Melatonin Deride Sentezlenir ve Metabolize Edilir

Lütfen iletişime geçinoscar.xiao@wecistanche.comdaha fazla bilgi için

3. Melatonin ve Yaşlanma

3.1.Melatoninin Sentezi, Metabolizması ve İşlevine Genel Bir Bakış

Filogenetik olarak eski molekül melatonin (N-asetil-5-metoksitriptamin) doğada yaygın olarak dağılmıştır [130-132] ve bitkiler de dahil olmak üzere neredeyse tüm canlı organizmalarda [133-136] oluşturulabilir. Melatonin ilk olarak dermatolog Aaron Lerner ve ark. tarafından sığır epifiz bezinde izole edilmiş ve tanımlanmıştır. 1958 [137]. Lerner, meslektaşlarıyla birlikte, melatoninin kimyasal yapısını ve melanoforlarda -melanosit uyarıcı hormona (-MSH) karşı etki eden bir aydınlatma maddesi olarak etkisini ilk tanımlayan kişiydi. Tarihsel olarak, memelilerde, bu indolaminin epifiz bezi tarafından benzersiz bir şekilde salındığı ve sirkadiyen gündüz-gece ritimlerinin ve mevsimsel biyoritmlerin düzenlenmesinde önemli bir rol oynadığı düşünülüyordu [33,139]. Epifizden salınan melatonin, beynin üçüncü ventrikülünün beyin omurilik sıvısından (BOS) daha düşük konsantrasyonlarda kanda ölçülebilir, bu da onun oksidatif strese karşı beynin bir koruyucusu olduğunu düşündürür[140,141]. Daha sonra melatonin üretiminin ekstraspinal bölgeleri belirlendi. Böylece melatonin ayrıca kemik iliği, retina, lens, koklea, akciğerler, karaciğer, böbrek, pankreas, tiroid bezi, kadın üreme organları ve son olarak deri gibi çok sayıda periferik dokuda da sentezlenir [14,15,22,{{ 19}}]. Gerçekten de melatonin sentezi, ilk olarak L-triptofanın, triptofan hidroksilaz [147-149] tarafından katalize edilen 5-hidroksi-triptofana (5(OH)triptofana hidroksilasyonu ile başlayan çok aşamalı bir işlemdir. (OH)triptofan, daha sonra arilalkilamin N-asetiltransferaz (AANAT) [150,151] tarafından N-asetilserotonin'e (NAS) dönüştürülen serotonine dekarboksile edilir.Ayrıca, serotoninin alternatif enzimlerle NAS'a asetillenebileceği bulunmuştur. arilamin N-asetiltransferaz [152-156] dahil.cistanche penis büyümesiSentezdeki son adım, NAS'ın hidroksi indol-O-metil transferaz (HIOMT) [157] ile melatonine dönüştürülmesidir.

Melatonin seviyeleri, karaciğerdeki hızlı metabolizması ile veya doğrudan periferik organlarda sentezlendiği yerde düzenlenir [158]. Klasik hepatik metabolizmada, CYP450 enzimleri (CYP1A1, CYP1A2 ve CYP1B1) dolaşımdaki melatonini 6-OH-melatonin [159,160]'a indirger. Melatonin ayrıca karaciğerde küçük bir mikrozomal yolu temsil eden CYP2C19 veya CYP1A tarafından NAS'a demetile edilebilir [161,162]. Alternatif indolik yol aracılığıyla melatonin, karaciğer aril akrilamidleri tarafından 5-OH-triptamin'e deasetillenir, bu da monoamin oksidaz A [163] tarafından deamine edilir. Kinurenik yol boyunca melatoninin metabolizması, peroksidaz benzeri bir reaksiyonda N'-asetil-N--formil-5-metoksikinuramin(AFMK) oluşumuyla başlar. Daha fazla AFMK, N'-asetil-5-metoksikinuramin(AMK)[164,165]'e deforme olmuştur. Mitokondride, sitokrom Coksidasyonu ile AFMK'ya melatonin metabolizmasının ek bir yolu da tarif edilmiştir [166]. Deride veya deri hücrelerinde melatonin, 6-hidroksilasyonu, indolik ve kinurenik yol ve UVB, UVA ve reaktif oksijen türlerinin neden olduğu fototransformasyon dahil olmak üzere enzimatik olmayan süreçler yoluyla hızla metabolize edilir [{{32} }]. Epidermiste melatonin metabolizmasının ana ürünleri 6-hidroksimelatonin, AFMK, AMK, 5-metoksitriptamin, 5-metoksitriptopol ve 2-hidroksimelatonindir. Bu ürünler epidermiste saptanabilir konsantrasyonlarda birikir [170.171].

Daha fazla bilgi için lütfen buraya tıklayın

Evrim sırasındaki yaygın melatonin dağılımı, onu dikkate değer temel işlevleri olan hayati bir çok işlevli hormon haline getirmiştir [34,172]. Melatonin'in karmaşık etkisi, sirkadiyen saatin düzenleyicisi, bir nörotransmitter ve hormon, bir metabolik modülatör ve hücre tepkisi ve sitokin salınımının bir değiştiricisi [173-177] olarak çalışmasını içerir. Aynı zamanda birçok çevresel organın fonksiyonlarını [174,178] düzenler ve onkostatin [179-184] ve yaşlanmayı geciktirme kapasitesini [48,185] uygular. Melatoninin kardiyovasküler, endokrin, üreme ve bağışıklık sistemleri üzerindeki birçok düzenleyici etkisi, spesifik melatonin 1 (MT1) ve MT2 membran reseptörleri aracılığıyla gerçekleşir [19,186]. Melatonin, MT1 ve MT2 ile etkileşime girerek kilo alımını sınırladığı bulunmuştur [176,187,188]. Melatonin adipojenik farklılaşmayı inhibe edebilir ve D vitamini ile birlikte adipoz kaynaklı kök hücrelerde (ADSC'ler) negatif bir adipogenez düzenlemesi sergiler. Yakın zamanda melatoninin, aP2 ve peroksizom proliferatör tarafından aktive edilen reseptör （PPAR-7） gibi spesifik adipogenez düzenleyici genlerin ve lipoprotein lipaz (LPL) ve açil dahil olmak üzere adiposit spesifik genlerin transkripsiyonunu önemli ölçüde inhibe ettiği bulunmuştur. -CoA tiyoesteraz 2(ACOT2). Ayrıca melatonin ve D vitamini, histon deasetilaz 1 (HDAC1), SIRT1 ve SIRT2 [189] gibi epigenetik düzenleyici genlerin yukarı regülasyonu yoluyla ADSC'leri modüle edebilir.

Melatonin ayrıca östrojenlerin [190] etkilerini de inhibe edebilir ve kardiyoprotektif [191,192] ve antikonvülsan aktivite [193] sergiler.cistanche salsa faydalarıMT1 ve MT2 ayrıca cildin çevresel stres faktörlerine, yaşlanmaya ve kanser oluşumuna karşı korunması için de önemlidir [179,194]. Ayrıca, sıklıkla melatonin seviyesi, artan kanser gelişimi riski ile ters orantılıdır. Not olarak, melatonin reseptörlerinin blokajı p53-bağımlı DNA hasar tepkisini bozabilir [195]. Melatoninin antioksidan yeteneği, muhtemelen antioksidan enzimlerin, SIRT3'ün ve diğerlerinin uyarılmasıyla dolaylı reseptör aracılı eylemi iletir [43,196]. Melatonin ayrıca oksidatif strese karşı koymak için çeşitli reaktif türlerin (hem ROS hem de RNS) doğrudan temizlenmesi gibi reseptör aracılı olmayan mekanizmalar yoluyla da çalışır[39,41,130,197-199]. Yüksek antioksidan potansiyeline ek olarak, reseptörden bağımsız olarak melatonin, mitokondriyal koruyucu [200] ve anti-inflamatuar ajan [201] olarak hizmet eder. Melatoninin koruyucu özelliklerinden bazıları, kinurenik metabolitleri AFMK ve AMK ile paylaşılır [178,202,203].

3.2. Sistemik Yaşlanmada Melatonin'in Koruyucu Rolü

"Yaşlanmanın serbest radikal teorisi" 50 yılı aşkın bir süredir tartışılmaktadır [204-206]. Hücre altı düzeyde, mitokondri, peroksinitrit ve hidroksil radikali gibi oldukça reaktif ve yıkıcı türlerin oluşumu için ana kaynaktır [207]. Artmış mitokondriyal oksidatif stres ve mtDNA mutasyonları ile sonuçlanan aşırı üretimleri, insan yaşlanması ve yaşa bağlı patolojilerle birlikte ortaya çıkar [208-210]. Mitokondri dışındaki bazı hücre içi enzimler (örneğin, ksantin oksidaz, monoamin oksidaz, NADPH oksidazlar) ilerleyen yaşla birlikte ROS üretimini de etkiler [211-213]. Mitokondriyal redoks dengesindeki bozukluklar, hücresel yaşlanmayı teşvik eder ve bu nedenle mitokondri bozukluğu yaşlanma oranını belirler [214]. Son zamanlarda, çoğu mtDNA mutasyonunun, mtDNA polimerazın replikasyon hatalarından kaynaklandığı düşünülmektedir [215]. Yaşlanma sırasında, mtDNA replikasyon makinelerindeki bu tür kusurlar, onarımlarının başarısızlığı ile birlikte, daha fazla mitokondriyal disfonksiyon ve oksidatif hasarın artmasıyla birlikte mutasyonların birikmesine neden olabilir.

Cistanche yaşlanmayı geciktirebilir

Yaşlanma sırasında mitokondride serbest radikaller bol miktarda üretildiğinden, mitokondriyal üretimini azaltan veya detoksifiye eden moleküller sistemik yaşlanma hızını yavaşlatabilir. Melatonin böyle bir moleküldür ve yaşlanmadaki rolü son 20 yılda birçok bilim insanının odak noktası olmuştur [42,216-218]. Genç sıçanların cerrahi pinealektomisinin zamanla sirkadiyen bozulma nedeniyle çoklu dokularda hızlandırılmış oksidatif hasara yol açtığı ve melatonin eksikliği olan hayvanların daha hızlı yaşlandığı bulundu [219].

İşlevsel olmayan mitokondri yaşlanma sürecine katkıda bulunurken [220], melatonin optimal mitokondriyal fizyolojiyi koruyabilir [42,221,222]. Melatonin konsantrasyonları, mitokondride diğer hücresel organellere göre daha yüksek seviyelerde bulunur, bu da mitokondriyal süreçlerde yer alan mitokondriyal hedefli bir molekül olarak önemli rolünü düşündürür [42,200].cistanche tubulosa dozajı redditBu indolik hormonun mitokondriyal düzeydeki birçok yararlı koruyucu etkisi iyi belgelenmiştir [223]. Melatonin, yaşa bağlı oksidatif stresi doğrudan ROS/RNS'yi temizleyerek [41,224] ve mitokondride yerleşik süperoksit dismutazın (SOD2) [225] dolaylı aktivasyonu yoluyla sınırlayabilir. Mitokondrinin lokalize SIRT3'ünün uyarılması yoluyla melatonin, SOD2'nin deasetilasyonunu ve aktivasyonunu tetikler. SIRT3/SOD2 sinyal yol yolunda yer alan antioksidan enzimlerin melatonin tarafından aktivasyonu, mitokondriyal oksidatif hasarı ve sitokrom C salınımını azaltır, böylece mitokondri ile ilişkili apoptozu azaltır [196,226]. Gerçekten de, melatonin optimal mitokondriyal membran potansiyelini korur ve sadece serbest radikalleri söndürerek[198] değil, aynı zamanda mitokondriyal geçirgenlik geçiş gözeneklerini (MPTP)[227] inhibe ederek, ayrışan proteinleri (UCP'ler) aktive ederek ve mitokondriyal biyogenezi düzenleyerek ve mitokondriyal fonksiyonu korur. dinamikler [228].

Genel olarak melatonin, bağlama bağlı bir şekilde hem pro-inflamatuvar moleküller hem de anti-inflamatuar moleküller olarak hareket edebilir [201,229,230]. Yaşlanmada, melatonin tercihen yaşlanmaya bağlı düşük dereceli inflamasyon üzerinde anti-inflamatuar etkiler uygular. Melatonin SIRT1'i uyarır ve yaşlanma sürecinde bunların antiinflamatuar aktiviteleri örtüşür [231]. Epigenetik yaşlanma düzenleyicisi olarak işlev gören SIRT1, NF-kB sinyal yolu aracılığıyla pro-oksidan etkilere aracılık eden TLR4'ü aşağı regüle ederek iltihabı hafifletir [229]. Melatonin, TLR-4 veya geçiş ücreti reseptörü ile ilişkili interferon aktivatörünün (TRIF) inhibisyonu yoluyla, TNF , IL-1, IL{{22} gibi birkaç proinflamatuar sitokin salınımını baskılayabilir. } ve IL-8 [232,233].

Özetlemek gerekirse, melatonin, oksidatif stresi hafifletme, mitokondriyal fonksiyonları koruma, bağışıklık sistemini modüle etme, iltihabı azaltma, sirkadiyen ritim amplitüdlerini artırma ve nöroproteksiyon sergileme kapasitesi ile yaşlanma sürecini geciktirmede yararlı sonuçlar verir [174,216,234-240 ].

4. Melatonin, Metabolitleri ve Cilt Yaşlanması 4.1.Kutanöz Melatoninerjik Sisteme Genel Bakış

Melatonin deride sentezlenir ve metabolize edilir. Memeli derisinin NAS yoluyla serotoninden melatonini sentezleme yeteneği ilk olarak 1996'da yayınlanmıştır [241]. Takip çalışmaları, insan derisinin yanı sıra normal keratinositler, melanositler ve melanom hücrelerinin endojen olarak melatonin üretebildiğine dair kanıt sağlamıştır [13-15,22,242]. Ayrıca, deri hücreleri, triptofanı serotonine ve nihayetinde melatonine dönüştürmek için gerekli enzimleri ifade eder, örneğin triptofan hidroksilaz(TPH1—tüm cilt hücreleri; TPH2—melanositler ve dermal fibroblastlar)[13,14,23,243], AANAT/serotonin N- asetiltransferaz (SNAT) ve NAT [154,155] ve HIOMT/N-asetilserotonin-metiltransferaz (NASM) [13,14]. Kutanöz serotonin, hem ANANAT hem de NAT tarafından NAS'a asetillenebilir [13,152,156]. Saç folikülleri ayrıca melatonin üretir ve fonksiyonel reseptörlerini eksprese eder [244]. Yakın zamanda, insan epidermisindeki melatonin ve metabolitlerinin konsantrasyonları, sıvı kromatografi-kütle spektrometrisi (LC-MS) ile ölçülmüştür[170,171].cistanche แ แ ม เว ย์Epidermal melatonin seviyesi ırk, cinsiyet ve yaşa bağlı olarak değişir. Kim ve arkadaşları, Afrikalı Amerikalılar ve yaşlı Kafkasyalılar arasında en yüksek melatonin konsantrasyonlarını ölçtüler. Kinurenik metaboliti AFMK'nın seviyeleri Kafkasyalı erkeklerde önemli ölçüde daha yüksekti, oysa AMK, Afrikalı Amerikalılarda Kafkasyalılara göre daha yüksek bir konsantrasyon gösterdi [171]. AMK'nın epidermiste birikmesi, AFMK'nın AMK'ya kutanöz dönüşümünü düşündürür.

Derideki melatonin, indolik ve kinurenik yollardan in vivo olarak hızlı metabolizmaya uğrar ve 6-hidroksimelatonin ana metabolittir [168,169]. Gerçekten de, nihai kinurenik metabolitler AFMK ve AMK dahil olmak üzere tüm melatoninin metabolitleri epidermal hücrelerde bulunur ve potansiyel olarak mitokondriyal fonksiyonlarını etkileyebilir [35,245]. İnsan derisinin UVB'ye maruz kalması melatonin metabolizmasını indükleyebilir ve insan keratinositlerinde antioksidan metabolitler AFMK ve AMK'nın oluşmasına yol açabilir [167,169]. Foto-kaynaklı melatonin metabolitleri ayrıca çok güçlü bir anti-oksidatif kaskadı oluşturur. Bu kaskad, derinin melatoninerjik anti-oksidatif sistemi (MAS) olarak tanımlanmıştır [13,167]. Melatonin ve metabolitleri, kutanöz pigmenter [13,246], adneksiyal [244,247,248], bariyer [23,40,168] ​​ve immün [173| fonksiyonlar. Ayrıca cildi dış ve iç saldırılara karşı korurlar (Şekil 2) ve melanom hücrelerinde onkostatin potansiyeline sahiptirler [180,249]. AMK, melatoninden farklı olarak tirozinaz aktivitesini inhibe etmez ve melanogenez üzerinde önemli bir etkisi yoktur [170]. Melatoninin fenotipik etkilerinin tümü olmasa da bazıları, membrana bağlı G-protein çifti MT1 ve MT2 reseptörleri ile etkileşim yoluyla aracılık eder. MT1 yaygın olarak epidermiste (stratum granulosum, stratum spinosum, saç foliküllerinin üst ve iç kök kılıfı)[19,22] bulunurken, MT2 sıklıkla saç foliküllerinde ve kan damarlarında bulunur, daha düşük ekspresyon veya yokluk ile. epidermal hücreler [13,244]. Saç foliküllerinde MT2 ekspresyonu onları melatonin [248] tarafından saç büyüme regülasyonu için olası bir hedef haline getirir." MT3 reseptörleri" keratinositler, melanositler ve fibroblastlarda da tespit edilmiştir; ancak rollerinin açıklığa kavuşturulması gerekir [179]. Nükleer retinoik yetim reseptörünün (Rora) deri hücrelerinde eksprese edildiği bulunmuştur, ancak melatonin için bir reseptör değildir, steroller ve sekosteroidler için bir reseptör olarak tanımlanır [250,251]. Mitokondriyal fonksiyonların melatonin regülasyonu ağırlıklı olarak reseptörden bağımsızdır ve yerinde verimli üretim ve/veya topikal melatonin uygulaması ile elde edilebilecek yüksek konsantrasyonlar gerektirir.

4.2. Fotoyaşlanmanın Azaltılmasında Melatonin ve Metabolitlerinin Rolü

Cildin oksidatif strese karşı koymak için iyi donanımlı güçlü bir antioksidan sistemi olmasına rağmen, aşırı ROS üretimi ile UVR'ye kronik maruz kalma, cildin endojen antioksidan savunmasının üstesinden gelebilir ve foto yaşlanma olarak bilinen bir süreçte hasara ve erken yaşlanmaya neden olabilir. Melatonin, deri hücrelerinin mitokondrilerinde yüksek konsantrasyonlarda biyosentezlenen ve elektron bağışı ile ROS'u ve nitrosilasyon reaksiyonları ile RNS'yi etkisiz hale getiren koruyucu moleküllerden biridir [199,252,253]. Melatonin, radikal kaçınma olarak adlandırılan bir süreçte süperoksit anyon radikalini(O,·) azaltarak yüksek oranda reaktif serbest radikallerin oluşumunu önleyebilir [228,254]. Melatoninin konumsal avantajı, mitokondride bol miktarda oluşan toksik serbest radikalleri, esas olarak UVA ve aynı zamanda UVB ışınlaması ile hemen temizleme yeteneğini arttırır [198,245]. Melatonin ayrıca zayıf reaktif ROS'u parçalayabilen enzimleri de uyarabilir [130,255] En zararlı türlerin (hidroksil radikalleri ve peroksinitrit) enzimler tarafından parçalanmadığına dikkat etmek önemlidir. Yalnızca melatonin [256-258] gibi doğrudan yüksek verimli bir çöpçü tarafından çıkarılabilirler. Melatoninin hidroksil radikali ile reaksiyonu, AFMK'ye ve arilamin formamidaz veya katalaz tarafından AMK'ya metabolize edilen 2-OH-melatonin ve 4-OH-melatonin oluşumunu başlatır[196,202]. Etkili toksik radikal süpürme, ROS tarafından oluşturulan oksidatif stresin azaltılmasına aracılık eder.

Normal ve diyabetik insan dermal fibroblastlarında melatonin, SOD, katalaz (CAT) ve glutatyon peroksidazı (GPx) uyarabilir ve glutatyon (GSH) üretimini teşvik edebilir [259]. Gerçekten de, MT1/MT2'nin aktivasyonu yoluyla, melatonin, ışınlanmış hücrelerde antioksidan genlerin ekspresyonunu yukarı regüle eder[43,245,260].

Faz-2 antioksidan enzimlerin aktivasyonu ile ilgili olarak melatoninin dolaylı antioksidan etkisinin moleküler mekanizması, yakın zamanda UV'ye maruz kalan insan keratinositlerinde [254] ve UVB ile muamele edilmiş melanositlerde [194] kurulmuştur. Melatonin'in NRF2 ekspresyonunu uyardığı ve çekirdeğe translokasyonunu indükleyerek, Y-glutamilsistein sentetaz (y-GCS), heme oksijenaz-1 (HO-1) dahil olmak üzere hedef enzimlerinin gen ekspresyonunun artmasına yol açtığı bulundu. ) ve NADPHkinon dehidrojenaz-1 (NQO1) [254]. Melatonin/NRF2-bağımlı yolun yukarı regülasyonu, hem keratinositlerin hem de melanositlerin UVB'nin neden olduğu oksidatif strese karşı yüksek antioksidan tepkisini destekler.[37,194] Ayrıca, Nrf2 aktivasyonu kafa derisi saç büyümesini oksidatif hasara karşı korur [261 ].ne kadar cistanche alınırMelatonin'in UVA/UVB'nin neden olduğu değişiklikleri azaltma ve daha fazla fotohasarı önleme yeteneği fibroblastlarda da gösterilmiştir (Şekil 3)[262,263]. Ayrıca melatoninin, oksidatif DNA hasarının bir belirteci olan 8-hidroksi-2'-deoksiguanozin (8-OHdG)-pozitif hücrelerin sayısını azaltabildiği bulunmuştur [23,260]. Bu nedenle, geniş spektrumlu bir antioksidan ve amfifilik molekül olarak melatonin, membranlara nüfuz edebilir ve ayrıca UVR'nin neden olduğu lipid peroksidasyonunu, protein oksidasyonunu ve mitokondriyal ve DNA oksidatif hasarını azaltabilir [23,35,37,41, A47,264]. Melatoninin diğer koruyucu özelliği, mitokondriyal ATP sentezinde, plazma membran potansiyelinde ve insan keratinositlerinde pH'da UVR'nin neden olduğu değişikliklere karşı koymaktır [46,254,265.

Önemli olarak, melatonin diğer antioksidanlarla karşılaştırıldığında bir avantaja sahiptir, çünkü melatonin sadece güçlü bir antioksidan kapasite uygulamakla kalmaz, aynı zamanda metabolitlerinin çoğu da antioksidanlardır [168,202]. Klasik antioksidanlar (C ve E vitaminleri) tek bir radikali temizlerken, melatoninin antioksidan kaskadı birçok toksik radikali detoksifiye eder. Ayrıca, biriken kanıtlar, mitokondride melatonin ve NAS arasındaki detoksifikasyon sürecini güçlendirecek karşılıklı etkileşimi desteklemektedir [169,178,245]. Ek olarak, melatonin, muhtemelen melatoninin kendisinden bile daha iyi serbest radikal süpürücüler olan nihai kinurenik metabolitlerin oluşumuna aracılık eden sitokrom Cin mitokondriyi [159] aktive eder [202,203,266]. Enzimatik olmayan şekilde üretilen AFMK ve AMK deride birikebilir [243]. Ancak AMK, oksidasyon ve RNS ile etkileşimler yoluyla çok hızlı bir şekilde kaybolabilir [169].

Melatonin ve türevleri (6-hidroksimelatonin, NAS, AFMK, AMK ve 5-metoksitriptamin), keratinositleri ve melanositleri UVB'nin neden olduğu hücre hasarına karşı koruma kapasitesine sahiptir [23,37,194]. Bunlar sadece CPD'lerin ve 6-4 pirimidin-pirimidon fotoğraf ürünlerinin oluşumunu azaltmakla kalmaz, aynı zamanda UVB tarafından hasar görmüş DNA'nın onarımını da indükler. Melatonin ve AFMK'nin topikal uygulamasının insan ve domuz derisinde ex vivo DNA hasarını ve apoptozu önleyebildiği gösterilmiştir [47]. Ayrıca, tam kalınlıkta deri ve normal insan keratinositlerinin melatonin ile ön inkübasyonu, UVB aracılı inflamatuar ve apoptotik etkiyi, ısı şoku proteini 70 ekspresyonu, proinflamatuar sitokinlerin ekspresyonu (IL-1, I) ile ölçüldüğü üzere bastırdı. -6) ve proapoptotik protein kaspaz-3[267]. Topikal olarak uygulanan melatoninin fotokoruyucu potansiyeli birçok klinik çalışmada gösterilmiştir. Bu nedenle, güneşe maruz kalmadan önce ve sonra cildin eksojen melatonin ile tedavisi, UVR'nin neden olduğu eritem ve oksidatif stresi azaltır[268]. Etki, melatonin kreminin deriye uygulanması UVB'ye maruz kalmadan önce gerçekleştiğinde daha fazladır [269]. Melatonin ile desteklenmiş güneşten koruyucular, cilt foto yaşlanmasını ve fotokarsinojenezi önlemek için kullanılabilir [270]. Sung-Hoon Kim'in grubu [44] tarafından melatoninin potansiyel bir kırışıklık önleyici mekanizması incelenmiştir. ROS üretimini azaltarak melatoninin UVB'ye maruz kalan HaCaT keratinositlerinde MMP-1 ifadesini azalttığını ve kollajen XVII ifadesini arttırdığını bulmuşlardır. Ayrıca, aynı çalışmada melatoninin UVB ışınlamasından 8 hafta sonra tüysüz farelerin derisindeki transepidermal su kaybını (TEWL) azalttığı gösterilmiştir [44]. Bir klinik çalışma ayrıca melatonin, C vitamini (lipofilik ve oksitlenmeyen form) ve bir polifenol bileşiği (bakuchiol) içeren bir gece serumu kombinasyonu kullanarak yüzdeki kızarıklık ve kırışıklıklarda önemli bir azalma ve epidermal bariyer işlevinde bir iyileşme göstermiştir. retinol benzeri özellikler[271]. Ek olarak, melatonin içeren aynı gece serumunun keratinositlerdeki filagrin seviyelerini ve dermal fibroblastlardaki kolajen I ve III'ü artırdığı ve ayrıca UV'ye maruz kalan ciltte ex vivo apoptotik güneş yanığı hücrelerinin oluşumunu azalttığı in vitro olarak gösterilmiştir.[272 ]. Yukarıdaki bulgular, erken cilt yaşlanmasının zayıflaması ve ışıkla yaşlanmış cildin ayırt edici özelliklerinin iyileştirilmesi üzerinde büyük bir etkiye sahip olabilen geniş kapsamlı bir foto-koruyucu olarak melatoninin klinik potansiyelini doğrulamaktadır [147,274].

4.3.Kirliliğe Bağlı Cilt Yaşlanmasının Azaltılmasında Melatonin ve Metabolitlerinin Rolü

Çevresel hava kirleticileri, aşırı ROS üretimi nedeniyle mitokondriyal işlev bozukluğunu ve oksidatif hasarı teşvik eder ve potansiyel olarak erken yaşlanmış cilt ve cilt kanserine neden olur [107,108]. Melatonin, mitokondriyal işlevi eski haline getirebilir ve mitokondriyal homeostazı koruyabilir [275]. Hücre zarlarını geçerek mitokondriye ulaşabilir ve mitokondride de sentezlenebilir. Mitokondride yüksek melatonin konsantrasyonları (endojen olarak üretilen veya eksojen olarak uygulanan) oksidatif hasarı azaltabilir, mitokondriyal solunumu koruyabilir, mitokondri ile ilgili apoptozu sınırlayabilir, mitokondriyal membran potansiyelini ve ATP üretimini artırabilir ve mitokondriyal biyogenezi ve mitofajiyi (hasarlı mitokondrinin uzaklaştırılması) düzenleyebilir. Melatonin tarafından da uyarılabilen SIRT1'in kirleticilere bağlı erken cilt yaşlanmasına karşı çok önemli bir rol oynadığı öne sürülmüştür. SIRT1'in yukarı regülasyonu, kolajen yıkımında rol oynayan MMP-1 ve MMP-3'yi aşağı regüle edebilir ve NF-k sinyalinin inhibisyonu yoluyla inflamasyonu azaltabilir[127].

Polisiklik aromatik hidrokarbonlar ve ağır metallerin bir karışımına maruz kalan cilt eksplantlarında melatonin, karnosin ve Helichrysum italicum özü içeren kremlerin kullanılması cilt hasarı ve tahrişinde azalmaya yol açar [276]. Çalışma, melatonin ile muamele edilmiş eksplantlarda kirlilikle aktive olan transkripsiyon faktörü aril hidrokarbon reseptörlerinde (AhR) ve tip I kollajende önemli bir azalma olduğunu gösterdi.

Bu nedenle, melatonin içeren bir cilt bakım ürünü, kentsel kirleticiler, ağır metaller ve sigara dumanının neden olduğu erken cilt yaşlanmasının önlenmesinde gerçek bir "silah" olacaktır [277].

4.4.Cilt Yaşlanmasının Doğal Sürecini Değiştirmede Melatonin'in Olası Rolü

Cildin sağlıklı yaşlanması, oksidatif bir ortam tarafından ağırlaştırılabilen karmaşık çok faktörlü bir süreçtir. İlerleyen yaşla birlikte, cildin doğrudan ve dolaylı etkili ana antioksidan olan melatonin üretme kapasitesi azalır, böylece endojen koruyucu MAS'ta bir düşüşe katkıda bulunur. Yaşla birlikte azalan melatonin seviyelerine sirkadiyen ritmin düzensizliği eşlik eder. Ek olarak, yaşlı insan fibroblastlarında MTL reseptörlerinde yaşa bağlı bir azalma bulunur [278]. MT1 reseptörlerindeki azalma ile birlikte azaltılmış bir melatonin seviyesi, ciltte hücresel hasarın artmasına ve yaşlanmanın fenotipik belirtilerine neden olur.

Bu nedenle, eksojen melatonin uygulaması iyi bir yaşlanma karşıtı strateji olacaktır. Oral olarak takviye edilen melatonin, karaciğerdeki belirgin ilk geçiş degradasyonu nedeniyle kanda oldukça düşük seviyelerde görünür ve bu nedenle cilt erişimini sınırlar [14]. Topikal olarak uygulanan melatonin, belirgin lipofilik kimyasal yapısı nedeniyle stratum corneum'a nüfuz edebilir ve orada bir depo oluşturabilir [279]. Deriye melatonin uygulaması, yaşlanma sürecini geciktirmek ve cilt yaşlanmasının ayırt edici özelliklerini azaltmak için çok iyi bir seçenektir. Melatoninin deriye uygulanması, yaşlanmanın klinik belirtilerini (kırışıklıklar, TEWL, hidrasyon, cilt pürüzlülüğü, sarkma vb.) iyileştirmenin etkili ve güvenli bir yoludur[186]. Klinik olarak, melatoninin endojen üretimini ve etkilerini taklit edebildiği için, cilt geçirgenliğinin daha yüksek olduğu gece melatonini uygulamak daha iyidir.

Cildin pleiotropik koruyucu işlevi ile melatonin, kanıtlanmış yararlı yaşlanma karşıtı özellikleri ile cilt yaşlanmasını geciktirmek ve kutanöz yaşlanma belirtilerini tersine çevirmek için terapötik bir aday olarak düşünülebilir. Bu nedenle, topikal olarak uygulanan ekzojen melatonin ile birlikte endojen intrakütan melatonin üretiminin, kutanöz fotohasarlara ve oksidatif stres üreten diğer birçok patolojik duruma (örneğin, atopik dermatit gibi kronik cilt iltihabında) karşı en güçlü savunma sistemini sağlaması beklenir.[280 ]. Ek olarak, kadınlarda androjenik alopesi tedavisi için topikal melatonin kullanılabilir [281].

5. Sonuçlar ve Perspektifler

Melatoninin sahip olduğu güçlü antioksidan özelliklerin keşfedilmesinden bu yana [137], melatoninin insan ve hayvan biyolojisindeki biyolojik etkilerine yönelik büyük ilgi gelişmiştir. Bu indoleaminin, tek hücreli hücrelerin, hayvanların ve insanların birçok hücre, doku ve kompartımanında pluripotent ve esansiyel bir koruyucu ajan olduğu kadar önemli bir biyoregülatör olduğu da gösterilmiştir [22,216,282]. Melatonin, özellikle UVR'ye maruz kalan kutanöz hücrelerde hücre fizyolojisi ve doku homeostazı üzerinde koruyucu etkiler gösterir. oksidatif stres veya DNA hasarının eşlik ettiği ciddi cilt hasarına neden olur. Bu hücre içi rahatsızlıklar, UVR ile güçlendirilmiş veya UVR'den bağımsız melatonin metabolitleri ile karmaşık bir intrakütan melatoninerjik anti-oksidatif sistem bağlamında melatonin tarafından önemli ölçüde önlenir veya modüle edilir. Bu nedenle, topikal olarak uygulanan eksojen melatonin veya metabolitleri ile birlikte endojen intrakutanöz melatonin üretiminin cilt yaşlanmasına karşı umut verici bir anti-oksidatif savunma sistemini temsil etmesi beklenebilir. Gerçekten de, yukarıdaki fikri doğrulamak için uygun in vitro, ex vivo ve in vivo modeller üzerinde daha fazla araştırma yapılmalıdır. Örneğin, melatonin ve türevlerinin derideki yaşlanma belirteçlerinin ifadesini etkileyip etkilemediğini öğrenmemiz gerekiyor. Cilt yaşlanması sırasında kutanöz melatonin üretiminin değişip değişmediği olasılığını araştırmak büyüleyici olurdu. Ayrıca, yaşlı ciltte kutanöz hücre tiplerinde fonksiyonel MT'lerin ekspresyonunun bozulup bozulmadığını bilmek çok önemlidir, bu da topikal olarak uygulanan herhangi bir melatonin tipinin yaşlanma karşıtı etkilerini sınırlayabilir. Özetle, kilit soru, melatoninin terapötik olarak koruyucu bir ajan olarak mı, anti-genotoksik kapasitelere sahip bir "cilt hayatta kalma faktörü" olarak mı yoksa cilt yaşlanması ve kanserojenez dahil olmak üzere patolojik değişikliklerin "nötralizatörü" olarak mı kullanılabileceğidir. Topikal olarak uygulanan melatonin ve türevlerinin etkinliği, gelecekteki klinik deneylerde daha fazla değerlendirmeye ihtiyaç duyar. Daha fazla araştırma gerektiren bir diğer önemli nokta, cilt gençleştirme veya genç cilt fenotipini korumak için melatonin ve metabolitlerinin topikal olarak verilmesi için nanoteknolojilerin ve nanomalzemelerin kullanılmasıdır.

Bu makale Int. J. Mol. bilim 2022, 23, 1238. https://doi.org/10.3390/ijms23031238 https://www.mdpi.com/journal/ijms