Nörodejeneratif Bozukluklarda Makrootofaji ve Mitofaji: Terapötik Müdahalelere Odaklanma Bölüm 5

CMA ayrıca yerel aSyn seviyelerinin korunmasından da sorumludur. Büyüleyici bir çalışma, WT aSyn'i aşırı eksprese eden ve stereotaksik bir lentiviral LAMP2a enjeksiyonu alan hayvanların, tedavi edilmeyen farelere kıyasla endojen aSyn seviyelerinin azalmasıyla birlikte daha yüksek CMA aktivitesi sergilediğini gösterdi [380]. MikroRNA'lar (miRNA'lar) aynı zamanda CMA olaylarını da modüle edebilir.

CMA ve hafıza arasındaki ilişki yakından ilişkilidir. CMA, dünya çapında tanınan profesyonel bir mali yönetim yeterlilik sertifikası olan Sertifikalı Yönetim Muhasebecisinin kısaltmasıdır. Bellek, insan beyninin bilgiyi hatırlama, saklama ve geri çağırma yeteneği olan temel bir yeteneğidir.

CMA'ya hazırlık sürecinde hafızanın önemi göz ardı edilemez. CMA sınavı, adayların öğrenmek ve anlamak için çok fazla enerji ve zaman harcamasını gerektiren çok sayıda kavram, bilgi ve beceriyi içerir ve hafızanın kalitesi, öğrenme etkisini ve test puanlarını doğrudan etkiler.

Genel olarak bakıldığında hafızası güçlü kişiler CMA sınavına daha uygundur. Çünkü bilgi noktalarında daha hızlı uzmanlaşabiliyorlar, formülleri ve kavramları daha kolay hatırlayabiliyorlar ve test sorularını daha kolay cevaplayabiliyorlar. Belleği zayıf olan kişilerin, bilgi birikimini ve test puanlarını garanti altına almak amacıyla inceleme ve çalışma için daha fazla zamana ve enerjiye ihtiyaçları vardır.

Ancak hafıza statik değildir ve bilimsel eğitim ve egzersiz yoluyla hafızayı geliştirebiliriz. Örneğin hafıza, çoklu duyu yoluyla öğrenme, tekrarlanan öğrenme, dağınık uygulama ve uygulamalı öğrenme yoluyla geliştirilebilir. Güven ve azim olduğu sürece herkes hafızasını geliştirebilir ve CMA sınavıyla daha iyi başa çıkabilir.

Kısacası CMA bellekle yakından ilişkilidir. Belleğin öneminin tam olarak farkına varmalı ve belleği geliştirmek için etkili yöntemleri aktif olarak uygulamalı, CMA sınavına daha iyi hazırlanmanın ve geçmenin temelini atmalıyız. - Chengman:

Belleği geliştirmemiz gerektiği görülebilir. Cistanche hafızayı önemli ölçüde geliştirebilir çünkü Cistanche birçok benzersiz etkiye sahip geleneksel bir Çin tıbbıdır ve bunlardan biri hafızayı geliştirmektir. Cistanche'nin etkisi içerdiği tanik asit, polisakkaritler, flavonoid glikozitler vb. gibi çeşitli aktif bileşenlerden gelir. Bu bileşenler beyin sağlığını birçok yönden geliştirebilir.

Belleği Geliştirmenin Yollarını Bil'e tıklayın

İlginç bir şekilde, miRNA'lar miR-26b, miR-106a, miR-301b ve miR-21,miR-224 ve miR-373, yüksek oranda Parkinson hastalarının SNpc'sinde ifade edilen, sırasıyla Hsc70 ve LAMP2a düzeylerinin azalmasıyla ilişkilidir [381].

Ayrıca, geniposid kullanılarak CMA'nın modülasyonu, MPTP ile indüklenen bir fare modelinde, LAMP2a ekspresyonunu artırarak ve miR-21'nin inhibisyonu yoluyla endojen aSyn seviyelerini azaltarak dopaminerjik nörodejenerasyonun kurtarılmasında ilginç sonuçlar göstermiştir [382].

Bu gözlemlerle ilgili olarak, uygun şekilde yaklaşıldığında hastalıklı nöronlarda meydana gelen ana hücresel kusurları ortadan kaldırabildiği için otofajinin PH'de doğal olarak önleyici bir işleve sahip olduğunu takdir edebiliriz.

Bu nedenle, mitokondriyal bozulmayı kolaylaştıran farmakolojik müdahale veya gen tedavisi, PH'yi tedavi etmek veya en azından hastalığın ilerlemesini durdurmak için hastalığı değiştiren tedavilerin ön saflarında yer alıyor gibi görünüyor; henüz etkili bir tedavi mevcut olmadığından bu kritik bir öneme sahiptir (Şekil 5).

4.3. HD'de Makrootofaji ve Mitofajiyi Hedefleme

Otofajinin mHTT temizliğindeki kritik rolü göz önüne alındığında, bu mekanizmanın HD'deki terapötik çalışması açıktır. Otofajinin in vivo farmakolojik veya genetik terapötik manipülasyonu, davranışsal motor anormalliklerinde ve nöropatolojide iyileşme ile birlikte HD'nin hayvan modellerinde olağanüstü sonuçlar göstermiştir.

Rapamisin, simetidin ve spermidin gibi bazı onaylanmış ilaçlar etkili otofaji indükleyicileridir ve bu deneylerde kullanılmıştır. Son zamanlarda, DNA düzenleme, siRNA'lar, shRNA'lar veya antisens oligonükleotidler genetik yaklaşımları yoluyla HTT ekspresyonunun azaltılması, mHTT protein seviyelerini düşürmek için farmakolojik tedaviyle birlikte test edilmiştir.

Ravikumar ve arkadaşları, amTOR inhibitörü olan rapamisinin otofaji aktivasyonunun, HD'nin bir sinek modelinde nöroprotektif etkilere ve zayıflatılmış HTT toksisitesine sahip olduğunu göstermişlerdir [271].

Ek olarak, bir rapamisin analoğu olan mTOR inhibitörü CCI-779, HD transgenik HD-N171-N82Q farelerinde motor fenotipleri iyileştirdi ve otofaji aktivasyonunu indükleyerek polyQ-HTT toplam yükünü azalttı [262]. Ancak daha yeni çalışmalar, mTORC1 aktivitesinin restorasyonunun N171-82Q HD farelerde motor eksikliklerini ve beyin patolojisini iyileştirdiğini göstermiştir [383].

Ayrıca, HD hastalarının striatumunda ve ayrıca bu HD fare modelinin striatumunda mTORC1 aktivitesi azalmıştır. MTOR'dan bağımsız bir makrootofaji indükleyicisi olan Rilmenidin, aynı HD fare modelinde zararlı mHTT fragmanlarının düzeylerini azaltmış ve motor fenotiplerini geliştirmiştir [384].

Ek olarak, makrootofajiyi indüklediği gösterilen bir disakkarit olan trehaloz ile tedavi edilen HD R6/2 transgenik fareler, toksisitenin azalmasını, motor fonksiyonunun iyileşmesini ve ömrünün uzamasını sağlamıştır [385].

Trehaloz ile tedavi edilen HD hastası fibroblastları, UPS inhibisyonu tarafından indüklenen ters nörodejeneratif fenotipler gösterdi [386]. IP3 seviyelerini azaltan lityumun, drosophila HD modellerinde mHTT'nin temizlenmesine yardımcı olduğu gösterilmiştir [354]. AMPK aktivasyonu yoluyla otofajiyi indükleyebilen Berberin ayrıca bir N171-82QHD fare modelinde etkinlik göstermiştir [387].

Otofajiyi indüklemek için cAMP veya IP3'ün bir modülatörü olan klonidin, memeli hücrelerinde, sineklerde ve zebra balığı HD modellerinde fenotipleri iyileştirebilen başka bir otofaji ile ilişkili moleküldür [388].

Kalpain, mHTT'nin otofajik akışını arttırmak için bir hedef olabilir; aslında kalpainin yıkılması, HD Drosophila modelinde mHTT agregat yükünün azaldığını gösterdi ve kalpainin endojen inhibitörü olan kalpastatini (CAST) aşırı eksprese eden transgenik N171-82Q farelerinde benzer sonuçlar gözlendi [389].

Bir dopamin reseptör agonisti olan Pramipeksol, muhtemelen R6/1 HD fare modelinde cAMP sinyal yollarını modüle ederek, çözünebilir mHTT seviyelerini azaltarak otofajiyi aktive edebilmiştir [390].

Ek olarak, metformin (bu incelemede daha önce açıklandığı gibi bir AMPK aktive edici otofaji indükleyicisi) ile tedavi edilen STHdhQ111/Q111 hücreleri [391] ve 109Q/109Q fare striatal hücreleri [392], mHTT ile ilişkili sitotoksisiteyi hafifletti.

Metformin tip II diyabeti tedavi etmek için kullanılır ve Enroll-HD çalışmasında (HD hastaları üzerinde dünya çapında gözlemsel ve boylamsal bir çalışma) izlenen ve hali hazırda metformin almakta olan HD hastaları, metformin rejimi olmayan hastalarla karşılaştırıldığında daha iyi bilişsel evreleme göstermiştir [393]. Akt inhibitörü 10-[40-(N-dietilamino)bütil]-2-klorofenoksazin (10-NCP) kullanımı da HD fare striatumunda mHTT agregatlarını azalttı ve striatal nöron sayısını azalttı ölüm [394].

Son zamanlarda, Siddiqi ve meslektaşları, anti-hipertansif bir ilaç olan felodipin ile tedavi edilen HDN171-82Q farelerinin, insanlardaki geleneksel uygulamasına benzer farmakokinetik özellikleri ile önemli ölçüde gelişmiş özellikler sergilediğini gösterdi [395].

Bu küçük moleküllerden bazılarının in vivo olarak aynı yolları hedefleme etkinliği henüz doğrulanmadı. Bu nedenle, hem mTOR'dan bağımsız hem de bağımlı yollar yoluyla otofajiyi eşzamanlı olarak artıran mHTT ile ilişkili toksisiteyi hafifletmek için kombine tedavilerin kullanılması oldukça çekici görünmektedir.

Aslında, HD modellerinin trehaloz-rapamisin [396] veya lityum-rapamisin [354] gibi kombinasyon tedavileri olumlu etkiler göstermiştir. Ek olarak başka bir strateji, ULK1 kompleksi yoluyla otofaji başlatma aktivitesinin düzenlenmesidir.

WT ULK1 aşırı ekspresyonu, hücre hatlarında çözünmeyen mHTT seviyelerini azalttı; bu, ULK1 kinaz aktivitesinin, mHTT'nin otofajik klirensi için sınırlayıcı bir faktör olduğunu ortaya koydu [269].

Bu nedenle, ULK1 aktivitesinin doğrudan modülasyonuna bağlı olarak mHTT yükündeki değişiklikler, ULK1 aktivatörlerinin [326] ve inhibitörlerinin [397] son ​​zamanlardaki gelişmeleriyle test edilmesi artık mümkün olan heyecan verici bir hipotezdir. mHTT seviyelerinin ve toksisitenin düşürülmesi, yakın zamanda yapılan birkaç çalışmanın konusu olmuştur. .

Aslında, mHTT seçici otofajisinin arttırılması, mHTT kargo teslimatının arttırılması ve otofaji bozunma sisteminde mHTT'yi tutan bileşiklerin tanımlanmasıyla ulaşılabilecek mHTT temizliği için etkili bir strateji olabilir.

Son zamanlarda, Li ve meslektaşları tarafsız bir tarama gerçekleştirdiler ve mHTT'nin alel seçici temizliği için mHTT'yi otofagozoma bağlayabilen dört mHTT-LC3 bağlayıcı bileşiği tanımladılar [398].

Ayrıca, Hodges ve meslektaşları, HD hastalarının kaudat çekirdeğinde OPTN adaptör proteini seviyelerinin önemli ölçüde azaldığını bulmuşlardır; bu, toplanmış proteinlerin seçici dönüşümünün seçici olarak azaltılabileceğini düşündürmektedir [399]. Bu nedenle, muhtemelen translasyon sonrası modifikasyonlar yoluyla adaptör proteinleri tarafından kargo tanımanın arttırılması ilginç bir HD terapötik yaklaşımı olabilir.

Daha önce açıklandığı gibi, CMA tercihen polyQ-HTT'nin çözünür, N-terminal parçalarını hedefleyebilir. Sitotoksik olan mHTT'nin kesik formları HD hastalarının ve HD hayvan modellerinin beyinlerinde bulunduğundan, bu kesik formların CMA aracılığıyla seçici olarak bozunması HD'de terapötik bir fırsatı temsil edebilir.

Aslında, sitozolik şaperon Hsc70, mHTT'yi CMA yoluyla lizozoma bağlayabilir ve doğrudan iletebilir, bu da mHTT'nin seçici bozulmasına ve HD farelerde [400] ve sinek modellerinde [401] toksisitenin azalmasına yol açar.

Buna paralel olarak, Hsp70 nakavtı, R6/2 HD farelerinde motor semptomları ağırlaştırdı [402], fitobileşik azadiradyon ise Hsp70 ekspresyonunu arttırdı, bu da poliQ agregatlarının azalmasına ve Drosophilaeyes'teki ommatidia morfolojisinin kurtarılmasına neden oldu [403]. Ayrıca, polyQ-HTT'ye karşı bir CMA-hedefleme adaptör molekülü kullanan R6/2 HD fareleri, iyileşmiş bir hastalık fenotipi gösterdi [400].

HTT'nin p62 ve ULK1 proteinleri ile fiziksel etkileşimi nedeniyle mHTT ekspresyonu meydana geldiğinde kargo tanıma başarısızlığı olduğundan, mHTT'nin işaretli işlevsiz mitokondrinin otofagozomları oluşturmak üzere iletilmesini bozabileceği öne sürülmüştür. PINK1/Parkin'e bağımlı mitofaji yolu, en iyi karakterize edilmiş mitofaji yoludur; ancak PINK1/Parkin'den bağımsız mitofaji de meydana gelebilir [404].

Daha önce açıklandığı gibi normal HTT, dynein ve kinesinin düzenlenmesi yoluyla avlanma kalayla ilişkili protein 1 (HAP1) ile birlikte otofagozom dinamiklerinin kontrolünde önemli bir proteindir. İlginç bir şekilde, aksonal taşınımın bozulması ve otofagozomların mHTT varlığında olgunlaşması, verimsiz mitokondriyal bozunma ile ilişkiliydi [265].

Bu sonuçlar, hasarlı mitokondrinin bozulmasının uyarılmasının ve mitokondriyal biyogenezin desteklenmesinin HD tedavisi için önemli terapötik hedefler olduğunu göstermektedir (Şekil 6).

5. Sonuçlar

Toksik hücre içi protein agregatlarının (örn., oligomerler) birikmesi AD, PD ve HD dahil çeşitli nörodejeneratif bozuklukların ayırt edici özelliğidir ve proteostaz ve organel fonksiyonunda zararlı bir rol oynadığına inanılmaktadır.

Otofaji, agregat eğilimli proteinlerin eliminasyonu için ana yolu oluşturabilir veya hastalığın ilerlemesi boyunca diğer protein bozunma süreçleri başarısız olduğunda ikincil bir temizleme mekanizması olarak tetiklenebilir.

Bununla birlikte, protein agregatını düşüren tedaviler, farklı hastalık modellerinde semptomları her zaman hafifletmemiştir; bu, seçici otofajiye dayalı tedavilere yönelik çabaların, otofajik akı restorasyonu, lizozomal fonksiyonun iyileştirilmesi ve/veya otofajik temizleme için agregatların dağıtımındaki seçiciliğe odaklandığını vurgulamaktadır.

Gerçekten de, son yıllarda otofajiyi hedef alan ilaç geliştirmede önemli bir artış gözlenmiştir; bunun temel nedeni, farklı insan hastalıklarında otofajinin mekanizması ve düzenlenmesi hakkındaki bilgilerin artmasıdır. Tüm terapötik stratejilerdeki ilerlemelere rağmen, otofaji modülatörlerinin nörodejeneratif bozukluklardaki etkisi analiz edilirken dikkatli olunmalıdır.

Otofaji, biyokimyasal ve hücresel düzeyde iyi çalışılmış bir mekanizma olmasına rağmen, nörodejenerasyon ve hastalığın ilerlemesindeki kesin rolü anlaşılmaktan çok uzaktır. Aslında, farklı hastalık modellerinde ve/veya farklı hastalık evrelerinde bildirilen bazı tutarsızlıklar vardır. Örneğin PD'de erken aşamada otofajik süreçte bir başlangıç ​​artışı gözlenirken, ölüm sonrası numuneler ters yöne işaret ediyor.

Her ne kadar bu çelişkili görünse de, birçok otofajik proteinin sıklıkla aSyn birikintileri içinde aynı yerde lokalize olması, otofajik sürecin önceden belirlenmiş bir patolojik durumda işlemeye başladığını ve hastalığın ilerlemesi boyunca bozulduğunu göstermektedir. Klinik bağlama bağlı olarak, otofajinin indüksiyonu veya baskılanması, olası bir tedavi yöntemi.

Benzer bir yaklaşım, yaşlı ve kusurlu mitokondrinin lizozomal hidroliz yoluyla uzaklaştırılması için kalite kontrol mekanizmasının önemli bir yolu olan mitofajiye de uygulanabilir. Mitokondriyal disfonksiyonun büyük ölçüde nöronal disfonksiyona dahil olduğu göz önüne alındığında, nöronlar içinde sağlıklı bir mitokondriyal popülasyonu sürdürmek için mitofajiyi geliştirerek mitokondriyal fonksiyonun korunması, nörokorunmayı teşvik etmek ve hastalıkla ilişkili patolojiyi değiştirmek için etkili bir strateji olabilir (Tablo 1).

Mitofaji ile ilgili moleküler ve hücresel mekanizmalar son on yılda kapsamlı bir şekilde çalışılmış olmasına rağmen, anormal mitofajinin nörodejenerasyonda rol oynayan önemli bir oyuncu olduğu ancak son zamanlarda fark edilmiştir. Mitofaji durumu çalışmaları ve ayrıntılı mekanizmalar, hastalık patogenezindeki rolünün daha iyi anlaşılması için önemlidir.

Örneğin, mitofajiyi güçlendirmeyi amaçlayan Parkin'in aktivasyonu umut verici bir strateji olabilir. Ek olarak, mitofajiyi indükleyerek hasarlı mitokondrinin temizlenmesini artırabilen farmakolojik ajanlar, önemli bir terapötik fayda elde etmek için etkili bir strateji olabilir. Aslında, hafif biyoenerjetik stresi artırarak veya mTOR aktivitesini inhibe ederek mitofajiyi tetiklemeye yönelik stratejilerin, nörodejeneratif bozuklukların geciktirilmesinde veya tedavi edilmesinde de avantajlı olduğu kanıtlanmıştır.

Bugüne kadar, otofajinin bu ilerleyici ve yıkıcı hastalıklar için terapötik bir strateji olarak modüle edilmesinin klinik açıdan anlamlı olduğunu gösteren çok az çalışma bulunmaktadır. Bununla birlikte, temel ve klinik öncesi çalışmalar, otofaji modülatörlerinin, nörodejeneratif hastalıklar bağlamında mekanizmanın çözülmesi nedeniyle umut verici bir terapötik strateji oluşturduğunu göstermektedir.

Otofajiyi modüle eden ajanın klinik verimliliğini değerlendirmek için kullanılabilecek otofaji ile ilgili bir biyobelirtecin veya diğer bilinmeyen faktörlerin yanı sıra, in vivo otofajiyi ölçmek için standart bir protokolün bulunmaması, terapötik gelişimin ilerlemesini geciktirmiştir.

Otofajiyi kontrol eden temel hedeflerin düzenleyici mekanizmaları ve yapısal karakterizasyonu hakkında artan bilgi toplandıkça, önümüzdeki yılların AD, Parkinson hastalığı ve HD'de terapötik stratejiler olarak yeni otofajiyi hedefleyen ilaçları arama, tarama ve karakterize etme gerekçesini güçlendirmesi bekleniyor.

Otofajinin seçici modülatörlerinin tasarımı veya özellikle önemli otofaji ara maddelerini hedef alabilecek ilaçların yeniden düzenlenmesi, terapötik etkileri en üst düzeye çıkaracak ve yan etkileri en aza indirecektir. Otofajiyi hedef alan yeni terapötik ajanlar ve genetik temelli metodolojiler, nörodejeneratif hastalıklar için güvenilir tedaviler olarak yakında ortaya çıkacak.

Yazar Katkıları: Yazım-orijinal taslak hazırlama: JDM, LF, RV; yazma-inceleme ve düzenleme: SMC, ACR; denetim: SMC, ACR; finansman alımı: SMC, ACR Tüm yazarlar yazının yayınlanmış versiyonunu okudu ve kabul etti.

Finansman: Bu çalışma, Centro 2020 Bölgesel Operasyonel Programı aracılığıyla Avrupa Bölgesel Kalkınma Fonu (ERDF) tarafından finanse edildi: CENTRO-01-0145-FEDER-000012-HealthyAging2020 projesi ve COMPETE 2020-Rekabetçilik Operasyonel Programı aracılığıyla ve POCI-01-0145-FEDER-032316, POCI-01-0145-FEDER-029621, POCI-01-0145- projeleri kapsamında FCT-Fundação para a Ciência ea Tecnologia aracılığıyla Uluslararasılaştırma ve Portekiz ulusal fonları FEDER030712, PTDC/MED-NEU/3644/2020 ve UIDB/04539/2020. JDM ve LF, sırasıyla SFRH/BD/146409/2019 ve SFRH/BD/148263/2019 FCT Doktora Bursu tarafından desteklenmektedir.

Kurumsal İnceleme Kurulu Beyanı: Geçerli değil.

Bilgilendirilmiş Onam Beyanı: Geçerli değil.

Veri Kullanılabilirliği Beyanı: Geçerli değil.

Çıkar Çatışmaları: Yazarlar herhangi bir rakip mali çıkar veya herhangi bir çıkar çatışması beyan etmemektedir.

Referanslar

1. Klionsky, DJ; Emr, SD Otofaji, hücresel bozulmanın düzenlenmiş bir yoludur. Bilim 2000, 290, 1717–1721. [CrossRef][PubMed]

2.Zhang, H.; Baehrecke, EH Canlı canlı yenildi: Çok hücreli model sistemlerden otofajiye ilişkin yeni bilgiler. Trendler Hücre Biol. 2015,25, 376–387. [CrossRef] [PubMed]

3. Deretic, V.; Saitoh, T.; Akira, S. Enfeksiyon, inflamasyon ve bağışıklıkta otofaji. Nat. Rev. Immunol. 2013, 13, 722–737.[CrossRef] [PubMed]

4. Okamoto, K. Organellofaji: Seçici otofaji yoluyla hücresel yapı taşlarının ortadan kaldırılması. J. Hücre Biol. 2014, 205, 435–445.[CrossRef]

5. Mizushima, N. Otofaji: Süreç ve işlev. Genler Dev. 2007, 21, 2861–2873. [ÇaprazRef]

6. Ahlberg, J.; Marzella, L.; Glaumann, H. İzole edilmiş sıçan karaciğer lizozomları tarafından proteinlerin alınması ve parçalanması. Amikrootofajik proteoliz yolunun önerisi. Laboratuar. Araştır. J. Tech. Yöntemler Pathol. 1982, 47, 523–532.

7. Kaushik, S.; Cuervo, AM Şaperon aracılı otofaji: Lizozom dünyasına girmenin benzersiz bir yolu. Trendler Hücre Biol. 2012, 22,407–417. [ÇaprazRef]

8. Kaushik, S.; Massey, AC; Mizushima, N.; Cuervo, AM Makrootofajisi bozulmuş hücrelerde şaperon aracılı otofajinin kurucu aktivasyonu. Mol. Biyol. Hücre 2008, 19, 2179–2192. [ÇaprazRef]

9. Klionsky, DJ Autophagy: On yıldan kısa bir sürede fenomenolojiden moleküler anlayışa. Nat. Rahip Mol. Hücre Biol. 2007,8, 931–937. [ÇaprazRef]

10. Kim, J.; Kundu, M.; Viollet, B.; Guan, K.-L. AMPK ve mTOR, Ulk1'in doğrudan fosforilasyonu yoluyla otofajiyi düzenler. Nat.Cell Biol. 2011, 13, 132–141. [ÇaprazRef]

11. Zachari, M.; Ganley, IG Memeli ULK1 kompleksi ve otofaji başlatılması. Denemeler Biyokimya. 2017, 61, 585–596. [CrossRef][PubMed]

12. Hosokawa, N.; Hara, T.; Kaizuka, T.; Kishi, C.; Takamura, A.; Miura, Y.; Iemura, S.; Natsume, T.; Takehana, K.; Yamada, N.; ve diğerleri.Otofaji için gerekli olan ULK1-Atg13-FIP200 kompleksi ile besin bağımlı mTORC1 ilişkisi. Mol. Biyol. Hücre 2009, 20,1981–1991. [ÇaprazRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com