Şiddetli Akut Solunum Sendromu Coronavirüs 2 Varyantına, Messenger RNA Coronavirüs Hastalığı 2019 Aşılamasının Ardından Boyuna Nötralizasyon ve Fonksiyonel Antikor Tepkileri

Amerika Birleşik Devletleri'ndeki sağlıklı yetişkinlerden oluşan bu uzun vadeli prospektif kohortta, koronavirüs hastalığı 2019 haberci RNA birincil serisinin ve takviye aşılarının, geniş çapta çapraz reaktif nötrleştirici ve antikora bağımlı hücre aracılı sitotoksisite antikorlarının yüksek titrelerini ortaya çıkardığını ve bu antikorların kademeli olarak 6'nın üzerinde azaldığını bulduk. ay, özellikle şiddetli akut solunum sendromu koronavirüs 2 varyantlarına karşı. Bu veriler daha sonra tekrar aşılama endikasyonunu desteklemektedir.

Anahtar kelimeler.

ADCC; antikora bağımlı hücre aracılı sitotoksisite; dayanıklılık; hibrit bağışıklık; Omicron.

cistanche bitkisi bağışıklık sistemini güçlendiriyor

Şiddetli akut solunum sendromu koronavirüs 2'nin (SARS-CoV-2) neden olduğu koronavirüs 2019 (COVID-19) salgını, Mart 2023 itibarıyla dünya çapında 600 milyondan fazla vakaya ve 6,8 milyon ölüme neden oldu [1 ] Pandemi, artan bulaşıcılığa ve aşı ve doğal enfeksiyonun neden olduğu nötralize edici antikorlardan kısmen kaçma kapasitesine sahip SARS-CoV-2 varyantlarının ardı ardına ortaya çıkmasıyla karakterize edilmiştir [2]. Böyle bir varyant, Kasım 2021'de Dünya Sağlık Örgütü tarafından endişe verici bir varyant (VOC) olarak ilan edilen Omicron suşuydu (B.1.1.529) [3].

erkekler için cistanche faydaları-bağışıklık sistemini güçlendirir

Cistanche Enhance Immunity ürünlerini görüntülemek için buraya tıklayın

【Daha fazlasını isteyin】 E-posta:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Omicron ilk tanımlandığından bu yana, Haziran 2022'de Amerika Birleşik Devletleri'nde ağırlıklı olarak dolaşan tür haline gelen BA.1, BA.2, BA.2.12.1 ve BA.4/5 (Ek Şekil 1) dahil olmak üzere birden fazla alt soy ortaya çıktı. [4]. Omicron daha az şiddetli hastalıkla karakterize edilirken [5-7], spike protein reseptör bağlama alanındaki (RBD) [8] mutasyonlar nedeniyle nötrleştirici antikorlardan kısmen kaçabilir. Omicron varyantlarının Fc efektör fonksiyonlarına aracılık eden antikorlardan kaçma kapasitesi hakkında daha az şey bilinmektedir. Nötralize edici antikorların COVID{14}}'e karşı korumadaki rolü iyice belirlenmiş olsa da [9-11], Fc efektör antikorlarının önemi daha yakın zamanda fark edilmiştir [12, 13]. Antikorlar, antikora bağımlı hücre aracılı sitotoksisite (ADCC), antikora bağımlı hücre aracılı fagositoz, antikora bağımlı nötrofil fagositozu ve hedef antijenlere Fab bağlanması ve Fc'nin bunlardan herhangi biriyle etkileşime geçmesi yoluyla antikora bağımlı kompleman birikimi dahil olmak üzere Fc efektör fonksiyonlarına aracılık edebilir. Fc reseptörleri (FcR'ler; tüm doğuştan gelen bağışıklık hücrelerinde bulunur) veya kompleman sisteminin bileşenleri. Fc efektör antikorları, nötralize edici antikorlardan farklı antijenik bölgelere bağlanabildiğinden, nötralizasyondan bağımsız olarak işlevselliğini koruyabilir ve koruma sağlayabilir. Bu nedenle bu çalışmada, hibrit bağışıklığı olan ve olmayan bireylerde COVID-19 haberci RNA (mRNA) birincil ve destekleyici aşılarının ardından halihazırda dolaşımda olan SARS-CoV-2 VOC'lere karşı boylamsal fonksiyonel ADCC ve nötrleştirici antikor tepkilerini ölçtük .

cistanche tubulosa-bağışıklık sistemini iyileştirir

YÖNTEMLER

Hasta Onam Beyanı

Bu çalışma Emory Üniversitesi Kurumsal İnceleme Kurulu tarafından onaylandı ve tüm katılımcılar yazılı onay verdi.

Çalışma Grubu 

Standart bakım testiyle teşhis edilen semptomatik COVID-19 geçmişi olan veya olmayan sağlıklı ayaktan yetişkinler, 27 Nisan 2020 ile 12 Nisan 2021 tarihleri ​​arasında ileriye dönük olarak bir örnek toplama protokolüne kaydoldu. Bakım standardı mRNA COVID{{ 9}} birincil aşı serisi ve tek değerlikli takviye aşılar, katılımcılara sağlayıcı/seçtikleri lokasyona göre uygulandı (Tablo 1). Katılımcılar aşılamadan önce, 2. dozdan sonra, takviyeden sonra ve 3. dozdan sonra takviyeden 1 ay, 3 ay ve 6 ay sonra zaman noktalarında takip edildi. Serum numuneleri her zaman noktasında serum ayırıcı tüplerde toplandı, bölüntülere ayrıldı ve analize kadar -80 derecede donduruldu. Psödovirüs Nötralizasyonutahliller

SARS-CoV-2 yabani tip (Wuhan-Hu-1), Delta (B.1.617.2) ve Omicron (BA.1, BA.2, BA.2.12.1 alt değişkenleri) içeren psödovirüsler ve BA.4/5) spike proteinleri geliştirildi ve analizler daha önce tarif edildiği gibi yapıldı (Ek Yöntemler) [14, 15]. Plakalar, Britelite Plus lusiferaz substratı (PerkinElmer) kullanılarak geliştirildi ve göreceli lüminesans birimleri (RLU'lar), bir TopCount NXT luminometrede okundu. Her bir varyant spike proteinine yönelik nötrleştirici antikor titresi, virüsün %50'sinin nötralize edildiği etkili konsantrasyon olarak ifade edildi.

ADCC Testleri Tetrasiklin ile indüklenebilir yeşil floresan protein ve SARS-CoV-2 varyant spike proteinlerini eksprese eden lusiferaz çift raporlayıcı hücre çizgilerinin geliştirilmesi, daha önce tarif edildiği gibi gerçekleştirildi [14, 15]. Sitotoksisite, artık canlı hücreleri gösteren bir lüminesans okumasından belirlendi. ADCC, aşağıdaki formüle göre hesaplandı: ADCC (%)=[RLU × (antikor yok) – RLU (antikorlu)] / RLU (antikor yok) × 100 ve bir uç nokta titresi olarak ifade edildi.

cistanche tubulosa-bağışıklık sistemini iyileştirir

SONUÇLAR

Çalışma Kohortu Daha önce mRNA COVID-19 aşısı alan, daha önce COVID{-19 öyküsü olan 16 katılımcı ve olmayan 10 katılımcı ileriye dönük olarak kaydedildi (Tablo 1 ve Ek Tablo 1). COVID-19 teşhisleri, Mart-Aralık 2020 arasında, büyük ölçüde ABD'de VOC'lerin ortaya çıkmasından önce gerçekleşti. Daha önce COVID-19 geçmişi olanlardan 1'i (%7) mRNA-1273 aldı ve 15'i (%93) 1. ve 2. dozlar için BNT162b2 alırken, 3'ü (%19) mRNA{{ aldı 19}} ve 13'ü (%81) 3. doz için BNT162b2 aldı. Daha önceden COVID-19 geçmişi olmayanlardan 3'ü (%30) mRNA-1273 ve 7'si (%70) BNT162b2 aldı 1, 2 ve 3. dozlar için.

Psödovirüs Nötralize Edici Antikor Yanıtları Beklenildiği gibi, önceden COVID-19 geçmişi olan bazı katılımcılarda, vahşi tipe (9/16 [%56]) ve varyant suşlara (4/16 [%25]) karşı nötralize edici antikorlar tespit edilebilir düzeydeydi. başlangıçta, COVID-19-naif grupta ise saptanamayan başlangıçta nötralize edici antikorlar vardı (Şekil 1A). 2-doz ​​birincil aşılama serisi, her iki grupta da analiz edilen 6 suşun tümüne karşı nötralize edici antikorlar ortaya çıkardı, ancak özellikle COVID{12}}-naif grup arasında varyantlara karşı titreleri düşürdü (Ek Şekil 2A ve Ek Tablo 2) ). Birincil seriden sonra nötrleştirme titreleri, üçüncü doz rapel uygulamasına kadar her iki grupta da zamanla önemli ölçüde azaldı. Takviye aşılamanın ardından nötrleştirici antikorlar, her iki grupta da 6 suşun tamamına karşı önemli ölçüde arttı. Takviye dozu, daha önce KOVID{17}} almamış ve önceden enfeksiyon kapmış katılımcılar arasındaki farkı etkili bir şekilde daralttı ve Delta ve Omicron varyantlarına karşı daha geniş kapsamlı nötrleştirici yanıtlar sağladı. Güçlendirici sonrası 6-aylık takip sırasında, nötralize edici antikor titreleri tüm gruplarda ve tüm varyantlara karşı tespit edilebilir düzeyde kaldı. Ancak titreler, özellikle daha önce COVID-19 kullanmamış katılımcılarda yavaş yavaş azaldı.

Tablo 1. Çalışma Grubunun Temel Özellikleri

ADCC Antikorları

Nötralize edici antikorlara benzer şekilde, daha önce COVID-19 geçiren katılımcılarda 6 SARS-CoV-2 suşunun tamamına karşı başlangıçta düşük seviyelerde ADCC antikorları saptanabilirken, başlangıçta COVID{{'de hiçbir ADCC antikoru saptanmadı. 4}}-naif bireyler (Şekil 1B). 2-doz ​​birincil aşılama serisi, her iki grupta da analiz edilen 6 suşun tümüne karşı ADCC antikorları ortaya çıkardı, ancak bu antikorlar, özellikle Omicron varyantlarına karşı, COVID-19-naif grup arasında daha düşük seviyelere ulaştı (Ek Şekil 2B ve Ek Tablo) 3). Daha sonra ADCC antikor titreleri, üçüncü doz güçlendiricinin uygulanmasından önce her iki grupta da tüm varyantlara karşı zamanla azaldı. Üçüncü dozun ardından her iki grupta da 6 SARS-CoV-2 varyantının tümüne karşı ADCC antikorları önemli ölçüde arttı. Güçlendirme sonrası 6-aylık takip sırasında, ADCC antikorları her iki grupta ve tüm varyantlara karşı varlığını sürdürdü. Bununla birlikte, özellikle COVID-19 kullanmamış katılımcılar arasında Omicron varyantlarına karşı antikor titrelerinde önemli düşüşler gözlemlendi. Nötrleştirici ve ADCC Antikorları Arasındaki Korelasyon

Nötralize edici ve ADCC antikor titreleri, 2. dozdan sonra her iki katılımcı grubunda da önemli ölçüde korelasyon gösterdi; bu, COVID-19-naif gruptaki BA.2.12.1 hariç, en yüksek antikor titrelerinin zamanına karşılık geldi (Ek). Figür 3). Nötrleştirme ve ADCC antikorları arasındaki en büyük ayrışma, SARS-CoV-2 varyantlarına karşı aşı sonrası nötralize edici antikorların en düşük seviyesine karşılık gelen, COVID-19-naif bireylerde takviye dozundan önce gözlemlendi. O zamanlar, daha önce COVID-19 aşısı uygulanmamış gruptaki birden fazla katılımcının, saptanamayan nötralize edici antikorlar ortamında kalıcı ADCC antikorları vardı.

TARTIŞMA

Bu ileriye dönük boylamsal kohort çalışması, COVID2-mRNA aşılamasının birincil 2-doz ​​serisinin-19 SARS-CoV-2 vahşi tipi Delta'ya karşı geniş çapta çapraz nötrleştirici ve çapraz ADCC antikorları ortaya çıkardığını buldu. ve hızla azalan Omicron varyantı türleri. Üçüncü doz takviye aşılaması, daha önce KOVID-19 almamış ve önceden enfeksiyon kapmış katılımcılar arasındaki farkı etkili bir şekilde daralttı ve Delta ve Omicron varyantlarına karşı daha kapsamlı nötralizasyon ve ADCC yanıtları sağladı. Üçüncü doz aynı zamanda serolojik tepkilerin dayanıklılığını da artırdı; çünkü 6 suşun tamamına karşı antikorlar 6-aylık takip boyunca tespit edilebilir düzeyde kaldı. Bununla birlikte, hem nötralize edici hem de ADCC antikor titreleri, özellikle COVID-19 kullanmamış bireyler arasındaki Omicron varyantında olmak üzere, 6 ay boyunca kademeli olarak azaldı. Bu bulgular, bağışıklığın azalması durumunda daha sonra tekrar aşılama endikasyonunu desteklemektedir. Diğer birçok viral enfeksiyon gibi [16], SARS-CoV-2'ye karşı nötrleştirici antikorların semptomatik hastalıktan korunmayla ilişkili olduğu bulunmuştur [9-11].

Bununla birlikte, nötralize edici antikorların koruma ile korelasyonu tam değildir. Fc efektör antikorlarının klinik öncesi modellerde korumayla da korele olduğu bulunduğundan [12, 13], nötrleştirici ve Fc efektör antikorların kombinasyonu koruma ile korelasyonu iyileştirebilir. Fc efektör antikorları, nötralize edici epitoplardan farklı olan benzersiz antijenik bölgelere [17] bağlanabilir ve Fc'nin efektör hücreler üzerindeki FcR ile bağlanmasını kolaylaştırır. Bu, aşılama sonrasında ve VOC'lerin ortaya çıktığı ortamda nötrleştirici antikorların azalmasına rağmen Fc fonksiyonel antikorlarının, COVID-19'ye karşı koruma sağlama kapasitesine sahip olabileceği anlamına gelmektedir [17]. Halihazırda dolaşan VOC'lerin neden olduğu COVID-19'in önlenmesinde Fc fonksiyonel antikorlarının etkinliğini belirlemek için gelecekteki çalışmalara ihtiyaç vardır.

Cistanche tubulosa'nın faydaları-Bağışıklık sistemini güçlendirmek

Çalışmamızın sınırlamaları arasında tek merkeze kayıtlı küçük kohort büyüklüğü bulunmaktadır. 2 grup eşleşmedi ve temel özelliklerdeki farklılıklar bağışıklık tepkilerine katkıda bulunmuş olabilir. Aşılar, katılımcıların seçtikleri sağlayıcı/lokasyonda standart bakım olarak uygulandığından, numune toplama zamanlamasına göre aşı dozlarının zamanlamasında değişkenlik vardı. Kayıtların zamanlaması Omicron varyantının ortaya çıkışıyla örtüşüyordu ve çığır açan enfeksiyonlar antikor titrelerini etkilemiş olabilir. Bu çalışma, Amerika Birleşik Devletleri Gıda ve İlaç İdaresi tarafından onaylanan ve bu çalışmanın tamamlanmasından sonra önerilen varyant içeren mRNA aşılamasını takiben bağışıklık tepkilerini değerlendirmemiştir. Çalışma ayrıca diğer SARS-CoV-2 varyantlarına karşı antikor tepkilerini, antikorların 6 aydan sonraki dayanıklılığını, hücresel bağışıklık tepkilerini, diğer fonksiyonel antikor tepkilerini veya aşı etkinliğini değerlendirmedi. Sonuç olarak, COVID-19 mRNA birincil serisi ve güçlendirici aşılama, genel olarak çapraz nötralize edici ve çapraz ADCC antikorlarının yüksek titrelerini ortaya çıkardı ve bu antikorlar, özellikle SARS-CoV-2 varyantlarına karşı ve COVID arasında 6 ay içinde kademeli olarak azaldı. -19–naif bireyler. Bu veriler, azalan bağışıklık ve SARS-CoV-2 varyantlarının ortaya çıkması durumunda daha sonra tekrar aşılama endikasyonunu desteklemektedir.

şekil 1. Coronavirüs hastalığı 2019 (COVID-19) aşılamasından sonra psödovirüs nötrleştirici ve antikora bağımlı hücre aracılı sitotoksisite (ADCC) aktivitesi. Psödovirüs nötrleştirici (virüsün %50'sinin nötralize edildiği etkili konsantrasyon [EC50]) (A) ve şiddetli akut solunum sendromu koronavirüs 2'ye (SARS-CoV-2) yönelik fonksiyonel ADCC (B) son nokta antikor titreleri Wuhan Hu{ {10}} (Wu-1), Delta ve Omicron varyantları (BA.1, BA.2, BA.2.12.1 ve BA.4/5), COVID'in ardından uzunlamasına ölçülmüştür-19 Önceden COVİD geçmişi olan veya olmayan katılımcılara haberci RNA aşısı-19. Her değişken ve zaman noktası için geometrik ortalama titreler hesaplandı ve log-dönüştürülmüş titrelerin istatistiksel karşılaştırmaları Mann-Whitney testleri kullanılarak yapıldı. Kesikli çizgiler tahlil için alt tespit sınırını temsil eder. *P < .05; **P < .01; ***P < .001; ****P < .0001; ns, anlamlı değil. Isı haritaları, zaman içinde SARS-CoV-2 varyantlarına karşı psödovirüs nötrleştirici (EC50) (C) ve ADCC (D) uç nokta antikor titrelerini gösterir.

Referanslar

1. Johns Hopkins Üniversitesi ve Tıp. Coronavirüs kaynak merkezi. Şu adreste mevcuttur: https://coronavirus.jhu.edu/map.html. Erişim tarihi: 30 Aralık 2022.

2. Harvey WT, Carabelli AM, Jackson B ve diğerleri. SARS-CoV-2 varyantları, ani mutasyonlar ve bağışıklıktan kaçış. Nat Rev Microbiol 2021; 19:409–24.

3. Dünya Sağlık Örgütü. Omicron Sınıflandırması (B.1.1.529): SARS-CoV-2 endişe verici tür. 2021. Şu adreste bulunabilir: https://www.who.int/news/item/26-11- 2021-classification-of-omicron-(b.1.1.529)-sars-cov-2-variant-of- kaygı. Erişim tarihi: 30 Aralık 2022.

4. Hastalık Kontrol ve Önleme Merkezleri. COVID veri izleyicisi. 2023. Şu adreste mevcuttur: https://covid.cdc.gov/covid-data-tracker/#variant-proportions. Erişim tarihi: 9 Ocak 2023.

5. Iuliano AD, Brunkard JM, Boehmer TK, ve diğerleri. Önceki SARS-CoV-2 yüksek bulaşma dönemleriyle karşılaştırıldığında erken Omicron varyant döneminde hastalık şiddeti ve sağlık hizmeti kullanımındaki eğilimler - Amerika Birleşik Devletleri, Aralık 2020 – Ocak 2022. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2022; 71:146–52.

6. Havers FP, Patel K, Whitaker M, ve diğerleri. SARS-CoV-2 Omicron BA.2 varyantı baskınlığı sırasında yetişkinler arasında laboratuvar tarafından doğrulanan COVID–19 ile ilişkili hastaneye yatışlar - COVID-19–İlişkili Hastaneye Yatış Gözetim Ağı, 14 eyalet, 20 Haziran 2021–31 Mayıs, 2022. MMWR Morb Mortal Haftalık Temsilci 2022; 71:1085–91.

7. Adjei S, Hong K, Molinari NM, ve diğerleri. Omicron ve Delta varyantı pandemi dönemlerinde öncelikli olarak COVID-19 nedeniyle hastaneye yatırılan hastalar arasında ölüm riski -Amerika Birleşik Devletleri, Nisan 2020–Haziran 2022. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2022; 71: 1182–9.

8. Cao Y, Wang J, Jian F, ve diğerleri. Omicron, mevcut SARS-CoV-2 nötralize edici antikorların çoğundan kurtulur. Doğa 2022; 602:657–63.

9. Feng S, Phillips DJ, White T ve diğerleri. Semptomatik ve asemptomatik SARS-CoV-2 enfeksiyonuna karşı koruma ilişkileri. Nat Med 2021; 27:2032–40.

10. Gilbert PB, Montefiori DC, McDermott AB, ve diğerleri. Bağışıklık, mRNA-1273 COVID-19 aşısının etkililiğine ilişkin klinik deneyinin analizini ilişkilendirir. Bilim 2022; 375: 43–50.

11. Khoury DS, Cromer D, Reynaldi A, ve diğerleri. Nötralize edici antikor seviyeleri, semptomatik SARS-CoV-2 enfeksiyonuna karşı bağışıklık korumasını yüksek oranda öngörür. Nat Med 2021; 27:1205–11.

12. Mercado NB, Zahn R, Wegmann F, ve diğerleri. Tek atışlık Ad26 aşısı al yanaklı makaklarda SARS-CoV-2'ye karşı koruma sağlar. Doğa 2020; 586:583–8.

13. Gorman MJ, Patel N, Guebre-Xabier M, ve diğerleri. Fab ve Fc, Matrix-M aşılamasıyla birlikte NVX-CoV2373 alt birim aşısının ardından SARS-CoV-2'ye karşı maksimum korumaya katkıda bulunur. Cell Rep Med 2021; 2:100405.

14. Chen X, Rostad CA, Anderson LJ, ve diğerleri. SARS-CoV-2 spike proteinine karşı fonksiyonel antikora bağımlı hücre aracılı sitotoksisitenin (ADCC) gelişimi ve kinetiği. Viroloji 2021; 559:1–9.

15. Rostad CA, Chen X, Sun HY, ve diğerleri. COVID-19 ve MIS-C'li çocuklarda ve iki doz BNT162b2 aşılamasından sonra SARS-CoV-2 varyantlarına karşı fonksiyonel antikor yanıtları. J Infect Dis 2022; 226:1237–42.

16. Plotkin SA. Aşılamanın neden olduğu korumanın korelasyonları. Clin Vaccine Immunol 2010; 17:1055–65.

17. Kaplonek P, Fischinger S, Çizmeci D, vd. mRNA-1273 aşısının neden olduğu antikorlar, SARS-CoV-2 endişe verici varyantlarda Fc efektör fonksiyonlarını korur. Bağışıklık 2022; 55:355–365.e4.