Nöroplastisite ve Beyin Dejenerasyonunun Mekanizmaları: Yaşlanma Sürecinde Korunma Stratejileri Bölüm 2

Nekroz süreci sırasında mitokondriyal fonksiyon değişir, ATP üretimi azalır ve sonuç olarak Na+/K+-ATPaz pompasını inhibe ederek hücre sitoplazmasında sodyum iyonlarının artmasına bağlı olarak hücre şişmesine neden olur (Lalaoui ve ark., 2015) ).

Mitokondri hücrelerdeki önemli organlardan biridir. Başlıca işlevleri hücrelerin ihtiyaç duyduğu ATP enerjisini sağlamaktır. Ayrıca hücre yaşam döngüsünün, metabolizmanın ve hücre ölümünün düzenlenmesinde de rol oynarlar. Ayrıca son araştırmalar mitokondri ile hafıza arasında yakın bir bağlantı olduğunu gösteriyor.

Birincisi, mitokondri nöronların metabolik aktivitesini etkileyebilir. Çok sayıda nöron, normal sinyal iletimini sürdürmek için mitokondri tarafından sağlanan ATP enerjisini kullanabilir. Bellek süreci, büyük miktarda enerji kaynağı gerektiren büyük miktarda protein sentezi gerektirir. Nöronlar aşırı aktifse mitokondri aktivite ihtiyaçlarını karşılamak için daha fazla ATP üretecektir, ancak ATP tedariki yetersizse hafızanın oluşumunu ve korunmasını etkileyebilir.

İkincisi, mitokondriyal fonksiyondaki değişiklikler hafıza oluşumunu da etkileyebilir. Örneğin, mitokondriyal fonksiyon hasar görürse veya azalırsa, enerji tedariği yavaşlar ve bu da nöronların normal metabolik aktivitesini etkileyerek nöron ölümüne veya hafızaya zarar verecek diğer anormalliklere yol açar. Bazı çalışmalar, mitokondri sağlığını ve işlevini koruyan bazı ilaçların veya yaşam tarzı değişikliklerinin, beyin mitokondrisinin enerji arzını artırabildiğini, nöronların metabolik aktivitesini artırabildiğini ve dolayısıyla hafızayı geliştirebildiğini göstermiştir.

Son olarak mitokondri, hafıza oluşumu ve düzenleme süreciyle de yakından ilişkili olan sinyal iletim sürecine de katılıyor. Mitokondri, protein sentezi ve metabolizması üzerinde önemli bir etkiye sahip olan ve aynı zamanda öğrenme ve hafıza sürecini de etkileyebilen bazı sinyal yollarının aktivasyonunu ve inhibisyonunu düzenleyebilir. Bu nedenle mitokondrinin normal fonksiyonunun sürdürülmesi hafızanın oluşumu ve sürdürülmesi açısından önemlidir.

Özetle mitokondri insan vücudunun normal fizyolojik aktivitelerinin sürdürülmesinde önemli organlardır. Normal işlevi, etkili nöronal metabolik aktivitelerin sürdürülmesine yardımcı olur, böylece hafızanın oluşturulmasını ve korunmasını destekler. Mitokondriyal fonksiyonu iyileştirebilecek ve hafıza sorunlarını önlemeye ve iyileştirmeye yardımcı olabilecek iyi yaşam alışkanlıklarına, diyet, egzersiz ve ilaç tedavisine dikkat edin. Belleği geliştirmemiz gerektiği görülebilir ve Cistanche hafızayı önemli ölçüde geliştirebilir çünkü Cistanche'nin beyindeki oksidatif ve inflamatuar reaksiyonları azaltmaya yardımcı olabilecek antioksidan, antiinflamatuar ve yaşlanma karşıtı etkileri vardır, böylece vücudun sağlığını korur. sinir sistemi. Ek olarak Cistanche, sinir hücrelerinin büyümesini ve onarımını da destekleyerek sinir ağlarının bağlantısını ve işlevini geliştirebilir. Bu etkiler hafızayı, öğrenme yeteneğini ve düşünme hızını geliştirmeye yardımcı olabilir ve ayrıca bilişsel işlev bozukluklarının ve nörodejeneratif hastalıkların ortaya çıkmasını önleyebilir.

Kısa süreli hafızayı geliştirmek için Bil'e tıklayın

Sitosolde ayrıca fosfolipazların ve proteazların aktivasyonunu tetikleyen, ROS'u artıran, plazma zarının yırtılmasına ve daha fazla proteazın aktivasyonuna neden olan ve hücre içeriğinin ekstravazasyonunu tetikleyen kalsiyumda bir artış vardır (deAlmagro ve Vucic, 2015) . Nekroz her zaman fizikokimyasal bir hakaretten kaynaklanan kasıtsız hücre ölümü olarak düşünülüyordu.

Ancak son genetik kanıtlar ve sürecin farmakolojik inhibisyonunun ortaya çıkışı, nekroz düzenlemesinin çeşitli yollarının varlığını ortaya çıkarmıştır. Bu, farklı hücre ölümü biçimleriyle sonuçlanmıştır (de Almagroand Vucic, 2015; Fan ve diğerleri, 2017).

Bu formlardan biri olan nekroptoz, örneğin nörolojik hastalıklarda rol oynadığı bildirilen programlanmış hücre ölümünün ana formudur ve bunun inhibitörü olan nekrostatin 1'in, Huntington hastalığı ve amyotrofik lateral skleroz gibi dejeneratif hastalıklar üzerinde yararlı etkileri olduğu gösterilmiştir. Ofengeim ve diğerleri,2015).

Son zamanlarda Liang ve ark. (2019), nekrostatin1'in nöropatik ağrıda rol oynadığını bildirmiş ve ayrıca bu küçük molekülün nöroenflamasyonu ve nekrotik hücre ölümünü azalttığını gözlemlemiştir.

Ayrıca nekrostatin 1'in intravenöz uygulamasının amiloid agregatlarını azalttığı ve Alzheimer hastalığının patolojisine bağlı hücre ölümünü azalttığı da gösterilmiştir (Yang ve diğerleri, 2019). Dolayısıyla Nec-1 ve nekroz inhibitörleri nörodejeneratif hastalıklar ve kronik ağrı için terapötik potansiyel göstermektedir.

Apoptoz

Apoptotik hücreler, kromatin yoğunlaşması, DNA fragmantasyonu, komşu dokuya yapışma kaybı ve mikrovillus gibi özel yapılar gibi spesifik morfolojik özelliklere sahiptir (Lalaoui ve diğerleri, 2015). Apoptotik süreç sırasında sitoplazmik vakuollerin oluşumu meydana gelir, bu da hücrenin sıvı kaybederek apoptotik cisimcikler adı verilen küçük parçalara bölünmesi anlamına gelir (Hollville ve diğerleri, 2019).

Bu cisimler makrofajlar ve komşu hücreler tarafından inflamasyona neden olmadan fagosite edilir. Apoptotik cisimlerin uzaklaştırılmasına, plazma zarında bulunan fosfatidilserin aracılık eder (Lalaoui ve diğerleri, 2015).

Apoptotik süreç sırasında, fosfatidilserin membran üzerinde eksprese edilir ve fagositik hücre reseptörleri tarafından tanınır. Apoptoz, hücre zarında yer alan ölüm reseptörlerinin aktivasyonu yoluyla dışsal bir yolla veya hücre içi stresin neden olduğu içsel (veya mitokondriyal) bir yolla tetiklenebilir (Vringer). ve Tait, 2019).

C. elegans'ta yapılan çalışmalar, ced-4'nin ced-3 ve kaspaz-9'ı aktive ederek bir hücre ölümü aygıtı oluşturduğunu, oysa insanlarda ced-4'nin bir homomolog, apoptotik proteaz içerdiğini öne sürdü. kaspaza bağlanan ve kaspaz tarafından indüklenen apoptotik sürecin aktivasyonunu destekleyen aktive edici faktör 1 (Apaf1) (Ellis ve Horvitz, 1986; Suzanne ve Steller, 2013).

Apaf-1, apoptozom olarak bilinen bir komplekstir ve oluşumu, apoptotik uyarı yoluyla mitokondri tarafından salınan sitokrom c'nin varlığını gerektirir. Apoptozom oluştuğunda kaspaz-9kaspaz-7 ve kaspaz-3 gibi diğer kaspazları ayırır ve bunların bölünmesini uyarır (Hollville ve diğerleri, 2019).

Apaf-1 düzeyi mitotik hücrelerde yüksektir, ancak nöronal farklılaşmadan sonra azalır, mitotik sonrası genç nöronlarda düşük konsantrasyon korunur. Son raporlar, Apaf1 seviyesinin beyin hasarında veya DNA hasarı ve hipoksi varlığında arttığını göstermiştir (Gao ve diğerleri, 2019; Hollville ve diğerleri, 2019).

Kaspazların otoregülasyonu ve proteinlerin inaktivasyonu, hücresel hücre iskeletinin bakımı, DNA onarımı, transdüksiyon sinyalleri ve hücre döngüsü kontrolü için çok önemli mekanizmalardır (Lalaoui ve diğerleri, 2015). Bu hücre ölümü sürecinde, sedd-9 geninin aktivasyonu, hücresel ölümün inhibitörü olan Bcl-2'ye benzer bir proteinin ekspresyonuna yol açar ve bu sürecin gelişimi ve ilerlemesi üzerinde önemli bir etkiye sahiptir (Edlich). , 2018).

Bu ailenin bazı üyeleri apoptoz inhibitörleridir (örneğin, Bcl-2, Bcl-xL ve Mcl1), diğerleri ise hücre ölümünün aktivatörleri veya destekleyicileridir (örneğin, Bax ve Bak).

Bu üyeler homologdur, yalnızca Bcl-2 geninin kapsamı bakımından farklıdır (Edlich, 2018). Pro ve antiapoptotik sınıflar arasındaki denge, bir hücrenin yaşayabilirliğinin korunmasında belirleyicidir (Hollville ve diğerleri, 2019).

Bcl-2 ailelerinin üyeleri, hücre ölümünü kontrol eden organel olan mitokondride (içsel yol) bulunur (Cui ve Placzek, 2018). Aktive edildiğinde proapoptotikoligomerler Bax ve Bak, mitokondri zarına bağlanır (Cui ve Placzek, 2018).

Oligomerlerin oluşumu, sitokrom c'nin intramembran boşluğundaki gözenekler yoluyla salınmasına (mitokondriyal dış membran geçirgenliği) veya diğer membran proteinleri ile etkileşime girmesine neden olur (Vringer ve Tait, 2019). Apaf-1 ve pro-kaspaz-9 ile birlikte sitokrom c, apoptoz aşamasını etkinleştiren apoptozomu oluşturur.

Bu nedenle, Bax veya Bak'ın aktivasyonu, kaspazların etkisiyle hücre ölümünü tetikleyen apoptozomun oluşumuyla sonuçlanır (Pohl ve ark., 2018). Kaspaz, bir apoptoz inhibitör proteinleri veya apoptoz inhibitörleri ailesi tarafından etkisiz hale getirilir (Lalaoui ve ark., 2015). Bu proteinler kaspaz aktivitesini inhibe ederek veya proteozomları parçalayarak veya her yerde bulunarak etki gösterir (Hollville ve diğerleri, 2019).

Sitokrom c'nin mitokondri tarafından salınması sırasında Smac/Diablo ve Omi/Htr2 adı verilen diğer proteinler de salınır ve bunlar apoptoz inhibitörleri ile etkileşime girerek kaspazların aktivasyonunu uyarır ve onları etkisiz hale getirir (Paul ve ark., 2018). transkripsiyon faktörü p53.

DNA hasarı ile aktive edilen CHK ve ATM protein kinazları, p53'ü (hücre döngüsünün belirli noktalarında) fosforile eder ve stabilize eder (Akhter ve diğerleri, 2015). p53'ün arttırılması, Bim, Puma, Noxa, Hrk/Dp5, Bad, Bid ve Bmf gibi pro-apoptotik protein ailesinin üyeleriyle birleştiği için apoptozu indükleyen transkripsiyonel faktörünü aktive eder (pro-apoptotik protein ailesinin pro-apoptotik protein ailesini uyararak dolaylı olarak mitokondriyal membran geçirgenliğini indüklediği bilinmektedir). -apoptotik proteinler Bax ve Bad) (Akhter ve diğerleri, 2015; Hollville ve diğerleri, 2019).

P53, DNA hasarının neden olduğu seviyeye bağlı olarak hem hücre ölümünü hem de hücre döngüsünü düzenleyebilir (Hollville ve diğerleri, 2019). Öte yandan ve bu süreçleri dengelemek için hücrelerin hayatta kalma yolları vardır ve bunlardan birine enzim aracılık eder. PI3K, protein tirozin kinaz ile veya protein G'ye bağlı bir reseptör üzerindeki etki ile aktive edilir (Zhong, 2016).

PI3-fosforile edilmiş kinaz, protein kinaz AKT'yi aktive eden PIP3'ü (fosfatidilinositol 3,4,5-trifosfat) oluşturmak için membran fosfolipidi PIP2 (fosfatidilinositol 4,5-bisfosfat) üzerinde etki gösterir (Rai ve ark. ., 2019).

Bu protein, Bad (proapoptotik Bcl-2 ailesi) dahil olmak üzere hücrenin hayatta kalması için çeşitli hücresel proteinleri fosforile edebilir. Bad'in Akt tarafından fosforilasyonu, şaperon için Bad'i aktif olmayan bir formda bırakan, apoptozu inhibe eden ve hücrenin hayatta kalmasını destekleyen bir bağlanma bölgesi oluşturur (Rai ve diğerleri, 2019).

Akt'a ek olarak Ras gibi diğer protein kinazlar da Bad'e etki ederek onu etkisiz hale getirir (Zhong, 2016).

Nöronal ölümü indükleyen başka bir yol türü, ölüm reseptörlerine sahip olduğu bilinen dışsal yoldur. Bu reseptörler, ligandları olarak TNF ve TNF ile ilişkili apoptoz indükleyici ligandlara ve reseptör olarak TNFR-1 ve FAS/CD95'e sahiptir.

TNF, TNF ile ilişkili apoptoz indükleyici ligand veya FAS reseptörleri sitozolik kısımda bulunur ve bağlayıcıları tarafından uyarılır. Aktive edildiğinde reseptörler, sitoplazmada bulunan adaptör proteini Fas ile ilişkili ölüm alanına bağlanan trimerde kümeler oluşturur (Yi ve diğerleri, 2018).

Bu protein, Fas reseptörü durumunda pro-kaspaz-8 gibi hücre içi kaspazlara bağlanır ve bunun sonucunda ölüme neden olan sinyal kompleksi adı verilen bir kompleksin oluşumu sağlanır (Siegmundet ve ark., 2017).

Bu kompleks, mitokondriyal yola müdahale etmek veya diğer kaspazların aktivasyonunu sürdürerek nöron ölümüne neden olmak gibi yıkıcı bir etkiye sahip olabilecek diğer kaspazların otoklavlanması ve aktivasyonuyla sonuçlanacaktır (Siegmund ve ark., 2017).

Eksitotoksisite

Eksitotoksisite, glutamat gibi uyarıcı nörotransmiterlerin etkilerinin alevlenmesiyle ortaya çıkar. Bu süreç, sodyum iyonlarının girişine izin veren ve membran depolarizasyonuna yol açan iyonotropik membran reseptörü AMPA'nın glutamat tarafından aktivasyonuyla başlar (Goncalves Ribeiro ve diğerleri, 2019).

Bu potansiyeldeki değişiklik, hücrelerden hücre dışı ortamla iyon alışverişi yapan Na+/K+-ATPaz ve Na+/Ca+-ATPaz pompalarının aktivasyonuna yol açar. Ek olarak bu depolarizasyon, NMDA reseptörünü bloke eden girdi magnezyum atomunun yerini alarak kalsiyumun hücreye girmesine izin verir (Goncalves-Ribeiro ve diğerleri, 2019).

Eş zamanlı olarak, glutamat reseptörünün aktivasyonu, endoplazmik retikulumdaki kalsiyuma kanalların açılmasından ve kalsiyum stokunun serbest bırakılmasından sorumlu olan IP3'ü artırır (Cyprian ve Fulton, 2019).

Kalsiyum ayrıca voltaj kapılı kalsiyum kanalının depolarizasyonundan sonra hücreye girer. Böylece glutamat, çeşitli mekanizmalar yoluyla hücre içi kalsiyumun artmasına neden olur (Goncalves-Ribeiro ve diğerleri, 2019).

Kalsiyum ise nitrikoksit sentetaz gibi bir dizi proteini aktive ederek hücresel bayrak görevi gören ve aşırı miktarda serbest radikallerin üretimiyle hücresel hasarı tetikleyebilen gazlı bir nörotransmitter olan NO'nun oluşumundan sorumludur. oksijen (Thorntone ve diğerleri, 2017). Kalsiyum, bir hücredeki fizyolojik veya patolojik değişikliklerin bir işareti olarak kullanılabilir, çünkü sitozoldeki konsantrasyonu, hücre dışı sıvıda ve sitoplazmikretikulumun lümeninde bulunanla karşılaştırıldığında genellikle düşüktür.

Bu sinyale üç tür kalsiyum kanalı aracılık edebilir: voltaja bağlı kalsiyum kanalları, IP3-aktive edilen kalsiyum salınım kanalları ve ryanodin reseptörleri (Lin ve diğerleri, 2017).

IP3, kalsiyumun indüklediği kalsiyum salınımı olarak bilinen bir süreç olan endoplazmikretikulumdan kalsiyum salınımını uyarır. Ancak iyon konsantrasyonu yeterince yüksek olduğunda bu uyarı engellenir (Goncalves-Ribeiro ve diğerleri, 2019).

Kalsiyum salınımının frekansı, hücre dışı uyarının gücünü yansıtır ve frekansa bağlı bir hücresel tepki üretebilir. Ayrıca kalmodulin gibi kalsiyum bağlayıcı proteinler beyin hücrelerinin ve düz kasların sitozolünde bulunur.

Kalmodulin aktive edildiğinde, iyon konsantrasyonundaki artışa işbirliği içinde yanıt verir ve aynı zamanda düzenleyici bir alt birim olarak da görev yapar (Prentice ve diğerleri, 2015).

Oksidatif stres

Hücre ölümünü tetikleyebilen diğer bir süreç, oksitleyici ajanların üretiminin antioksidan kapasiteyi aştığı bir durum olan oksidatif strestir. Antioksidan savunma enzimatik ve enzimatik olmayan olarak ayrılabilir.

Enzimatik olmayan başlıca antioksidanlar glutatyon, E vitamini ve askorbattır; ve ana enzimatik antioksidanlar süperoksit dismutaz, katalaz ve glutatyon peroksidazdır (Zhao ve diğerleri, 2016). Oksidatif stres, lipitler, proteinler ve DNA gibi hücresel bileşenlerin oksidasyonuna neden olarak hücre ölümüne yol açar. Tüm canlı organizmalar oksidasyondan zarar görebilir.

Genel olarak sinir dokuları, nöronlar boyunca yüksek miktarda kalsiyum akışı nedeniyle bu tür hasarlara karşı daha duyarlıdır; uyarıcı amino asitlerin, özellikle de glutamat varlığı; diğer dokularla karşılaştırıldığında yüksek oranda moleküler oksijen tüketimi ve antioksidan savunma eksikliğinin yanı sıra (Nakamura ve ark., 2019).

Serbest radikaller eşleşmemiş elektronlara sahip olan ve bu nedenle diğer moleküllerle kolayca reaksiyona giren türlerdir. Genel yaşlanma süreçlerinin ve organik işlevlerin azalmasının ana nedeni olarak kabul edilirler (Nakamura ve diğerleri, 2019) ve hem fiziksel hem de zihinsel yaşlanmadan sorumludurlar. Beyinde daha yoğun ve erken etki göstererek hafif hafıza kaybından nörodejeneratif hastalıklara kadar çeşitli sorunlara yol açarlar (Wu ve ark., 2019).

Mitokondri fonksiyon bozukluğu

Bilişsel gerileme aynı zamanda beynin enerji metabolizmasındaki değişikliklerle de ilişkilidir. Kanıtlar, mitokondriyal disfonksiyonun, ATP üretiminde bir azalmaya neden olması nedeniyle nörodejeneratif hastalıklarda mevcut olduğunu ve ATP üretiminin yaklaşık %90'ının mitokondride meydana geldiğini göstermektedir. Ek olarak mitokondriyal fonksiyon bozukluğu, elektron taşıma zincirindeki enzimlerin arızalanmasına, ROS üretiminin artmasına ve mitokondriyal DNA'nın (mtDNA) azalmasına neden olur (Wu ve diğerleri, 2019).

Mitokondri, enerji metabolizmasının yanı sıra yukarıda belirtildiği gibi apoptotik yolakların düzenlenmesinde, redoks potansiyelinin ve hücre içi kalsiyum homeostazisinin sürdürülmesinde de önemli bir rol oynar. Mitokondriyal dinamikler ve mitokondriyal kalite kontrolün yanı sıra mitokondriyal taşıma ve sinaptik bölmelerdeki dağıtımdaki kusurlar beyin yaşlanmasına neden olmuştur (Raefsky ve Mattson, 2017).

Mitokondrinin taşınması, sinaps gibi ATP ve kalsiyuma daha fazla ihtiyaç duyulan bölgelerde doğru dağılıma ihtiyaç duyulduğunda nöronların hayatta kalması için gereklidir (Ashrafi ve diğerleri, 2020).

İç mitokondri zarında elektron taşınması ve oksidatif fosforilasyonda rol oynayan I, II, III ve IV adı verilen dört enzim kompleksi vardır (Ashrafi ve diğerleri, 2020). Ek olarak mitokondri, mitokondriyal homeostazis ve hücresel ihtiyaçlara uyum için gerekli olan sürekli füzyon ve fisyon döngüleri yoluyla dinamik bir ağ halinde düzenlenir (Islam, 2017).

Fisyon, füzyondan sonra mitokondriyal ağa yeniden entegre olacak yeni mitokondrinin oluşmasına izin verir, aynı zamanda mitofaji süreçleriyle işlevsiz organelleri ortadan kaldırarak kalite kontrolüne izin verir (Islam, 2017).

Mitokondriyal fisyon dinamiğindeki değişiklikler ve anormal füzyon, mitokondriyal fonksiyona doğrudan müdahale ederek reaktif oksijen türlerinin üretimini artırır ve süperoksit dismutaz 2 gibi antioksidan enzimlerin azalmasını teşvik eder (Bhatti ve diğerleri, 2017; İslam, 2017).

Hayvan modelleri kullanılarak yapılan çalışmalar, 6 ila 26 ay arasında mtDNA içeriğinde yaklaşık %25'lik bir azalma olduğunu göstermiştir (Picca ve ark., 2013). Ancak bu çalışmada Picca ve ark. (2013), çekirdek tarafından kodlanan ve mtDNA'nın transkripsiyonunu ve replikasyonunu düzenlediği mitokondriye aktarılan mitokondriyal transkripsiyon faktörü A (TFAM) seviyesinde bir artış gözlemlendi.

Her ne kadar TFAM yaşlı hayvanlarda belki de telafi edici bir tepki olarak artmış olsa da, TFAM ile mtDNA arasındaki ilişkide bir azalma gözlendi; bu da mitokondriyal fonksiyon bozukluğu ile yaşlanma arasındaki ilişkiyi desteklemektedir.

Daha önce de belirtildiği gibi, üretilen ATP miktarı, sinaptik plastisiteye doğrudan müdahale eder, çünkü sinapsların oluşumu ve iletimi, aksonal terminallerde bulunan mitokondri ve sinaptik öncesi ve sonrası terminallerin nöronal dendritleri tarafından oluşturulan yüksek enerji talebini gerektirir.

Presinaptik terminallerde üretilen ATP, sinaptik kesenin taşınmasını, salınmasını ve endositozunu yönlendirmek ve iyonik akışları düzenlemek için kullanılır. Postsinaptik terminallerde, sinaptik iletimin korunması için gereklidirler (Chrysostomou ve diğerleri, 2016; Ashrafi ve diğerleri, 2020).

Ca2+'nun birçok metabolik sürecin aktivasyonunda ve kas ve sinir fonksiyonlarının düzenlenmesinde rol oynadığı bilinmektedir (Ashrafi ve ark., 2020). Ayrıca hücre içi ve hücre dışı bölmeler arasında oluşan elektrokimyasal gradyan, biyokimyasal sinyallerin hücre içinde iletilmesine olanak tanır (Ashrafi ve ark., 2020).

Mitokondri, Ca2+ iyonlarını tamponlama, sinapsların serbest bırakılmasından sonra presinaptik nöronlarda ve glutamat aktivitesi tarafından depolarize edildikten sonra 1 postsinaptik nöronda nöronal polariteyi koruma, aşırı hücre içi Ca2+ nedeniyle nöron ölümünü önleme ve yapısal adaptasyonların desteklenmesine yardımcı olma rolüne sahiptir. dendritik dikenlerin sayısı (Raefskyand Mattson, 2017).

Ancak bazı durumlarda bu iyonun hücre içi konsantrasyonunda abartılı bir artış olur ve hücrelerin yüksek konsantrasyonlarda Ca2+'ya uzun süre maruz kalması, hücre ölümünü gösteren birkaç yolu aktive ederek hasara neden olabilir (Ashrafi ve ark., 2020). Nöronlarda, mitokondriyal biyoenerjetik ve oksidatif stres, mitokondriyal Ca2+taşınımı ile birlikte yakından bağlantılı bir ağ oluşturur (Raefsky ve Mattson, 2017).

Hücrede yetersiz ATP üretimi, Ca2+ aşırı yüklenmesiyle plazma zarındaki ve endoplazmik retikulumdaki Ca2+ pompa aktivitesini başarısızlığa uğratabilir. Buna karşılık oksidatif stres, mitokondrinin ATP üretme yeteneğini kısıtlayabilir.

Ayrıca, Ca2+'nun hücre tarafından alınması ve mitokondriye taşınması, mitokondriyal proton devresinde aşırı yük oluşturabilir, bu da mitokondriyal geçirgenliğin geçişine ve enerji krizinin neden olduğu nöron ölümüne yol açabilir (Raefsky ve Mattson, 2017).

Mitokondriyal biyogenezin, nükleer ve mitokondriyal genomları içeren karmaşık bir süreç olduğunu ve artan enerji ihtiyacına yanıt olarak mitokondriyal kütlede bir artışa yol açtığını belirtmekte fayda var.

PPAR tip 1'in ortak aktivatörü (PGC1), mitokondriyal biyogenezin düzenlenmesinde ve oksidatif strese yanıtta merkezi bir rol oynar (Grimm ve Eckert, 2017). Çekirdekte, tip 1 ve 2 nükleer solunum transkripsiyon faktörleriyle etkileşime girerek çekirdek tarafından kodlanan mitokondriyal genlerin ekspresyonunu indükler.

Koaktif mitokondride, TFAM ile etkileşim sonrasında transkripsiyon. PGC1 aktivitesi, adenozinmonofosfatla aktifleştirilen kinaz ve sirtuinler (SIRT'ler) gibi metabolik sensörler tarafından düzenlenir (Grimmand Eckert, 2017).

Sirtuinler, uzun ömürde rol oynayan hücre yollarının düzenlenmesinde önemli role sahip histon deasetilazlardır. SIRT aktivitesinin nikotinamid ve oksitlenmişadenin (NAD+) dinükleotid tarafından düzenlenmesi, özellikle SIRT1 ve SIRT3 olmak üzere metabolik homeostazdaki rolünü vurgulamaktadır (Egea ve diğerleri, 2015).

Sitosolik ve nükleer lokasyona sahip SIRT1, beyinde, özellikle de prefrontal korteks, hipokampus ve bazal ganglionlar gibi yaşlanmayla ilişkili nörodejeneratif değişikliklerin hedef aldığı bölgelerde eksprese edilir; dolayısıyla hayvanların beyninde belgelenen SIRT1 aktivitesindeki azalma, değişikliklerle ilişkilendirilmiştir. nöronal esneklik ve bilişsel gerilemede (Egea ve diğerleri, 2015).

Mitokondriyal lokasyona sahip SIRT3, trikarboksilik asit döngüsü, oksidatif fosforilasyon ve oksidasyon gibi metabolik yollardan enzimleri deasetilleyerek enerji metabolizmasını ve mitokondriyal fonksiyonu düzenler (Ansari ve diğerleri, 2017).

SIRT3, antioksidan enzim süperoksit dismutazı deasetilleyerek ve aktive ederek oksidatif stres koşullarında koruyucu bir etkiye sahiptir (Ansari ve diğerleri, 2017). Böylece artan SIRT3 ekspresyonu, nöron hücrelerini mikroglia ve mitokondriye bağımlı apoptoz aktivasyonunun neden olduğu oksidatif hasardan korur (Jiang ve diğerleri, 2017).

Alzheimer hastalarının beyninin nöropatolojik değerlendirmesi, serebral kortekste SIRT3 ekspresyonunda ve içeriğinde önemli bir azalma gösterdi; bu, mitokondriyal genlerin ekspresyonunda bir azalma, oksijen tüketiminde bir azalma ve ROS oluşumunda bir artışla ilişkiliydi (Lee ve ark., 2018). ).

Mitokondriyal disfonksiyon tarafından üretilen tüm bu değişiklikler, astrositlerin nörotrofik fenotipini, astrositler tarafından nöronlara sağlanan ve bilişsel işlev için gerekli olan metabolik desteğin bozulduğu bir asenaryoya dönüştürerek, oksidatif stres ve nöroenflamasyonun başladığı bir ortam oluşturur 8 (Tsai ve ark., 2016). .

For more information:1950477648nn@gmail.com