Tip 2 Diyabetli Hastalarda Canagliflozinin Böbrek Koruma Üzerine Etkilerinin Aracıları

İletişim: emily.li@wecistanche.com

JingWei Li^1,2,3, ve diğerleri

Kanagliflozin azaltılmışböbrek hastalığıCANagliflozin Kardiyovasküler Değerlendirme Çalışması (CANVAS) Programında tip 2 diyabetli katılımcılarda ilerleme. Bu analiz, canagliflozinin etkilerinin potansiyel aracılarını araştırdı.böbreksonuçlar. Hastalığa işaret eden 18 biyobelirtecin aracılık etkisi yüzdesi, ayarlanmamış bir modelden ve her biyobelirtecin ortalama rastgeleleştirme sonrası düzeyi için ayarlanan bir modelden randomize tedavinin etkisi için tehlike oranları karşılaştırılarak belirlendi. Çok değişkenli analizler, tek değişkenli analizlerde en güçlü şekilde aracılık eden biyobelirteçlerin ortak etkilerini değerlendirdi. Böbrek sonucu, tahmini yüzde 40 glomerüler filtrasyon hızı düşüşü, son dönem böbrek hastalığı veya böbrek hastalığına bağlı ölümün bir bileşimi olarak tanımlandı. Dokuz biyobelirteç (sistolik kan basıncı [açıklanan etkinin yüzde 8.9'u], idrar albümini:kreatinin oranı [UACR; yüzde 23,9 ], gama-glutamiltransferaz [yüzde 4,1 ], hematokrit [yüzde 51,1 ], hemoglobin [yüzde 41,3 ], serum albümini [19.5 yüzde ], eritrositler [yüzde 56,7 ], serum ürat [yüzde 35,4 ] ve idrar pH'ı [yüzde 7,5 ]) kanagliflozinin böbrek sonucu üzerindeki etkisine ayrı ayrı aracılık etti. Çok değişkenli bir tutumlu modelde, eritrosit konsantrasyonu, serum ürat ve sistolik kan basıncı, kümülatif aracılığı en üst düzeye çıkardı (yüzde 115). UACR'nin aracılık etkileri, ancak diğer aracıların değil, UACR'nin başlangıç ​​düzeyine büyük ölçüde bağımlıydı: UACR, başlangıç ​​UACR'si 30 mg/g veya daha fazla ve 30 mg/g'nin altında olanlarda etkinin sırasıyla yüzde 42 ve yüzde 7'sine aracılık etti. Tanımlanan aracılar, sodyum-glukoz kotransporter 2 inhibitörleri ile böbrek sonuçlarının önlenmesi için mevcut varsayımsal mekanizmaları desteklemektedir. Bu nedenle, temel UACR alt grupları arasında aracılık etkilerindeki eşitsizlik, mekanizmanınböbrek korumasıkanagliflozin ile hasta alt gruplarında değişiklik gösterebilir.

ANAHTAR KELİMELER: Kronik böbrek hastalığı; diyabet; diyabetik nefropati Telif hakkıª2020, Uluslararası Nefroloji Derneği. Elsevier Inc. tarafından yayınlanmıştır.

Cistanche-böbrek hastalığı

CANagliflozin Kardiyovasküler Değerlendirme Çalışması (CANVAS) Programı, sodyum-glukoz kotransporter 2 (SGLT2) inhibitörü canagliflozinin, yerleşik kardiyovasküler hastalığı olan tip 2 diyabetli veya yüksek kardiyovasküler riski olan hastalarda klinik olarak önemli böbrek sonuçları riskini azalttığını bildirmiştir.¹SGLT2 inhibitörü, proksimal tübülde glukoz ve sodyumun yeniden emilmesini önler,²Bu, glikozüri ve natriürezi teşvik eder ve iyileştirilmiş glisemi, kilo kaybı, kan basıncı ve albüminüri ile sonuçlanır.³Bu etkiler, canagliflozinin neden uzun süreli etki sağladığını tek tek veya birlikte açıklayabilir.böbrek faydalarıCANVAS Programında gözlemlendiği ve ardından Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Founded Nephropathy Clinical Assessment (CREDENCE) çalışmasında doğrulandığı gibi.^4-6

için etki mekanizmalarıböbrek korumasıcanagliflozin ile büyük ilgi gören bir alandır. Epidemiyolojik araştırmalarda, bir müdahalenin bir sonuç üzerinde gözlemlenen etkisinin altında yatan mekanizmayı araştırmak için aracılık analizleri kullanılır.⁷Standart metodoloji, etkililik tahmin modeline aracının (yani biyobelirteç) dahil edilmesinden sonra ilgilenilen sonuç üzerindeki tedavi etkisinin zayıflama derecesini ölçer. Potansiyel aracılar olarak araştırma için biyobelirteçlerin seçimi, mevcut tüm biyobelirteçleri sistematik olarak test ederek veya ikisinin bir kombinasyonu ile önceki hipotezlere dayanabilir. Potansiyel bir aracı olarak kalifiye olmak için, bir biyobelirteç hem araştırılan ilaçtan etkilenmeli hem de ilgilenilen sonuçla ilişkilendirilmelidir. Bununla birlikte, bu kriterler karşılansa bile, biyobelirteçteki değişiklik her zaman nedensel bir ilişki olduğu anlamına gelmez.⁸

Canagliflozinin etkilerine ilişkin yakın zamanda yapılan bir aracılık analizi, ürik asit, albüminüri ve plazma hacmi ve hematopoez belirteçlerinin kalp yetmezliği üzerindeki etkiler için en önemli aracılar olduğunu göstermiştir.⁹ Kanagliflozinin uzun süreli böbrek koruyucu etkilerinin altında aynı aracıların mı yoksa diğer aracıların mı yattığı bilinmemektedir. Bu nedenle mevcut analizlerin amacı, canagliflozinin CANVAS Programındaki majör böbrek sonuçları üzerindeki faydalı etkilerinin potansiyel aracılarını araştırmaktı.

SONUÇLAR

18'i tüm CANVAS Programı için mevcut olan ve 3'ü CANVAS denemesindeki katılımcılar için mevcut olan ancak CANVAS-Renal'de bulunmayan 21 biyobelirteçlerin potansiyel aracılık etkileri değerlendirildi. Ortalama biyobelirteç seviyelerinin değerlendirmeleri için yapılan ortalama ölçüm sayısı Ek Tablo S1'de gösterilmektedir. Genel ortalama biyobelirteç ölçüm sayısı 14 idi ve hematokrit, hemoglobin, eritrositler, idrar pH'ı ve ketonlar için en azdı (izleme süresi boyunca ortalama 8 ölçüm). En fazla biyobelirteç ölçümü kan basıncı, nabız hızı, ağırlık ve vücut kitle indeksi için elde edildi (takip süresi boyunca ortalama 19 ölçüm).

Plaseboya kıyasla kanagliflozinin potansiyel aracılar üzerindeki etkileri

Plaseboya kıyasla kanagliflozinin, çoklu potansiyel etki aracıları üzerinde açık etkileri vardı (Tablo 19 ve Ek Tablolar S2, S3 ve S4): hemoglobin A1c, açlık plazma glukozu, sistolik kan basıncı (SBP), diyastolik kan basıncı, ağırlık , vücut kitle indeksi, idrar pH, serum bikarbonat, serum ürat, serum gama-glutamiltransferaz (GGT), düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterol, yüksek yoğunluklu lipoprotein kolesterol, toplam kolesterol, hematokrit, hemoglobin, eritrosit konsantrasyonu, serum albümin, ketonüri ve idrar albümini: kreatinin oranı (UACR).

Kompozit böbrek sonucu riski ile potansiyel mediatörlerin randomizasyon sonrası seviyeleri arasındaki ilişkiler

Genel CANVAS Programında değerlendirilen 18 potansiyel aracıdan (SBP, trigliseritler, UACR, GGT, hematokrit, hemoglobin, serum albümin, eritrositler, serum bikarbonat ve serum ürat) 10 için önemli bir ilişki vardı: Cox orantılı tehlike regresyon modellerinde böbrek sonuçları riski ile birlikte ortalama rastgeleleştirme sonrası seviye (tümü P < 0.05)="" (tablo="" 2).="" yalnızca="" canvas'ta="" ölçülen="" biyobelirteçlerin="" ek="" analizleri,="" idrar="" ph'ının="" ortalama="" takip="" seviyelerinin="" böbrek="" sonuçları="" riski="" ile="" ek="" önemli="" ilişkilerini="" tanımladı="" (ek="" tablo="">

Canagliflozinin böbrek sonucu üzerindeki etkilerinin tahmini aracılığı

Plaseboya karşı canagliflozin tarafından modifiye edilen tüm 10 (yalnızca CANVAS'ta 1) biyobelirteç için, biyobelirteç değişikliklerinin müteakip risk ile ilişkileri de vardı.böbreksonuç (SBP, trigliseritler, UACR, GGT, hematokrit, hemoglobin, serum albümin, eritrositler, serum bikarbonat, serum ürat ve idrar pH). Bu biyobelirteçlerin dokuzu, birincil modellerde (SBP, UACR, GGT, hematokrit, hemoglobin, serum albümin, eritrositler, serum ürat, ve idrar pH'ı). En büyük aracılık etkisine sahip 3, eritrosit konsantrasyonu (yüzde 57), hematokrit (yüzde 51) ve hemoglobin (yüzde 41) idi (Şekil 1). Farklı etki modlarını temsil eden en güçlü 3 aracının çok değişkenli bir modelinde ortak etkilerin değerlendirilmesi, eritrosit konsantrasyonu, serum ürat ve SBP'nin dahil edilmesiyle ve yüzde 115'lik bir tahmini kümülatif aracılık (yüzde 95 güven aralığı [CI],95) ile sonuçlandı. –159) canagliflozinin etkilerininböbreksonuç (Şekil 2).

Potansiyel arabulucuların seviyelerindeki erken değişiklik için, potansiyel arabulucular ve potansiyel arabulucular arasında önemli ilişkiler vardı.böbrek18 biyobelirteçten 9'u için sonuç (Tablo 3 ve Ek Tablo S3). Serum albümini hariç, rastgeleleştirme sonrası ortalama seviyelerin analizlerinde olası aracılar olarak tanımlanan aynı biyobelirteçler, erken değişiklikte aracılık etkisinin büyüklüğüne rağmen, ilgilenilen biyobelirteçteki erken değişikliğin analizlerinde potansiyel aracılardı. analizler biraz daha küçüktü (Tablo 3).

Epidemiyolojik araştırmalarda nedensel çıkarımlar oluşturmayı amaçlayan alternatif karşı olgusal çerçeveye dayalı ikincil analizler, ortalama seviyelere göre 11 aracı tanımlamıştır (Ek Tablo S4). Çok değişkenli modelde, ortalama eritrosit konsantrasyonu, serum ürat ve UACR düzeylerinin dahil edilmesi, yüzde 96'lık bir tahmini toplam aracılık ile sonuçlandı (yüzde 95 GA, 92-104).

Hasta alt gruplarında aracılık etkileri

Alt grup analizlerinde, biyobelirteçlerin aracılık etkileri, UACR dışında hasta alt grupları arasında genel olarak benzerdi. Başlangıç ​​UACR'si 30 mg/g'dan düşük olan hastalarda, UACR'nin aracılık etkisi yüzde 7,4 (yüzde 95 GA, 2,8-20,1) iken, başlangıç ​​düzeyi olan hastalarda yüzde 42,3 (yüzde 95 GA, 21.1-113.6) idi. 30 mg/g veya daha yüksek UACR (Şekil 3). Aracılar birlikte değerlendirildiğinde, UACR'si 30 mg/g'nin altında olan hastalarda eritrositler, serum ürat ve UACR en güçlü aracılar iken, UACR'si 30 mg/g eritrosit veya daha yüksek olan hastalarda UACR ve vücut kitle indeksi en güçlü medyatörlerdi. en güçlü arabulucular.

TARTIŞMA

Kanagliflozinin böbrek sonuçları üzerindeki etkisine ilişkin çok sayıda potansiyel aracı belirledik. UACR değişiklikleri ve böbrek sonuçları arasındaki iyi kurulmuş ilişki göz önüne alındığında, UACR gibi bazı tanımlanmış aracıların olması bekleniyordu. SBP ve GGT için zayıf aracı etkiler gözlenirken, hacim ve/veya hematopoez belirteçleri olabilen hematokrit ve hemoglobin, tüm analizlerde tutarlı bir şekilde aracılar olarak tanımlandı. Glisemik kontrol ölçümleri aracı olarak tanımlanmadı. Tüm biyobelirteçlerin aracılık etkileri, UACR dışında yatan hasta alt gruplarında tutarlıydı. UACR, artan UACR'li hastalarda daha güçlü aracılık etkileri gösterdi, bu da altta yatanCanagliflozinden böbrek koruma mekanizması, başlangıç ​​UACR düzeyine göre değişebilir.

Hacim durumu ve eritropoez belirteçleri tüm modellerde güçlü aracılardı. SGLT2 inhibisyonu, orta düzeyde bir natriüretik/diüretik etkiye neden olur,¹⁰bu da plazma hacminde ve hücre dışı hacimde ılımlı azalmalara ve ayrıca hematokrit ve hemoglobinde artışlara neden olur. Hematokrit ve hemoglobin dahil olmak üzere hacim durumu belirteçlerinin, daha önce SGLT2 inhibitörlerinin kardiyovasküler ölüm ve kalp yetmezliği hastaneye yatış üzerindeki yararlı etkilerinin güçlü aracıları olduğu bildirilmiştir.^.9,11Sıvı yüklenmesi, daha yüksek son aşama riski ile ilişkilendirilmiştir.böbrek hastalığıgözlemsel çalışmalarda.^12,13Natriürez ve diürez yoluyla ekstraselüler hacim genişlemesinin düzeltilmesi, venöz basınçta ve interstisyel basınçta bir azalmaya ikincil olarak böbrekte mikro sirkülasyonun iyileşmesine neden olur, SGLT2 inhibisyonunun böbrek sonuçlarını iyileştirebileceği bir mekanizma olarak bir miktar inandırıcılık vardır.¹⁴

Hacim azalmasına ek olarak, hematokrit ve hemoglobindeki artışlar da artan eritropoezi yansıtabilir. Dapagliflozinin, eritropoietin ve kırmızı hücre kütlesini geçici olarak arttırdığı, böbrek dokusu oksijenasyonunu iyileştirebilecek eritropoez üzerindeki doğrudan etkileri gösteren gösterilmiştir.^.15içinde hipoksiböbrek dokularıolumsuz uzun vadeli böbrek sonuçlarının güçlü bir tahmincisidir ve eritropoezin uyarılması, SGLT2 inhibisyonu ile böbrek koruması için başka bir makul potansiyel yoldur.

SGLT2 inhibisyonu ile albüminüriyi azaltmanın, uzun süreli böbrek korumasının elde edildiği başka bir yol olması da mümkündür. SGLT2 inhibitörlerinin albüminüri düşürücü etkilerinin altında yatan mekanizma tam olarak anlaşılamamıştır, ancak tübüloglomerüler geri bildirimin restorasyonuna ikincil olarak intraglomerüler basınçtaki düşüşün, tip 1 diyabetli hastalardaki bulgulara dayanarak önemli bir rol oynadığı öne sürülmüştür.¹⁶ Bu tür bulguların tip 2 diyabetli hastalar için de geçerli olup olmadığı belirsizdir, çünkü daha yeni veriler, glomerüler filtrasyon hızındaki akut azalmaların, muhtemelen prostaglandinlerin inhibisyonu yoluyla efferent arteriyel vazodilatasyondan kaynaklandığını ileri sürmüştür.¹⁷Glomerüler bazal membranın yük seçici özelliklerine katkıda bulunan endotelyal fonksiyon veya endotelyal glikokaliks fonksiyonundaki gelişmeler, SGLT2 inhibitörlerinin albüminüri düşürücü etkilerini de açıklayabilir.¹⁸Altta yatan mekanizmadan bağımsız olarak, albüminürideki azalmalar, uzun vadeli böbrek yetmezliği riskindeki azalmalarla tutarlı bir şekilde ilişkilendirilmiştir.¹⁹ ve kanagliflozin ile azalan albüminürinin de azalmaya karşı korumaya katkıda bulunması muhtemeldir.Böbrek fonksiyonu.

Cistanche-böbrek fonksiyonu

Bazal albüminüri tarafından tanımlanan alt gruplar arasında aracılık etkilerindeki eşitsizlik,böbrek korumasıdüşük ve yüksek derecede albüminürisi olan hastalarda farklılık gösterebilir. Daha yüksek derecelerde albüminüri olan hasta alt grubundaki daha büyük aracılık yüzdesi, bu hastalarda kanagliflozinin yararlı etkisinin mekanizmasının albüminürinin azalması yoluyla olduğu hipotezi ile tutarlıdır.²⁰Bununla birlikte, normoalbuminürik katılımcılarda kanagliflozin ile klinik sonuçlar için tutarlı böbrek yararları da gözlenmiştir, bu da alternatif mekanizmalar düşündürmektedir.²¹Bununla birlikte, tüm analizlerde, düşük albüminüri alt grubundaki böbrek sonuçlarının sayısının düşük olduğunu ve bunun bu alt grupta aracılık etkilerinin uygun şekilde değerlendirilmesini engelleyebileceğini ve bu bulgunun dikkatli bir yorumu garanti ettiğini not ediyoruz.

Ürik asit diyabetin ilerlemesinde rol oynarböbrek hastalığırenin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin aktivasyonu ve proinflamatuar etkiler yoluyla,²²ve gözlemsel çalışmalar, ürik asidin kronik hastalıkların bağımsız bir risk belirteci olabileceğini göstermiştir.böbrek hastalığıilerleme.²³Bu analizler, SGLT2 inhibisyonunun uzun vadeli koruyucu etkilerine ürik asitteki azalmaların aracılık edebileceği fikrini desteklese de, allopurinol ile ürik asit düşüşlerinin son zamanlardaki randomize kontrollü çalışmaları, ürik asit düşüşlerinin ilerlemesini yavaşlattığını göstermemiştir.Böbrek fonksiyonukronik böbrek hastalığı olan hastalarda veya tip 1 diyabetli hastalarda azalma.^24,25

Spesifik olarak ketozis için olmasa da, asidoz önlemlerinin aracılık ettiğine dair bazı kanıtlar vardı. SGLT2 inhibisyonunun neden olduğu kalıcı hafif ketoz altında, böbrek tarafından tercihli olarak b-hidroksibutirat alımı olabileceği ve böylece mitokondriyal seviyede oksijen tüketimini iyileştirebileceği varsayılmıştır.²⁶Bu, dapagliflozin alan tip 2 diyabetli hastalarda mitokondriyal fonksiyonun iyileştiğine dair son bulguları açıklayabilir.²⁷Ketonürinin kesin olmayan ölçümü ve tek başına CANVAS denemesinde veri toplanması, bu analizlerde ketozisin aracılık etkisi için test etme gücünü azalttı. İdrar pH'ında gözlemlenen azalma ve ilişkili bir aracı etki, kanagliflozinin sodyum hidrojen değiştiricisi-3 üzerindeki etkilerinden kaynaklanıyor olabilir.^28,29Sodyum hidrojen değiştiricinin-3 aktivitesinin, proksimal tübüldeki SGLT2 aktivitesiyle bağlantılı olduğu görülmektedir; bu, SGLT2 inhibisyonunun natriüretik ve diüretik etkilerini kısmen açıklayabilir.

Genel olarak, canagliflozinin etkisinin aracılarböbreksonuçlar daha önce kalp yetmezliği için gözlemlenenlerle örtüşüyordu.9 Bu, böbrek ve kalp yetmezliği arasındaki güçlü etkileşimin ışığında belki de şaşırtıcı değil. Kanagliflozinin böbrek fonksiyonu üzerindeki yararlı etkileri, önceki çalışmamızda kalp yetmezliği üzerindeki etkilere aracılık etmediğinden, böbrek ve kalp yetmezliği etkileri için tanımlanan aracıların, kanagliflozinin bu son noktalara karşı koruma uyguladığı ortak mekanik yolları yansıtması muhtemeldir. Mevcut analizlerin, oksidatif streste azalma, inflamasyon ve iskemik-reperfüzyon hasarı veya mitokondriyal fonksiyondaki iyileşmeler gibi kanagliflozinin diğer potansiyel fayda mekanizmalarını dışlamadığını ve hatta bir dereceye kadar kalbe veya böbreğe özgü olabildiğini not ediyoruz. . ^30–32.

CANVAS Programının bu analizleri, veri setinin büyük boyutundan, yüksek kaliteli deneme yürütmesinden, analiz için mevcut biyolojik belirteçlerin çeşitliliğinden,böbreksonuçları ve arabuluculuğu değerlendirmek için uygulanan çoklu yöntemler. Bununla birlikte, önemli sınırlamalar da vardı. Bu araştırmaların tümü sonradan yapılmıştır ve gerçekleştirilen çoklu istatistiksel testler göz önüne alındığında, sonuçların en iyi hipotez oluşturucu olduğu görülmektedir. Deneme sırasında ölçülen biyobelirteçlerin yalnızca potansiyel aracılık etkilerini değerlendirebildik ve doğrudan inflamasyon, oksidatif stres, arteriyel sertlik veya vasküler gibi diğer varsayılan mekanizmalar yoluyla hareket eden yolların potansiyel rolünü değerlendirmek mümkün değildi. direnç. Uygulanan metodolojilerin altında yatan istatistiklere özgü önemli zorluklar da vardı. İlk olarak, tüm aracılık analizlerinin doğasında var olan bir sınırlama, tanımlanan aracıların, hem kanagliflozinin etkileri hem de kanagliflozinin gelecekteki riski ile ilişkili bir epifenomen yerine gerçekten böbrek hastalığının ilerlemesine neden olan yol üzerinde olduğundan emin olmanın mümkün olmamasıdır. böbrek hastalığı. İkinci olarak, mediyatörler plasebo ve kanagliflozin gruplarında farklı şekilde etkilendiğinden ve erken değişim analizlerindeki arabulucular, aşağıdaki mediyatörlerde tanımlanan arabuluculara benzer olduğundan, bu varsayım daha az olası olmasına rağmen, tanımlanan aracıların böbrek hastalığının ilerlemesinin yansımaları olması mümkündür. ortalama rastgeleleştirme sonrası düzeyi kullanarak analizler. Üçüncüsü, analizlerimiz, aracılar arasındaki etkileşimleri kontrol etme ve sağlam belirsizlik tahminleri sağlama kapasiteleriyle sınırlıydı. Sonuçlar büyük ölçüde benzer olsa da, belirli bulgular bir şekilde standart mı yoksa karşı olgusal yaklaşımın mı benimsendiğine bağlıydı. Etkinin yüzde 100'ünden fazlası ile sonuçlanan aracıların ortak etkilerinin değerlendirilmesi, yalnızca 3 aracı tarafından açıklanır ve bu, 1'den fazla biyobelirteç tarafından yakalanan mekanik bir yolun çift sayımı için araştırma ve kontrol etme konusundaki sınırlı kapasiteyi vurgular. Ayrıca, dahil edilen biyobelirteçlerin hiçbiri tarafından yakalanmayan ve aracılık etkisinin büyüklüğünün tamamen bilinmediği başka mekanik yolların olması da mümkündür. Bileşik böbrek sonucunun, tahmini glomerüler filtrasyon hızı bileşenindeki sürekli yüzde 40'lık düşüş tarafından yönlendirildiği ve birkaç son dönem böbrek hastalığı vakası olduğu belirtilmelidir.

Sonuç olarak, kanagliflozinin böbrek sonuçları üzerindeki etkisinin çeşitli potansiyel aracıları belirledik. Bazı aracılık etkileri bekleniyordu, bazıları ise beklenmiyordu. Analizlerimiz, SGLT2 inhibitörleri ile olumsuz böbrek sonuçlarının önlenmesi için varsayılan mekanizmaların çoğu için bir miktar destek sağlar.

böbrek için cistanche

YÖNTEMLER

CANVAS Programı, kanagliflozinin etkilerini plaseboya karşı karşılaştıran 2 randomize çalışmadan (CANVAS ve CANVAS-Renal) elde edilen verileri entegre etti. Denemeler, en az 688 kardiyovasküler olay gözlemlendiğinde ortak kapanış ve analiz için planlandı. Tüm katılımcılar yazılı bilgilendirilmiş onay verdi ve denemeler ClinicalTrials.gov'da kaydedildi (tanımlayıcılar: NCT01032629 ve NCT01989754). İzlenen tüm prosedürler, 2013'te revize edildiği şekliyle 1964 Helsinki Deklarasyonu'na uygundur.

Katılımcılar

Katılımcılar, tip 2 diyabetli ve artmış kardiyovasküler riski olan bireylerdi.³³Katılımcılar, semptomatik aterosklerotik kardiyovasküler hastalık öyküsü olan 30 yaşında veya daha büyük veya kardiyovasküler hastalık için aşağıdaki risk faktörlerinden 2 veya daha fazlası olan 50 yaşında veya daha büyük: diyabet süresi en az 10 yıl, SBP daha yüksek 140 mm Hg 1 veya daha fazla antihipertansif ajan alırken, halen sigara içiyorken, mikroalbüminüri veya makroalbüminüri veya 1 mmol/l'den (38.7 mg/dl) düşük yüksek yoğunluklu lipoprotein kolesterol seviyesi. Katılımcıların, girişte 1.73 m2 vücut yüzey alanı başına 30 ml/dk'dan fazla tahmini bir glomerüler filtrasyon hızına sahip olmaları gerekiyordu.

Randomizasyon ve çalışma tedavisi

2-haftalık, tek kör, plasebo alıştırma döneminden sonra, katılımcılar, çalışma sponsoru tarafından rastgele izin verilen bloklar kullanılarak hazırlanan bilgisayar tarafından oluşturulan bir rastgeleleştirme programı kullanılarak etkileşimli bir web yanıt sistemi aracılığıyla merkezi olarak randomize edildi. CANVAS katılımcıları, kanagliflozin 300 mg, kanagliflozin 100 mg veya eşleşen plaseboya 1:1:1 oranında atanmıştır ve CANVAS-Renal katılımcıları, kanagliflozin veya eşleşen plaseboya 1:1 oranında rastgele atanmış ve 13. haftadan itibaren isteğe bağlı olarak 300 mg'a titrasyon ile günlük 100 mg'lık başlangıç ​​dozu. Katılımcılar ve tüm çalışma personeli, çalışmanın tamamlanmasına kadar bireysel tedavi tahsislerine maskelenmiştir. Glisemik ve kardiyovasküler risk yönetimi için diğer arka plan terapilerinin kullanımı, yerel kılavuzlar doğrultusunda oluşturulan en iyi uygulamalara göre gerçekleştirilmiştir.

Takip değerlendirmesi

Randomizasyondan sonra, ilk yılda 3 ziyaret planlanarak ve daha sonra 6-aylık aralıklarla, alternatif telefon takip değerlendirmesi ve yüz yüze olmak üzere planlanan diğer ziyaretler ile yüz yüze takip değerlendirmesi ile katılımcılar takip edildi. yüz değerlendirmeleri Böbrek sonuçları için hastaneye yatış oluşumu, planlanmış her takip değerlendirmesinde değerlendirildi.

sonuçlar

Bu analizde incelenen sonuç, tahmini glomerüler filtrasyon hızında yüzde 40'lık sürekli bir azalmanın bileşik sonucuydu, son aşamaböbrek hastalığıveya ölüm sonucuböbrek hastalığı. Kör bir son nokta komitesi, yerleşik kriterlere göre önceden belirlenmiş titiz tanımlar kullanarak tüm potansiyel böbrek sonuçlarını bağımsız olarak değerlendirdi.^34,35

Potansiyel arabulucuların seçimi

Farklı bir dizi biyobelirteç, başlangıçta ve takip süresi boyunca birden fazla zaman noktasında ölçülmüştür. Başlangıçta bu analizde araştırma için düşünülen arabulucular, kanagliflozin ile tedavi ile değiştirildiğine inanılan ve böbrek sonuçları riski ile ilişkili olduğuna inanılan biyobelirteçlerdi. Potansiyel aracılar, glisemi, vasküler ton, lipidler,Böbrek fonksiyonu, adipozite, hacim durumu veya hematopoez, asit-baz dengesi ve serum ürat (Tablo 1). Açlık plazma glukoz düzeyi, idrar pH'ı ve ketonüri CANVAS'ta ölçülmüştür, ancak CANVAS-Renal'de ölçülmemiştir ve CANVAS katılımcılarıyla sınırlı ikincil analizlerde değerlendirilmiştir. Ketonüri ikili bir değişken olarak değerlendirildi (hiçbirine karşı eser veya daha fazlası), ancak diğer tüm potansiyel aracılar sürekli ölçümler olarak değerlendirildi.

istatistiksel analiz

Standart istatistiksel yöntem, maruz kalma ve ilgilenilen sonuç arasındaki birincil ilişki üzerinde potansiyel bir aracı değişkenin etkisinin nicelleştirilmesini içerir.^.36,37Potansiyel aracının birincil modele dahil edilmesi, bir ilaç ile bir sonuç arasındaki ilişkinin gücünün zayıflamasına neden oluyorsa, bu, ilacın sonuç üzerindeki etkisinin ilgili biyobelirteç tarafından aracılık edildiği şeklinde yorumlanır. Arabuluculuğun değerlendirilmesi için yaygın olarak kullanılan başka bir yaklaşım, bir ürün yöntemini kullanır.³⁸ Bir biyobelirtecin arabulucu olarak uygun olması için birkaç koşulun yerine getirilmesi gerekir. Birincisi, plasebo ile karşılaştırıldığında canagliflozin, ilgilenilen biyobelirteç üzerinde bir etki göstermeli ve ikincisi, biyobelirteçlerin randomizasyon sonrası seviyesi böbrek sonuçları riski ile ilişkili olmalıdır.

Potansiyel arabulucuların seçimi, potansiyel arabulucunun tekrarlanan ölçümlerini içeren karma modeller kullanılarak potansiyel arabulucular üzerinde plaseboya karşı canagliflozinin etkisinin belirlenmesi temelinde gerçekleştirilmiştir. Gruplar arasındaki fark, artık sınırlı maksimum olabilirlik testleri kullanılarak değerlendirildi. Bu yaklaşımın istisnası, idrar ketonlarının kategorik bir değişken olarak kaydedilmesi nedeniyle lojistik regresyon modeli kullanılarak değerlendirilen CANVAS'ta ketonürinin değerlendirilmesiydi. Potansiyel aracının böbrek sonucu ile ilişkileri Cox regresyon modellerinden belirlendi. Yardımcı analizlerde, kanagliflozinin plaseboya göre etkisi, potansiyel arabulucudaki başlangıçtan ilk randomizasyon sonrası ölçümlere kadar değişiklik tahmin edilerek, potansiyel arabulucudaki erken değişiklik üzerinde belirlendi; takip dönemi.

Çarpık dağılımlara sahip değişkenler, log transformasyonundan sonra (trigliseritler, UACR, GGT) analiz edildi. Açlık plazma glikoz seviyeleri, idrar pH'ı ve ketonüri yalnızca CANVAS'tan elde edilebiliyordu. İlgili arabulucunun temel ölçümü olmayan bireyler, takip ölçümü olmayan ve başlangıç ​​ölçümü olan ve takip ölçümü yapılmadan önce böbrek sonuçları olan kişiler gibi ilgili analizlerin dışında tutulmuştur.

Birincil analizler, tehlike oranlarının karşılaştırılmasıydı. Rastgele tedavi ile böbrek sonucu riski arasındaki ilişki için Cox sağkalım modelleri, sırasıyla her bir biyobelirteç için ayarlanmamış ve ayarlanmıştır. Her durumda, aracılık yüzdesi şu şekilde tahmin edilmiştir:burada HRc, biyobelirteç için ayarlama yapıldıktan sonraki tehlike oranıdır ve HR, ayarlanmamış tehlike oranıdır.³⁹Tahmini yüzde aracılık için yüzde 95 CI'ler, bir 5000-yineleme önyükleme yeniden örnekleme prosedürü kullanılarak elde edildi. Çoklu biyobelirteçlerin birleşik potansiyel aracılık etkisi, aynı denklem kullanılarak ölçülmüştür. İlk önce en büyük aracılık yüzdesi değerine sahip biyobelirteç seçilerek çoklu aracı modelleri oluşturulmuştur. Daha sonra kalan her bir biyobelirteç sırayla dahil edildi ve en büyük ortak aracılık üreten bir sonraki biyobelirteç mevcut modele eklendi. Bu, aracılık etkisi yüzde 100'e ulaşan 3 aracı eklenene veya çok değişkenli modelde 4 aracı eklenene kadar tekrarlandı. Amaç, ilacın etkilerine aracılık etmesi muhtemel farklı mekanik süreçleri yakalamak olduğundan, her bir biyobelirteç grubundan sadece 1 değişken çok değişkenli analize dahil edildi.

Bulguların sağlamlığını daha fazla test etmek için karşı olgusal çerçeve yaklaşımı altında ürün yöntemini kullanarak ikincil bir analiz gerçekleştirdik.⁴⁰tek değişkenli değerlendirmeler ve potansiyel aracılar arasındaki ortak doğrusallığı hesaba katabildiğimiz çok değişkenli değerlendirmeler için doğrusal olmayan modeller (çoklu toplamsal regresyon ağaçları ve düzleştirme eğrileri) için. Kısaca, karşı olgusal çerçeve altındaki ürün yöntemi, bir Cox regresyon modelinden belirlenen bir sonuç üzerindeki bir tedavinin genel etkisini doğrudan ve dolaylı bileşenlere böler, bu da ilgilenilen biyobelirteç tarafından aracılık edilen etkinin oranının tahmin edilmesini sağlar. Doğrusal modellere dayalı çok değişkenli analiz için, aracılar arasındaki korelasyon, yüzde 100'den büyük olan etkili aracılık tahminlerine yol açabilir ve ayrıca CI'leri genişletebilir. Doğrusal olmayan modellerin kullanımı, doğrusallıkların neden olduğu fazla tahminlere karşı daha sağlamdır.⁴¹

Canagliflozinin erken etkilerinin aracılık etkilerinin değerlendirilmesi için, istatistiksel modeller, ortalamaya gerilemeyi kontrol etmek için biyobelirtecin başlangıç ​​değerine göre ayarlandı. Ortalama biyobelirteç düzeyini dahil ederek uzun vadeli aracı etkileri araştıran istatistiksel modeller, başlangıç ​​değeri için ayarlanmadı çünkü başlangıç ​​değeri zaten ortalama etkinin hesaplanmasına dahil edildi. Potansiyel aracının başlangıç ​​değerlerinin etkisini daha fazla araştırmak için, medyan değerler veya klinik olarak ilgili eşiklerle tanımlanan hasta alt gruplarında aracılık analizleri tekrarlandı.

Tüm analizler SAS sürüm 9.4 (SAS; Cary, NC) ve R studio sürüm 1.1.463 (RStudio, Boston, MA) kullanılarak yapıldı. 0.05'ten küçük P değerleri anlamlı kabul edildi.

AÇIKLAMA

JL, George Küresel Sağlık Enstitüsü'nün tam zamanlı bir çalışanıdır. BN, Avustralya Ulusal Sağlık ve Tıbbi Araştırma Konseyi Ana Araştırma Bursu tarafından desteklenmektedir; Janssen'den bu çalışma için bir araştırma hibesi aldı; ve Roche, Servier ve Merck Schering-Plough'dan diğer büyük ölçekli kardiyovasküler sonuç denemeleri için araştırma hibeleri almıştır; ve kurumu, danışma kurullarına ve/veya Abbott, Janssen, Novartis, Pfizer, Roche ve Servier'in devam eden tıp eğitimi programlarına yaptığı katkılar için danışmanlık, ücret veya seyahat desteği almıştır. Başkan Yardımcısı, AbbVie, Astellas, AstraZeneca, Bayer, Baxter, Bristol-Myers Squibb, Boehringer Ingelheim, Dimerix, Durect, Eli Lilly, Gilead, GlaxoSmithKline, Janssen, Merck, Mitsubishi'den danışma kurulları, yönetim kurulu rolleri veya bilimsel sunumlar için ücret almıştır. Tanabe, Mundipharma, Novartis, Novo Nordisk, Pfizer, PharmaLink, Relypsa, Retrophin, Sanofi, Servier, Vifor ve Tricida. DdZ, Bayer, Boehringer Ingelheim, Fresenius, Mundipharma ve Mitsubishi Tanabe için danışma kurullarında ve/veya konuşmacı olarak hizmet vermiştir; AbbVie ve Janssen için yönlendirme komitelerinde ve/veya konuşmacı olarak görev yaptı ve Bayer için veri güvenliği ve izleme komitelerinde görev yaptı. BLN, Avustralya Ulusal Sağlık ve Tıbbi Araştırma Konseyi Lisansüstü Bursu ve New South Wales Üniversitesi'nden bir Üniversite Yüksek Lisans Ödülü tarafından desteklenmektedir ve Janssen'den seyahat desteği almıştır. CA, George Enstitüsü'nün bir çalışanıdır. RS, Janssen Research & Development, LLC'nin tam zamanlı bir çalışanıdır. RO, Janssen Research & Development, LLC'nin tam zamanlı bir çalışanıdır. KWM, Afferent, Amgen, Apple, Inc, AstraZeneca, Cardiva Medical, Inc, Daiichi, Ferring, Google (Verily), Johnson & Johnson, Luitpold, Medtronic, Merck, National Institutes of Health (NIH), Novartis, Sanofi'den araştırma desteği almıştır. , St. Jude ve Tenax; ve Abbott, Ablynx, AstraZeneca, Baim Institute, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Elsevier, GlaxoSmithKline, Johnson & Johnson, MedErgy, Medscape, Mitsubishi Tanabe, Mykardia için danışman olarak hizmet vermiştir (sadece devam eden tıp eğitimi etkinlikleri için konuşmacı ücretleri). , NIH, Novartis, Novo Nordisk, Portola, Radiometer, Regeneron, Springer Publishing ve California Üniversitesi, San Francisco. HJLH, Hollanda Bilimsel Araştırma Kurumu'ndan bir VIDI (917.15.306) hibesi ile desteklenmektedir; AbbVie, Astellas, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Fresenius, Gilead, Janssen, Merck, Mundipharma, Mitsubishi Tanabe ve Retrophin için danışman olarak hizmet vermiştir; AbbVie, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim ve Janssen'den hibe desteği almıştır. CANVAS Programı, Janssen Research & Development, LLC tarafından desteklenmiştir. Teknik editoryal yardım, MedErgy'den Kimberly Dittmar, PhD ve Elizabeth Meucci, tarafından sağlandı ve Janssen Global Services, LLC tarafından finanse edildi.

VERİ BİLDİRİMİ

CANVAS Programından elde edilen veriler, Yale Üniversitesi Açık Veri Erişim Projesi aracılığıyla kamuya açıktır.

TEŞEKKÜRLER

Yazarlar, araştırmaya katılımları için tüm katılımcılara, araştırmacılara ve araştırma ekiplerine teşekkür eder. CANVAS Programı, Janssen Research & Development, LLC tarafından desteklendi ve sponsor, akademik liderliğindeki bir yönlendirme komitesi ve bir akademik araştırma kuruluşu olan George Clinical tarafından ortaklaşa yürütüldü. Analizler George Clinical tarafından yapıldı ve bağımsız olarak sponsor tarafından doğrulandı. Tüm yazarlar, bu makalenin geliştirilmesi yoluyla girdi sağladı ve gönderim için nihai sürümü onayladı. Teknik editoryal yardım, MedErgy'den Kimberly Dittmar, PhD ve Elizabeth Meucci, tarafından sağlandı ve Janssen Global Services, LLC tarafından finanse edildi. Canagliflozin, Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation ile işbirliği içinde Janssen Research & Development, LLC tarafından geliştirilmiştir.

EK MATERYAL

Ek Dosya (PDF)

Tablo S1. Potansiyel aracıların takip değerlendirmesi sırasındaki ölçüm sayısı.

Tablo S2. Canagliflozinin, CANVAS'ta ölçülen ancak CANVAS-R'de ölçülen biyobelirteçler için kanagliflozinin bileşik böbrek sonucu üzerindeki etkisine aracılık edebilecek biyobelirteçler üzerindeki etkileri.

Tablo S3. Kanagliflozinin etkisinin potansiyel aracıları için çok değişkenli düzeltmenin etkileriböbrek hastalığıilacı aldıktan hemen sonra ölçülen değişiklikler olarak takıldığında.

Tablo S4. Canagliflozinin etkisinin potansiyel aracılarının analiziböbrekKarşı olgusal çerçeve altında ürün yöntemini kullanarak takip değerlendirmesi sırasında ortalama seviyeler olarak ölçülen değişiklikleri kullanarak sonuç.

Gönderen: JW Li ve diğerleri: 'Mediators of ofböbrek korumasıkanagliflozin'in

---Kidney International (2020) 98, 769–777.

REFERANSLAR

1. Zelniker TA, Wiviott SD, Raz I, et al. Tip 2 diyabette kardiyovasküler ve renal sonuçların birincil ve ikincil önlenmesi için SGLT2 inhibitörleri: kardiyovasküler sonuç çalışmalarının sistematik bir incelemesi ve meta-analizi. Lancet. 2019;393:31–39.

2. Ferrannini E, DeFronzo RA. Tip 2 diyabette glikoz düşürücü ilaçların kardiyovasküler hastalık üzerindeki etkisi. Eur Heart J. 2015;36:2288–2296.

3. DeFronzo RA, Norton L, Abdul-Ghani M. Renal, SGLT2 inhibisyonunun metabolik ve kardiyovasküler değerlendirmeleri. Nat Rev Nephrol.2017;13:11–26.

4. Wanner C, Inzucchi SE, Lachin JM, et al. Tip 2 diyabette empagliflozin ve böbrek hastalığının ilerlemesi. N Engl J Med. 2016;375:323–334.

5. Mosenzon O, Wiviott SD, Cahn A, et al. Dapagliflozinin gelişimi ve ilerlemesi üzerindeki etkileriböbrek hastalığıtip 2 diyabetli hastalarda: DECLARE-TIMI 58 randomize çalışmasından bir analiz. Lancet Diyabet Endokrinol. 2019;7:606–617.

6. Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, et al. Tip 2 diyabet ve nefropatide canagliflozin ve böbrek sonuçları. N Engl J Med. 2019;380:2295–2306.

7. MacKinnon DP, Fairchild AJ, Fritz MS. Arabuluculuk analizi. Annu Rev Psikol. 2007;58:593-614.

8. Fleming TR, DeMets DL. Klinik araştırmalarda vekil uç noktalar: Yanlış mı yönlendiriliyoruz? Ann Intern Med. 1996;125:605-613.

9. Li J, Woodward M, Perkovic V, et al. Tip 2 diyabetli hastalarda canagliflozinin kalp yetmezliği üzerindeki etkilerinin aracıları. JACC Kalp Arızası. 2020;8:57–66.

10. Heerspink HJL, Perkins BA, Fitchett DH, et al. Diabetes mellitus tedavisinde sodyum-glukoz kotransporter 2 inhibitörleri: kardiyovasküler ve böbrek etkileri, potansiyel mekanizmalar ve klinik uygulamalar. Dolaşım. 2016;134:752–772.

11. Inzucchi SE, Zinman B, Fitchett D, et al. Empagliflozin kardiyovasküler mortaliteyi nasıl azaltır? EMPA-REG OUTCOME denemesinin arabuluculuk analizinden içgörüler. Diyabet bakımı. 2018;41:356-363.

12. Faucon AL, Flamant M, Metzger M, et al. Hücre dışı sıvı hacmi, olay son aşaması ile ilişkilidirböbrek hastalığıve mortalitesi olan hastalardakronik böbrek hastalığı.Böbrek İnt. 2019;96:1020–1029.

13. Tsai YC, Tsai JC, Chen SC, et al. ile aşırı sıvı yüklenmesi ilişkisiböbrek hastalığıileri KBH'de ilerleme: ileriye dönük bir kohort çalışması. Am J Böbrek Dis. 2014;63:68–75.

14. Firth JD, Raine AEG, Ratcliffe PJ, et al. Endotelin: Akut böbrek yetmezliğinde önemli bir faktör mü? Lancet. 1988;332:1179-1182.

15. Lambers Heerspink HJ, de Zeeuw D, Wie L, et al. Dapagliflozin, tip 2 diyabetli hastalarda diüretik özelliklere sahip bir glikoz düzenleyici ilaç. Diyabet Obezite Metab. 2013;15:853–862.

16. Dekkers CCJ, Petrykiv S, Laverman GD, et al. SGLT-2 inhibitörü dapagliflozinin glomerüler ve tübüler yaralanma belirteçleri üzerindeki etkileri.Diyabet Obezite Metab. 2018;20:1988–1993.

17. van Bommel EJM, Muskiet MHA, van Baar MJB, et al. SGLT2 inhibitörü dapagliflozinin renal hemodinamik etkilerine, randomize, çift kör RED çalışmasında metformin ile tedavi edilen tip 2 diyabetli hastalarda pre-glomerüler vazokonstriksiyondan ziyade glomerüler vazodilatasyon neden olur. Böbrek İnt. 2020;97:202–212.

18. Solini A, Giannini L, Seghieri M, et al. Dapagliflozin, tip 2 diyabetik hastalarda endotel disfonksiyonunu akut olarak iyileştirir, aort sertliğini ve renal direnç indeksini azaltır: bir pilot çalışma. Kardiyovasküler Diabetol. 2017;16:138.

19. Heerspink HJL, Greene T, Tighiouart H, et al. progresyonu için vekil bir son nokta olarak albüminürideki değişiklikböbrek hastalığı: randomize klinik çalışmalarda tedavi etkilerinin bir meta analizi. Lancet Diabetes Endocrinol.2019;7:128–139.

20. Remuzzi G, Bertani T. Progresif nefropatilerin patofizyolojisi. N Engl J Med. 1998;339:1448–1456.

21. Neuen BL, Ohkuma T, Neal B, et al. Canagliflozinin farklı albüminüri seviyelerinde renal ve kardiyovasküler sonuçlar üzerindeki etkisi: CANVAS Programından elde edilen veriler. J Am Soc Nephrol. 2019;30:2229–2242.

22. Sato Y, Feig DI, Stack AG, et al. Hiperürisemi ve KBH olan hastalarda ürik asit düşürücü tedavi olgusu. Nat Rev Nefrol. 2019;15:767–775.

23. Chang YH, Lei CC, Lin KC, et al. Tip 2 diabetes mellituslu hastalarda KBH gerilemesi ve ilerlemesi için bir gösterge olarak serum ürik asit düzeyi—4.6-yıllık bir kohort çalışması. Diyabet Metab Res Rev. 2016;32:557–564.

24. Doria A, Galecki AT, Spino C, et al. Tip 1 diyabette allopurinol ve böbrek fonksiyonu ile serum ürat düşürücü. N Engl J Med. 2020;382:2493–2503.

25. Badve SN, Pascoe EM, Tiku A, et al. Allopurinolün kronik hastalığın ilerlemesi üzerindeki etkileriböbrek hastalığı. N Engl J Med. 2020;382:2504–2513.

26. Ferrannini E, Mark M, Mayoux E. EMPA-REG OUTCOME denemesinde CV koruması: bir "tutumlu substrat" ​​hipotezi. Diyabet bakımı. 2016;39:1108–1114.

27. Daniele G, Xiong J, Solis-Herrera C, et al. Dapagliflozin, tip 2 diyabetli hastalarda yağ oksidasyonunu ve keton üretimini arttırır. Diyabet bakımı. 2016;39:2036–2041.

28. Petrykiv S, Sjöström CD, Greasley PJ, et al. Dapagliflozinin, değişen derecelerde böbrek fonksiyonunda kardiyovasküler risk faktörleri üzerindeki farklı etkileri. Clin J Am Soc Nephrol. 2017;12:751–759.

29. Packer M, Anker SD, Butler J, et al. Kalp yetmezliği olan hastaların tedavisi için sodyum-glukoz kotransporter 2 inhibitörlerinin etkileri: yeni bir etki mekanizması önerisi. JAMA Cardiol. 2017;2:1025–1029.

30. Heerspink HJL, Perco P, Mulder S, et al. Canagliflozin, inflamasyonu ve fibrozis biyobelirteçlerini azaltır: diyabetik hastalarda SGLT2 inhibitörlerinin faydalı etkileri için potansiyel bir etki mekanizmasıböbrek hastalığı.diyabetoloji. 2019;62:154-1166.

31. Mulder S, Heerspink HJL, Darshi M, et al. Dapagliflozinin tip 2 diyabetli kişilerde idrar metabolitleri üzerindeki etkileri. Diyabet Obezite Metab.2019;21:2422–2428.

32. Lim VG, Bell RM, Arjun S, et al. SGLT2 inhibitörü, canagliflozin, diyabetik ve diyabetik olmayan kalpte miyokard enfarktüsünü hafifletir. JACC Temel Transl Sci. 2019;4:15–26.

33. Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW, et al. Tip 2 diyabette canagliflozin ve kardiyovasküler ve renal olaylar. N Engl J Med. 2017;377:644–657.

34. Neal B, Perkovic V, de Zeeuw D, et al. Randomize plasebo kontrollü bir çalışma olan Canagliflozin Kardiyovasküler Değerlendirme Çalışmasının (CANVAS) gerekçesi, tasarımı ve temel özellikleri. Am Heart J. 2013;166: 217–223.e11.

35. Neal B, Perkovic V, Matthews DR, et al. CANagliflozin kardiyoVasküler Değerlendirme Çalışması – Renal'in (CANVAS-R) gerekçesi, tasarımı ve temel özellikleri: randomize, plasebo kontrollü bir çalışma. Diyabet Obezite Metab. 2017;19:387–393.

36. MacKinnon D. İstatistiksel Aracılık Analizine Giriş. New York, NY: Routledge; 2012. Şu adresten ulaşılabilir: https://www.taylorfrancis.com/books/9780203809556. 20 Şubat 2020'de erişildi.

37. Richiardi L, Bellocco R, Zugna D. Epidemiyolojide aracılık analizi: yöntemler, yorumlama ve önyargı. Int J Epidemiol. 2013;42:1511–1519.

38. Vansteelandt S, Vanderweele TJ. Maruz kalanlar üzerindeki doğal doğrudan ve dolaylı etkiler: daha zayıf varsayımlar altında etki ayrışması.Biyometri. 2012;68:1019–1027.

39. Hafeman DM. "Açıklanan orantı": dolaylı etkinin standart ölçümleri için nedensel bir yorum mu? J Epidemiol'um. 2009;170:1443–1448.

40. Valeri L, VanderWeele TJ. Hayatta kalma verileriyle nedensel aracılık analizi için SAS makrosu. Epidemiyoloji. 2015;26:e23–e24.

41. Yu Q, Wu X, Li B, et al. Sağkalım sonuçlarıyla çoklu aracılık analizi: meme kanseri sağkalımında ırksal eşitsizliği araştırmak için bir uygulama ile. Stat Med. 2019;38:398–412.