimya Bölümü, Stanford Üniversitesi, Stanford, CA, ABD

5 Anatomi, Fizyoloji ve Farmakoloji Anabilim Dalı, Saskatchewan Üniversitesi, Saskatoon, Kanada

Soyut

Dorsal pontin tegmentumdaki locus coeruleus'un (LC) katekolamin nöronları, dikkat, uyarılma, uyku-uyanıklık döngüsü, öğrenme,hafıza, kaygı, ağrı, ruh hali ve beyin metabolizması. Hipokampustaki LC terminallerinden norepinefrin (NE) ve dopaminin (DA) birlikte salınımı, hipokampal hafıza işlemenin tüm aşamalarında rol oynar. Bu katekolaminerjik düzenleme, hipokampus temelli belleğin kodlanmasını, sağlamlaştırılmasını, geri alınmasını ve tersine çevrilmesini modüle eder. Uyanık hayvanlardaki LC nöronlarının iki farklı ateşleme modu vardır: tonik ateşleme (keşif) ve fazik ateşleme (sömürücü). Bu iki ateşleme modu, sinaptik sonrası dendritik dikenler üzerinde farklı modülatör etkiler uygular. Hipokampusta, ateşleme modları, mRNA ekspresyonunu ve plastisite ile ilgili proteinlerin (PRP'ler) transkripsiyonunu farklı şekilde düzenleyen uzun vadeli güçlenmeyi (LTP) ve uzun vadeli depresyonu düzenler. Bu proteinler, dendritik dikenlerin yapısal değişikliklerine, yani genişleme yoluyla yapısal uzun vadeli güçlendirmeye (sLTP) ve sinaptik sonrası dendritik dikenlerin kasılması yoluyla yapısal uzun vadeli depresyona (sLTD) yardımcı olur. LC'nin bellek işlemenin tüm aşamalarındaki rolü göz önüne alındığında, LC nöron popülasyonunun yüzde 50'sinin dejenerasyonu meydana gelir.Alzheimer hastalığı(AD), hastalık patolojisinin klinik olarak ilgili bir yönüdür. Katekolaminerjik düzenlemenin kaybı, işlev bozukluğuna katkıda bulunur.hafızadikkat ve görev tamamlama ile ilişkili bozulmuş işlevlerle birlikte süreçler. LC'nin çok yönlü rolühafızave genel görev performansı ve LC dejenerasyonunun nörodejeneratif hastalık progresyonu ile yakın korelasyonu, birlikte onu yeni klinik değerlendirme araçları için bir hedef olarak ima eder.

ANAHTAR KELİMELER:Alzheimer hastalığı, dopamin, locus coeruleus,hafıza, norepinefrin

1. GİRİŞ

Locus coeruleus (LC), 18. yüzyılda Félix Vicq d'Azyr tarafından taze kesilmiş beynin dorsal-rostral ponslarında bulunan mavi bir nokta olarak tanımlandı. Tüm beyni miyelinsiz projeksiyonlarla innerve eden yoğun şekilde paketlenmiş orta büyüklükte nöronlar içerir. LC, talamus ve amigdalaya nispeten yoğun innervasyonlar ve neokorteks, hipokampus, serebellum ve omuriliğin nispeten seyrek innervasyonları sağlar (Levitt & Moore, 1978). Bununla birlikte, LC beyindeki norepinefrin (NE) innervasyonlarının birincil kaynağıdır (Aston-Jones & Cohen, 2005) ve şimdi hipokampusta karışık bir NE ve dopaminerjik (DA) innervasyon sağladığı anlaşılmaktadır (Duszkiewicz ve ark., 2019; Kempadoo ve diğerleri, 2016; Smith ve Greene, 2012; Takeuchi ve diğerleri, 2016). LC'nin geniş nöroanatomik hedef yelpazesiyle tanımlanan, dikkat, uyarılma, uyku-uyanıklık döngüsü, öğrenme,hafıza, kaygı, ağrı, ruh hali ve beyin enerji metabolizması (Aston-Jones & Cohen, 2005; Benarroch, 2009; Llorca-Torralba ve diğerleri, 2016; Morita ve diğerleri, 2019; Redmond & Huang, 1979; Sara, 2015; Sara ve Bouret, 2012; Takahashi ve diğerleri, 2010; Uematsu ve diğerleri, 2015). Bu inceleme için, hippo kampüsü tabanlı belleğin kodlanmasını, birleştirilmesini, alınmasını ve tersine çevrilmesini gerektiren belleğin LC-NE/DA modülasyonuna odaklanacağız. Bu modülasyon, ventral tegmental alandan (VTA) klasik mezensefalik dopaminerjik innervasyon ile birlikte LC'den NE ve DA'nın birlikte salınmasıyla elde edilir.

Beyindeki NE salınımı, 1-, 2-, 1 ve 2-adrenoseptörlerdeki sinyalleri aktive eder. Bu reseptörler beyinde heterojen olarak eksprese edilir ve birkaç hücre popülasyonu ile ilişkilidir. Kortikal astrositler dört adrenoseptör tipini ifade ederken, kortikal mikroglia sadece 2- ve 2-adrenoseptörleri ve kortikal nöronlar 1, 2 ve 1- adrenoseptörleri ifade eder (Gyoneva & Traynelis, 2013; Hertz ve ark. ., 2010; Liu ve diğerleri, 2019; O'Donnell ve diğerleri, 2012; Salgado ve diğerleri, 2011). Bu reseptör alt tiplerinin, LC nöronlarının farklı ateşleme paternleri tarafından farklı şekilde aktive edildiği düşünülür, öyle ki -adrenoseptörler, tonik ve fazik ateşleme arasındaki etkileşime tepki verir, böylece sinaptik sonrası tepkilere bir karmaşıklık boyutu ekler (Aston-Jones & Cohen). , 2005). LC nöronlarının tonik ve fazik ateşleme modelleri,hafızaöğrenme ve hafıza oluşumunun düzenlenmesinde LC'nin temel ikili rolü olan uzun süreli güçlenmeyi (LTP) ve uzun süreli depresyonu indükleyerek oluşumu (Hansen & Manahan-Vaughan, 2015; Lemon ve diğerleri, 2009; Nakahata & Yasuda, 2018). Spesifik hipokampal bellek işleme formlarındaki bu noradrenerjik modülasyon, dopamin D1/5 reseptörlerinde DA sinyali ile tamamlanır (Hansen, 2017; Lemon & Manahan-Vaughan, 2012).

LC'nin hafıza oluşumu ve geri alımının tüm aşamalarındaki önemli rolü nedeniyle, LC nöronlarının ilerleyici dejenerasyonu ve beyindeki innervasyonlarAlzheimer hastalığı(AD) klinik olarak alakalı olabilir. LC hücre sayısının HBB ve AD progresyonu ile ilişkisi başlangıçta Wilson ve ark. Azalan LC nöronal yoğunluğunun, bilişsel gerileme oranlarının ilerlemesi ile bağımsız bir ilişkisi olduğunu gösterdiler (Wilson ve ark., 2013). Son ölüm sonrası analizler, hafif/şiddetli amnezik kognitif bozukluğu (aMCI) olan hastalarda bilişsel olarak sağlam bireylerle karşılaştırıldığında LC nöronlarında ~ yüzde 30'luk bir kayıp olduğunu ve bunu AD'ye dönüşüm üzerine ~ yüzde 25'lik ek bir nöron kaybının izlediğini göstermektedir (Kelly ve ark. al., 2017). Bu nedenle, AD'de, hipokampusta katekolamin sinyalini bozması ve muhtemelen hayatta kalan LC nöronlarının tonik/fazik modellerini değiştirmesi muhtemel olan, önemli ve ilerleyici bir LC nöronları dejenerasyonu vardır. Hipokampusa azaltılmış LC-NE/DA girişinin sonuçlarının daha iyi anlaşılması, AD'de yeni terapötik stratejiler hakkında bilgi verebilir (Kelly ve diğerleri, 2017).

2 HAFIZA OLUŞUMUNDA LOCUS COERULEUS-NOREPINEFRIN/DOPAMINE Salım

Hafıza oluşumu ve geri çağırmadaki fonksiyonlarını yerine getirmek için, LC beyinde hepsi hipokampus ile fonksiyonel ilişki içinde olan üç ana bölgeyi innerve eder: bazolateral amigdala (BLA), ventral tegmental alan (VTA) ve prefrontal korteks ( PFC) (Şekil 1). Hipokampus, CA1, CA2 ve CA3 olmak üzere üç ana alt alanın yanı sıra dentat girus, subiküler kompleks ve entorhinal korteksten perforan yol innervasyonundan oluşan karmaşık bir yapıdır (Schultz & Engelhardt, 2014). Mevcut amaçlar için, CA1, CA3, dentat girus ve entorhinal korteksi, hafıza oluşumunda yer alan ana hipokampal unsurlar olarak görüyoruz. Farenin hipokampüsü de işlevsel olarak hafızanın geri alınmasıyla ilişkili olan dorsal hipokampus ile bağlam öğrenme ile ilgili olan ventral hipokampus arasında bölünmüştür (Eichenbaum, 2017; Hansen, 2017).

BLA ve hipokampusun kaygı ve korkuya katılımı son 30 yılda kapsamlı bir şekilde incelenmiştir (Shin ve Liberzon, 2010; Tovote ve diğerleri, 2015). BLA veya hipokampustaki lezyonlar, koşullandırma sırasında, hipokampusa glutamat antagonistlerinin infüzyonu ile taklit edilebilen korkulu anıların oluşumunu engeller (McHugh ve diğerleri, 2004). Ters etki, korku tepkisinin artması, glutamat reseptörü agonistlerinin hipokampusa infüzyonu veya BLA'nın elektriksel uyarımı üzerine gözlenir. Monosinaptik retrograd izleyicilerin kullanımı, hipokampusa BLA girişinin doğrudan olduğunu ve spesifik olarak ventral CA1'i (vCA1) hedeflediğini kanıtladı (Felix-Ortiz ve diğerleri, 2013; Yang & Wang, 2017), girişlerden ziyade arkadan kaynaklanan girişlerin üstünlüğü ile. ön BLA (Yang ve Wang, 2017; Yang ve diğerleri, 2016).

Önemli sayıda kanıt, BLA'daki noradrenerjik, dopaminerjik ve kolinerjik sistemlerin bellek konsolidasyonunun önemli modülatörleri olduğunu göstermektedir. Noradrenerjik, dopaminerjik veya kolinerjik agonistlerin BLA içi infüzyonları, eğitim sonrası uygulandığında hafıza tutmayı arttırır ve diğer nörotransmiterler tarafından indüklenen hafıza tutma modülasyonunda kritik öneme sahiptir (Garrido Zinn ve diğerleri, 2016; Hatfield & McGaugh, 1999; Introini-Collison ve diğerleri, 1996; LaLumiere ve diğerleri, 2003, 2004; McGaugh, 2004; Mello-Carpes & Izquierdo, 2013; Power ve diğerleri, 2003). Buna karşılık, noradrenerjik veya kolinerjik antagonistlerin infüzyonu, DA, glukokortikoidler veya opioidler tarafından indüklenen hafıza geliştirmeyi ortadan kaldırır (Garrido Zinn ve diğerleri, 2016; Introini Collison ve diğerleri, 1996; McGaugh ve diğerleri, 1988; Mello-Carpes & Izquierdo , 2013; Power ve diğerleri, 2000; Quirarte ve diğerleri, 1997; Roozendaal ve diğerleri, 1999). Özellikle, BLA ve hipokampus arasındaki etkileşim, AD'de önemli ölçüde bozulmuş olan sosyal tanıma belleği ile de ilişkilidir (Şekil 1). Son çalışmalar, BLA-hipokampus ağının her iki yönde de bozulmasının, hipokampusun CA1 bölgesindeki ve BLA'daki dopamin D1/5 reseptörlerinin ve/veya -adrenoseptörlerinin bozulması yoluyla sosyal tanınmada bozulmaya yol açtığını göstermektedir (Garrido Zinn ve ark., 2016). ). BLA, hipokampus ve PFC arasındaki iletişimi modüle etmeye katkıda bulunur, böylece muhtemelen bellek depolama mekanizmalarına katkıda bulunur. Korku koşullandırma bağlamında, BLA'dan amigdalanın yakındaki merkezi çekirdeğine sinyal gönderme, nihayetinde, bellek konsolidasyonunu ve geri alımını desteklemede çekirdekle iletişim kurar (Lim ve diğerleri, 2017).

LC'den doğrudan girdi, BLA'daki birincil NE kaynaklarından biridir (Chen ve Sara, 2007; McCall ve diğerleri, 2015, 2017). Koşullandırma uyaranları ve LC'nin doğrudan uyarılması veya BLA'yı innerve eden LC fiber terminallerinin uyarılması, kemirgenlerde benzer korku tepkilerini tetikler ve BLA nöron ateşlemesinin artmasına neden olur (McCall ve diğerleri, 2015, 2017). Ayrıca, -adrenoseptör aktivasyonunu taklit ederek BLA nöronlarında ateşlemeyi arttırmak için -adrenoseptörler/rodopsin kimeraları kullanıldığında kaygı ve kaçınmada bir artış da görülür (Siuda ve diğerleri, 2015). Ek olarak, -adrenoseptör antagonistlerinin BLA'ya koşullandırma veya stimülasyon sırasında/kısa bir süre sonra infüzyonu korku tepkisini engellerken, -adrenoseptör antagonistlerinin infüzyonunun ters bir etkisi var gibi görünmektedir (Garrido Zinn ve diğerleri, 2016; Mello-Carpes & Izquierdo, 2013; Roozendaal ve diğerleri, 1999; Siuda ve diğerleri, 2015).

İlginç bir şekilde, LC nöronları sadece BLA'nın aktivitesini modüle etmekle kalmaz, aynı zamanda merkezi amigdaladan (CeA) karşılıklı girdi alır, bu da sırayla BLA'dan girdi alır ve BLA ve LC arasında bir geri besleme yolu önerir (McCall ve diğerleri, 2017). Stres tepkileri sırasında CeA, LC-NE nöronlarının tonik aktivitesini modüle eder. CeA'nın fotostimülasyonu, LC'deki tonik aktiviteyi arttırır, bu da kemirgenlerde davranışsal kaçınmanın artmasına ve LC'deki tonik aktivite ile bir dereceye kadar ölçeklenmesine yol açar. Öte yandan, LC-NE nöron tonik aktivitesinin inhibisyonu kaygıyı azaltır. İlginç bir şekilde, LC'ye inen CeA inervasyonu, spesifik olarak kortikotropin salgılayan hormon (CRH plus) nöronlarından kaynaklanıyor gibi görünmektedir (McCall ve diğerleri, 2017).

Önceki çalışmalar, DA'nın epizodik hatıraların, sinaptik plastisitenin ve uzamsal öğrenmenin konsolidasyonuna dahil olduğunu bulmuştur (Huang ve Kandel, 1995; Kentros ve diğerleri, 2004; Muzzio ve diğerleri, 2009; da Silva ve diğerleri, 2012; Xing et al., 2010). Uzun yıllar boyunca, VTA'nın hipokampustaki DA girdisinin ana kaynağı olduğuna inanılıyordu (Bethus ve diğerleri, 2010; Lisman ve Grace, 2005). Bununla birlikte, son on yılda, bu görüş, VTA DA girdilerinin katkılarının hipokampal bölgeler arasında büyük farklılıklar gösterdiğinin keşfedilmesiyle sorgulandı. Ventral hipokampus bol miktarda VTA projeksiyonu alırken, dorsal hipokampus seyrek olarak innerve edilir ve projeksiyonların sadece ~ %10'u dopaminerjiktir (Gasbarri ve diğerleri, 1994, 1997). Bu düşük VTA DA girişi, DA'nın dorsal hipokampustaki güçlü etkisinden tek başına sorumlu olamaz, bu da farklı kaynaklardan kaynaklanan DA girişlerinin dahil olduğunu düşündürür. DA'nın NE sentezinin hemen öncüsü olduğu ve hipokampal sinapslardaki DA'nın plazma zarı NE taşıyıcısı yoluyla uzaklaştırıldığı göz önüne alındığında (Borgkvist ve diğerleri, 2012; Guiard ve diğerleri, 2008; Moron ve diğerleri, 2002), bunun bir nedeni var. LC terminallerinden NE/DA'nın birlikte serbest bırakıldığını varsaymak. Gerçekten de, LC'nin elektriksel ve/veya farmakolojik aktivasyonu, hipokampustaki DA seviyelerini arttırır ve sinaptik iletimi arttırır (Devoto & Flore, 2006; Lemon & Manahan-Vaughan, 2012). Ek olarak, LC'de, ancak VTA nöronlarında olmayan tirozin hidroksilazın (DA/NE sentez yolundaki hız sınırlayıcı enzim) seçici olarak devre dışı bırakılması, sinaptik iletimdeki artışı engeller (Smith & Greene, 2012). Ancak bu bulgular, VTA'nın hipokampal hafıza oluşumuna katılımını reddetmez. VTA aslında hipokampusun CA2 bölgesine dopaminerjik girdi yansıtsa da, VTA'nın kendisi, dentat girus gibi hafıza oluşumunda yer alan hipokampal alanlar için birincil DA girdisi kaynağı değildir (Duszkiewicz ve diğerleri, 2019; Takeuchi ve diğerleri, 2016). ).

Son çalışmalar, birlikte salınan NE/DA'nın, omurga oluşumunda kilit faktörler olan plastisite ile ilgili proteinlerin (PRP'ler) transkripsiyonunu ve translasyonunu kontrol ederek hafıza oluşumunda rol oynadığını göstermektedir. Post-sinaptik dikenlerdeki uzun süreli LTP/LTD, öğrenmenin altında yatan yapısal değişikliklerin varsayımsal belirteçleri olan sinaptik etiketlerin geliştirilmesi yoluyla hafıza oluşumunu teşvik eder (Frey ve Morris, 1997, 1998). Sinaptik etiket oluşumunun, anıların depolanmasını ve konsolidasyonunu sağlayan somatik gen ürünlerini çekmek için omurga üzerinde bir çapa görevi gören moleküler bir işaret üreten, sinaptik sonrası omurgada kısa süreli güçlenme ile başlatıldığı düşünülmektedir (Rogerson ve diğerleri, 2014). ). VTA'dan orta beyin DA innervasyonu etiket oluşumuna katkıda bulunabilirken, geriye dönük izleme çalışmaları, LC'den gelen katekolaminerjik girdilerin daha belirgin bir şekilde sorumlu olduğunu gösterir (Takeuchi ve diğerleri, 2016). Bu çalışmanın yazarları, LC sinyalinin, hipokampal hafıza oluşumunu ve uzamsal öğrenmeyi geliştirmek için D1/5 reseptörleri üzerinde hareket eden DA'nın birlikte salınması yoluyla LTP'yi güçlendirdiği sonucuna varmıştır (Kempadoo ve diğerleri, 2016; Takeuchi ve diğerleri, 2016). Bu model, dorsal hipokampustaki LC terminallerinden NE ve DA'nın birlikte salınmasının, uzamsal bellek oluşumunu teşvik etmek için LTP'yi güçlendirerek bellek konsolidasyonunu geliştirdiğini önerecektir. Yakınsak VTA'dan türetilen DA sinyali, bu mekanizmada destekleyici bir rol oynayacaktır. Buna karşılık, LC'den türetilen katekolamin sinyali, hipokampal-epizodik hafızayı ve uzamsal hafızayı konsolide etmek için PRP sentezine ve omurga oluşumuna yol açan LTP / LTD etkileşimini düzenler (Hansen, 2017; Kempadoo ve diğerleri, 2016; Nakahata & Yasuda, 2018; Takeuchi et al., 2016).

PFC, hafızayı kodlayan ve geri alan hipokampal ağdaki bir diğer kritik unsurdur. PFC'den gelen projeksiyonlar, medial temporal lobdaki entorinal korteks yoluyla hipokampal aktiviteyi modüle eder. Mevcut teori, kemirgen PFC'sinin ventral hipokampustan öğrenmeyle ilgili bağlamsal bilgileri aldığını ve dorsal hipokampusa geri projeksiyonlar yoluyla hafıza alımını kontrol ettiğini iddia ediyor (Eichenbaum, 2017). Bu modelde, PFC'ye birleşik LC ve VTA katekolamin projeksiyonları, PFC ve hipokampus arasındaki karşılıklı iletişimi pekiştirerek bellek oluşumunu modüle etmeye yardımcı olur. Dorsal hipokampusta veya medial PFC'de bir D1/5 reseptör antagonistinin uygulanması, nesne tanıma belleğinin bozulmasına neden oldu (De Bundel ve diğerleri, 2013). Senaryoya göre, her iki beyin bölgesi de, NE ve DA'nın teorik olarak birlikte salınması ve bunların PFC ve hipokampustaki D1/5 reseptörlerini uyumlu hedeflemesiyle kolaylaştırılan başarılı hafıza geri alımına katılmalıdır (Hansen, 2017; Hansen & Manahan-Vaughan, 2014; Smith & Greene, 2012).

Bu bulgulardan, BLA, VTA ve PFC'nin birlikte hipokampusta LC-NE/DA aracılı işlemeyi ve bellek alımını desteklemede çok önemli roller oynadığı açıktır (Şekil 1). CA1 ve DG'deki katekolaminlerin birlikte salınması, LTP/LTD dengesinin ayar noktası modülasyonunu düzenlemeye yardımcı olur, bu fenomen metaplastisite olarak bilinir. Bu süreçte, NE ve DA'nın birlikte salınımı, LTP veya LTD'yi indüklemek için aktivasyon eşiğini ayarlar, böylece sinaptik sonrası hedefte bir veya diğer plastik değişikliği tercih eder (Hansen, 2017; Maity ve diğerleri, 2016; Nakahata & Yasuda, 2018). Bu ilk hazırlama, PRP ifadesinin kaçakçılığını ve çeşitli hipokampal bellek biçimlerinin başlatılmasını, konsolidasyonunu ve geri alınmasını artırarak sinaptik sonrası hedefte sürekli veya bastırılmış LTP veya LTD'ye izin verir. Bu katekolamin birlikte salımı, yukarıda bahsedilen üç hipokampal alanın tamamında LTP/LTD arasında bir denge kurulmasını da kolaylaştırır: CA1, CA3 ve DG. LTP/LTD dengesi üzerindeki etkilerine ek olarak, hipokampustaki NE salınımı, ilk olarak hareketsizlik ve uyku sırasında yapılan EEG kayıtlarında tanımlanan salınım modelleri olan CA1 ve CA3'te keskin dalga ve dalgalanmaları (SWR) kolaylaştırır. Bu SWR'lerin hipokampal hafıza konsolidasyonuna yardımcı olduğu düşünülmektedir (Ul Haq ve diğerleri, 2016). CA3 bölgesindeki SWR'deki düşüşler uyku veya hareketsizlik ile ilişkilendirilirken, CA1 ve CA3 bölgelerindeki artışlar, geliştirilmiş bellek konsolidasyonu ile ilişkilidir (Buzsaki, 2015; Ul Haq ve diğerleri, 2016). Ayrıca, son çalışmalar SWR'nin CA3-DG devresindeki rolünü vurgulamıştır. Bu modelde, CA3'teki SWR, belleğin kodlanmasından, depolanmasından ve geri alınmasından sorumludur, oysa DG, girdinin entorhinal korteksten kalıp ayrılmasına yardımcı olur (Hansen, 2017; Nakahata & Yasuda, 2018; Senzai, 2019).

3 LC NÖRONLARIN BELLEK OLUŞUMUNDA FAZİK VE TONİK AKTİVİTESİ

LC nöronlarının ateşleme paternlerinin elektrofizyolojik çalışmaları, tonik ve fazik ateşleme olarak adlandırılan iki farklı aktivite modu ortaya çıkarmıştır. Bu iki ateşleme modunun fizyolojik önemi, öncelikle karar vermede performans, dikkat ve uyarılmadaki optimizasyonun davranışsal bağlamında tanımlanmıştır (Aston-Jones & Cohen, 2005). Davranışın bu yönlerinin LC nöron ateşleme modellerinin bir fonksiyonu olarak nasıl modüle edildiğini anlamak büyük önem taşımaktadır. Özellikle, LC'nin bu iki faaliyet durumu, belirli bir görevi yerine getirmede birbirini dışlamaz. Aksine, durumlar arasındaki işlevsel bir denge en iyi Yerkes-Dodson ilişki modelinde (Şekil 2) tanımlanır, burada tonik aktivitenin iki ana sonucu vardır: sıçanlarda dikkat dağınıklığına (keşif) yol açan yüksek tonik ateşleme veya farelerde düşük veya hiç tonik ateşleme yok. uyku gibi dikkatsiz, uyanık olmayan aktivitelerle ilişki (Aston-Jones & Bloom, 1981; Aston Jones ve diğerleri, 1999; Berridge & Waterhouse, 2003). Bu modelde, LC-NE nöronlarının fazik ateşlenmesi, görevin yerine getirilmesine yol açan uyanıklık ve davranışsal uyarılma ile ilişkilidir. Yine de, fazik ateşleme modeli, başarılı görev tamamlamada baskın değildir (Şekil 2). Bu, mevcut davranışsal görevin başarılı bir şekilde tamamlanmasına katkıda bulunan, fazik ateşlemede medyan tonik ateşleme hızı ile başak frekansı arasında bir denge olduğunu göstermektedir. Böyle bir görev, öznenin bir görevi başarıyla tamamlamak için aktifleştirilmiş öğrenme ve hafıza ile birlikte yüksek bir dikkat durumundan yararlandığı bir keşif davranışı olarak adlandırılabilir. Bu modelde, daha yüksek fazik aktivite aralıkları, dikkat dağıtıcı uyaranları filtrelemeye ve böylece gelişmiş görev performansını sürdürmeye yardımcı olurken, daha düşük tonik aktivite aralıkları, hedefe ulaşmak için alternatif davranışsal yaklaşımları destekler (Rajkowski ve diğerleri, 2004). Bu iki LC nöronal aktivite durumu arasında geçiş yapmak, göreve özgü süreçlerden ayrılmayı kolaylaştırır. Bu, tonik ve fazik ateşlemenin etkileşimi ile ilişkili davranışın karar verme süreçlerine katkıda bulunduğu ve öncelikle hedefe yönelik motor aktiviteyi içeren görevle ilgili uyaranları uygun bir yanıtla eşleştirmekten sorumlu olduğu anlamına gelir (Aston-Jones & Cohen, 2005). ). Motor aktivitenin seçimi ve yürütülmesi aynı zamanda ilgili dahili süreçle ilgili bilgi sağlamaya da hizmet eder, çünkü uygun yanıtın seçimi büyük ölçüde hafızanın geri alınması tarafından belirlenir. Bu LC fonksiyonu modeli, görev performansının optimizasyonunun rafine bir tanımı atanarak daha da geliştirildi, burada algı, hafıza, değerlendirme ve son olarak eylemin ana hatlarını içeren bir dizi karar süreci (Gold & Shadlen, 2000; Hanes & Schall) , 1996; Schall & Thompson, 1999; Shadlen & Newsome, 2001). Hafıza çok faktörlü bir süreç olmasına rağmen, Yerkes-Dodson modeli, beklenmedik motor aktivite sonuçlarını not ederek hafıza geri alımındaki potansiyel eksiklikleri ortaya çıkarmak için bir çerçeve sağlar (Şekil 2.).

Bu kavramsal model, teori bilginin uzun süreli bellekte depolanmasına ve daha sonra geri alınmasına dayandığından, iki bellek biçimini özünde birbirine bağlayan uyarlanabilir kazanç teorisinde vücut bulur. LC aktivitesinin bu yönünü anlamayı amaçlayan çalışmalarda, sıçanlar birkaç hafta boyunca bir dizi ilişkili görev için eğitildi. Kriter elde edildikten sonra, sıçanlar, otoreseptör blokajı nedeniyle LC nöronlarının sinaptik sonrası reseptörlerinde ateşlemeyi artıran ve sinyallemeyi artıran 2-adrenoreseptör antagonisti idazoksan ile hafıza tutma testinden hemen önce tedavi edildi (Sara & Devauges, 1989). ). İdazoksan tedavisi, tedavi edilmeyen farelere kıyasla görev performansında daha az hataya yol açtı. Yazarlar, gelişmiş LC fazik aktivitesinin, hafızaya dayalı karar işlemenin sonucunu kolaylaştırdığı sonucuna varmışlardır. Bu sonuç, LC-NE işlevinin manipülasyonunun çalışma belleğini etkilediğini gösteren diğer çalışmalar tarafından desteklenmektedir, öyle ki klonidin veya guanfasin gibi 2-adrenoseptör agonistleri ile tedavi, yaşlı maymunlarda çalışma belleği performansını kolaylaştırmıştır (Avery ve diğerleri, 2000; Mao). ve diğerleri, 1999; Rama ve diğerleri, 1996; Ramos ve diğerleri, 2006). Bununla birlikte, bu moleküler etkileşimlerin ölçülmesi daha zor olduğundan, bellek oluşumu ve geri çağırmada fazik ve tonik LC-sinyalleme arasındaki etkileşimlerin çözülmesine ihtiyaç vardır. Yukarıda belirtilen çalışmalarda, 2-adrenoseptör tek farmakolojik hedefti, ancak hipokampustaki diğer adrenoseptör sınıfları da LC aktivitesinin anıların oluşumu, konsolidasyonu ve geri alınması üzerindeki etkilerine aracılık edebilir (Gao ve diğerleri, 2016). ; O'Dell ve diğerleri, 2015). Uyarıcı 1- veya -adrenoseptörleri hedef alan ileri çalışmalar, bellek oluşumunda ve geri çağırmada dopamin D1/5 reseptörleri ile etkileşimleri araştıran çalışmalar gibi NE'nin bellek oluşumundaki rolünü aydınlatabilir (Hansen, 2017).

4 NÖRONAL SINAPTİK Omurgalarda LTD VE LTP DÜZENLEMESİ

LC nöronlarının ateşlenmesi, sadece kemirgenlerde LTP'yi arttırarak değil, aynı zamanda hücresel bir bellek depolama mekanizması olarak LTD'yi kolaylaştırarak uzun vadeli sinaptik plastisitede önemli bir rol oynar (Matsuzaki ve diğerleri, 2004; Zhou ve diğerleri, 2004). Zorunlu olarak basitleştirilmiş bir modelde, LTP, PRP'lerin oluşumunu başlatmak için bir başlangıç ​​yapısal LTP'sini (sLTP) tetikleyerek gelişmiş bellek oluşumuna ve konsolidasyona aracılık eder (Şekil 3). Bununla birlikte, sürekli bir LTP, glutamat kafesleme yoluyla omurga oluşumunu aktive eder, mRNA transkripsiyonunda ve sinaptik sonrası omurgada protein translasyonunda değişikliklere yol açar ve nihayetinde omurga gelişiminin genişleme ve stabilizasyon fazını düzenler (Harvey ve diğerleri, 2008; Nakahata ve Yasuda, 2018). Hücresel ve moleküler çalışmalar, sürekli LTP'nin hücreler arası kalsiyum salınımını artırdığını ve bunun da aşağı yöndeki kalsiyum yanıt elemanlarının aktivasyonuna yol açtığını göstermektedir (Şekil 3). Bunların başında, omurga genişlemesinde stabilizasyon olarak bilinen omurga boyutunun daralmasına yol açan birkaç kritik faktörü aktive etmekten sorumlu olan serin/treonin spesifik bir protein kinaz olan Ca2 plus /calmodu lin-bağımlı protein kinaz II (CaMKII) bulunur. (Chang ve diğerleri, 2017; Lee ve diğerleri, 2009; Nakahata ve Yasuda, 2018). Bu Ca2 artı sinyal kaskadında, Rac1, Cdc42, RhoA ve Ras, ilk LTP'yi takip eden omurga genişlemesi ve stabilizasyonun iki aşaması arasındaki anahtar düzenleyicilerdir (Şekil 3). Rac1 ve RhoA, ilk genişleme aşamasında çok önemliyken, Rac1, Cdc42 ve Ras, mRNA'yı ve stabilizasyon aşamasıyla ilişkili proteinleri stabilize etmede önemli roller oynar (Şekil 3). Daha ileri çalışmalar, ilk geçici sLTP sırasında CaMKII'nin hücresel lokalizasyonunun, sonraki sürekli sLTP nöbetinin sonucunu etkilediğini göstermektedir (Bosch ve diğerleri, 2014; Hedrick ve diğerleri, 2016; Murakoshi ve diğerleri, 2011).

5 ALZHEIMER HASTALIĞININ GELİŞİMİNDE LC AKTİVİTE KAYBI

AD patolojisinin en önemli özelliklerinden biri, LC nöronlarının ilerleyici dejenerasyonudur (Şekil 4). Mikrotübül ile ilişkili protein tau'dan oluşan nörofibriler yumakların yaygınlığı, beyindeki AD ilerlemesinin en iyi patolojik belirtecidir. Endojen tau proteinleri genellikle nöronal aksonlarda lokalize iken, AD'nin en erken evrelerinde, nörofibriler yumak oluşumu ve nöron kaybından önce somata ve dendritlerde hiper-fosforile tau tespit edilir. Gerçekten de, 1 ila 100 yaşları arasındaki 2.300'den fazla beynin kapsamlı bir histolojik çalışması, tau proteinlerinde AD ile ilişkili patolojik değişikliklerin geçici dinamiğini ortaya çıkardı (Braak ve diğerleri, 2011). Bu çalışmanın birincil amacı, AT8 antikoru kullanılarak serin 202 ve 205'te tau'nun anormal fosforilasyonundaki en erken değişiklikleri belirlemekti. Bulgular, LC nöronlarını, entorhinal korteks gibi klasik tau-pozitif bölgelerde başlangıçtan önce, AT8 için immünoreaktivitenin en erken görünümünü gösteren hücre popülasyonu olarak tanımladı (Braak ve diğerleri, 2011). Daha da önemlisi, bu çalışma ve diğer kaynaklardan elde edilen deneysel kanıtların üstünlüğü, tau patolojisinin "prion benzeri" bir mekanizma yoluyla beyin boyunca yayıldığını göstermiştir. Kesitsel veriler, tau kümelerinin lokal tohumlanmasının, patolojik tau türlerinin daha önce sağlıklı nöronlarda tau kümelenmesi için bir şablon olarak işlev gördüğü komşu beyin bölgelerine transfere yol açtığını göstermektedir.

Tau fosforilasyonunun prion hipotezi ile ilişkisini belirlemek için, LC'de tau tohumlama kapasitesini araştırmak için bir takip çalışması yapıldı (Kaufman ve diğerleri, 2018). Bu çalışmada, tau tohumlamasını transentorhinal ve entorhinal kortekslerde tauopati takip ederken, daha sonraki AD aşamalarına kadar LC içinde tohumlama kapasitesi tespit edilmedi. Bu nedenle, daha geniş bir fosfo-tau antikorları dizisinin yanı sıra fosfo-null ve fosfo-mimetik tau moleküllerinin kullanımını içeren ek çalışma, LC'deki tau fosforilasyonunu tau tohumlama kapasitesinden ayırmaya yardımcı olabilir. Bir ölüm sonrası çalışmada, (n=10) amnestik hafif bilişsel bozukluk (aMCI) hastasından oluşan bir grup, yaş uyumlu normal kontrollere (NCIS) kıyasla yüzde 30 LC-NE nöron kaybına sahipti ve dahası AD ile ölen grupta yüzde 25 azalma görüldü (Kelly ve ark., 2017). Bu nedenle, AD'nin son aşaması, yaş uyumlu kontrollere kıyasla ~ yüzde 55'lik bir LC nöron kaybı içeriyordu (Şekil 4). Daha ileri analizler, kognitif bozukluğu (NCI) olmayan ve aMCI'si olan alt gruplardaki bilişsel test puanlarının, ölüm sonrası LC nöron sayıları ile anlamlı bir korelasyon (r ~ 0.5) gösterdiğini gösterdi. Çeşitli klinik puanlar arasında, genel bilişsel puan (GCS), olaysal bellek, işleyen bellek ve görsel-uzaysal yeteneğin tümü, LC sayılarıyla anlamlı ilişkilere sahipti (p < .05).="" özellikle,="" diğer="" klinik="" muayenelerde="" mini="" zihinsel="" durum="" sınav="" puanı,="" anlamsal="" bellek="" ve="" algısal="" hız="" ile="" anlamlı="" bir="" korelasyon="" yoktu.="" ölüm="" sonrası="" numunelerin="" üç="" setindeki="" mrna="" transkriptlerinin="" analizi,="" mitokondriyal="" solunum="" ve="" redoks="" homeostazında="" yer="" alan="" genlerin="" ekspresyonunun="" azaldığını="" gösterdi.="" yazarlar="" ayrıca,="" ölüm="" sonrası="" ad="" doku="" örneklerinin="" lc'sinde="" nöritik="" plak="" yoğunluğunda="" artışlar="" ve="" hastalık="" ilerlemesi="" ile="" yapısal="" plastisitenin="" düzensizliğini,="" artan="" hastalık="" ilerlemesi="" ile="" gözlemlediler="" (kelly="" ve="" diğerleri,="">

Kemirgen araştırması, LC'nin tau patolojisinin başlangıcındaki işlevsel önemini desteklemektedir ve son zamanlarda LC'yi içeren kemirgen modellerinde AD benzeri davranışsal eksiklikler de ortaya çıkmıştır. Bir çalışmada, TgF344 sıçanları (Amiloid Prekürsör Proteinindeki İsveç mutasyonlarını ve presenilin 1'deki Δ ekson 9 mutasyonlarını içeren) entorinal korteks veya hipokampusta hiper-fosforile tau gelişiminden önce LC'de tau patolojisi sergilemiştir (Rorabaugh ve ark. ., 2017). Aynı çalışmada, TgF344 sıçanlarında uzamsal öğrenme bozuldu ve DREADD'leri kullanan LC aktivasyonu, tersine öğrenmeyi geri yüklemek için yeterliydi. Başka bir çalışmada, tau'nun bilişsel değişikliklerdeki rolü, insan tau geninin psödo-fosforile edilmiş bir formu olan TH-Cre sıçanlarının LC'sine dönüştürülerek araştırıldı (Ghosh ve diğerleri, 2019). Bu genetiği değiştirilmiş sıçanlar, kokuları ayırt etme yetenekleri açısından test edildi. Beklendiği gibi, özellikle 14–16-aylık sıçanlara tau enjeksiyonu, 5-6 ay sonra koku ayrımcılığında eksikliklere neden oldu ve böylece AD ​​anosmisini taklit etti. Toplamda, bu son kemirgen çalışmaları, Braak ve meslektaşları tarafından yapılan erken gözlemleri desteklemekte ve LC'den AD hastalığına ilerlemesinde erken patolojinin önemini vurgulamaktadır.

Normal nörolojik sinyal ve fonksiyon kaybına ek olarak, biriken kanıtlar, CNS'de NE kaybının immünolojik etkisini tanımlar. Bu nedenle, son veriler, NE dejenerasyonunun, 2- ve 2-adrenoseptörlerde bozulmuş sinyalleşme yoluyla, dinlenme ve aktive durumlarında mikroglial süreçlerin geri çekilmesine neden olduğunu göstermiştir (Gyoneva & Traynelis, 2013; Liu ve diğerleri, 2019). ). Bu nörotransmitterin CNS'deki dejeneratif kaybı, mikroglial disfonksiyona ve artan nöroinflamasyona yol açar. Murin modellerinde NE'nin mikrogliadaki proinflamatuar transkripsiyon, sitokin ve kemokin üretimini baskılamaktan sorumlu olduğu gösterilmiştir (Heneka ve diğerleri, 2010). Bu çalışma aynı zamanda azalmış beyin NE konsantrasyonunun, mikroglia'nın amiloid plak bölgelerine hareketliliğinin azalmasına ve sinaptik budama üzerindeki etkilere kadar uzanan aktif fagositoz başlangıcının bozulmasına yol açtığını göstermiştir. Ek olarak, lipopolisakkarit tarafından mikroglia aktivasyonu üzerine bir çalışma, kültürde NOS2 kaynaklı sıçan kortikal nöronlarının ölümünü gösterdi (Madrigal ve diğerleri, 2005). Bu apoptoza, anahtar proinflamatuar sitokinler olan IL-1 ve IL-1b'nin aşırı üretimi neden olmuştur. Aynı çalışmada, NE uygulanması sitokin üretimini azaltarak kortikal nöronların kurtarılmasını başlatmıştır (Madrigal ve diğerleri, 2005). İlginç bir şekilde, 16-aylık TgF344 AD modeli farelerin LC'sinde GFAP plus ve Iba1 plus glial hücrelerinde eşlik eden değişiklikler gözlendi ve insan psödo-fosfo-tau'nun LC'ye infüzyonu, insan tau'sunun birikmesine neden oldu. kortikal nöronlara ve mikrogliaya (Ghosh ve diğerleri, 2019; Rorabaugh ve diğerleri, 2017). Bu deneysel sonuçlarla uyumlu olarak, insan ölüm sonrası örnekleri, AD hastalığı sırasında devam eden ve ilerleyici nöroinflamasyonun meydana geldiğini ve bu nöroinflamasyonun boyutunun artan mortalitede çok önemli bir faktör olduğunu göstermektedir (Hoogendijk ve diğerleri, 1995; Sarlus & Heneka, 2017).

6 TARTIŞMA

LC-NE/DA innervasyonu, hipokampal temelli hafıza oluşumu, konsolidasyon ve geri almanın tüm aşamalarında yer alır ve AD'deki LC dejenerasyonu, hastalığın ilerlemesinde ve bilişsel semptomlarda erken bir belirteç ve anahtar faktördür. LC dejenerasyonunun dahil edilmesinin yeni terapötik müdahaleler için etkileri olabilir. LC patolojisi, AD hastalarının ölüm sonrası analizinde öne çıkan bir bulgudur (Adolfsson ve diğerleri, 1979; Feinstein ve diğerleri, 2016; Gannon ve diğerleri, 2015; Szot ve diğerleri, 2009). Gerçekten de, hastalığın erken evrelerinde bazı LC dejenerasyonu mevcuttur ve bu da bilişsel bozukluklara katkıda bulunan bir faktör olabilir (Gannon ve diğerleri, 2015; Gannon ve Wang, 2019; Grudzien ve diğerleri, 2007; Ross ve diğerleri., 2019). LC-NE nöron kaybı ile AD hastalarında nörolojik bozuklukların ölüm öncesi klinik belirtileri arasında açık ilişkiler ortaya çıkmıştır, bu da hastalığın ilerlemesi için bir biyobelirteç olarak LC dejenerasyonunu düşündürmektedir. Gerçekten de, noradrenalin taşıyıcı ligandı (S, S)-[18F] FMeNER-D2 ile yapılan PET çalışmaları, LC'de ve en yoğun terminal bölgesi olan talamusta bağlanma yoğunluğunda belirgin bir azalma olduğunu göstermektedir (Gülyas ve diğerleri, 2010).

AD, diğer demans formlarından her zaman kolayca ayırt edilemeyen birden fazla semptomla kendini gösterdiğinden, erken teşhisin doğruluğunu artırmak, uygun hasta bakımını mümkün kılacaktır. LC NE/DA'nın hipokampal bellek süreçlerine katkısının anlaşılmasıyla bilgilendirilmiş nöropsikiyatrik veya bilişsel testler, LC'deki kusurları saptamaya yardımcı olabilir. Şu anda, AD şüphesi için yapılan klinik testler, hafıza, akılda tutma, ruh hali, motor fonksiyon ve bilişsel işlev bozukluğunun birçok yönünü değerlendirmektedir. Bununla birlikte, dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğunun (DEHB) bozulmuş NE sinyali ile davranışsal yönleri arasında, AD'deki bilişsel değişikliklerle örtüşebilecek görünen ilişkiye dikkat çekiyoruz. Bu, DEHB literatüründen alınan bilişsel testlerin erken AD tanısını kolaylaştırabileceği anlamına gelir. Diğer alanlarda, NE kaybının bireysel boyutu, AD'nin belirli davranışsal yönlerine katkıda bulunabilir (Herrmann ve diğerleri, 2004). AD'nin klinik ve patofizyolojik tablosunun yönlerinin noradrenerjik bileşeninin dikkate alınması, hastalığın ilerlemesinde erken uygulandığında etkinlik açısından daha etkili olma olasılığı daha yüksek olan gelecekteki müdahalelerin tasarlanmasında çok önemli olabilir.