Amino Asitlerin Metabolik Homeostazisi ve Diyabetik Böbrek Hastalığı%-25 Ekinakozit

7. Dallanmış Zincirli Amino Asitler

Dallanmış zincirli amino asitler (BCAA'lar), lösin, izolösin ve valinin tümü, yalnızca bakteri, bitki ve mantarlar tarafından sentezlenebilen temel AA'lardır ve ayrıca diyetle alınan tavuk göğsü, sığır eti, ton balığı, fasulye ve kirazdan da elde edilebilir. AA'ların çoğunluğunun aksine, BCAA'lar iskelet kasında dallı zincirli keto asitlerine (BCKA'lar) dönüştürülür ve daha sonra sistemik dolaşıma salınır [72]. BCAA'lar, egzersiz sırasında kas-protein sentezinin desteklenmesinde ve enerji metabolizmasının modülasyonunda önemli rolleri ile iyi bilinmektedir; bunların her ikisi de mTOR sinyal yolunun aktivasyonu yoluyla aracılık etmektedir [73]. Tamamlayıcı BCAA'lar, glikoz homeostazisi, bağışıklık tepkisi ve bağırsak gelişimi için anahtar beslenme sinyalleri veya metabolik düzenleyiciler olarak görev yapar. Ayrıca BCAA takviyesinin özellikle gerekli olduğu da unutulmamalıdır.2 tip diyabetbaşlangıçlı hastalarBöbrek yetmezliği[74]. BCAA'ların karşı çıktığı bildirildioksidatif stresiçindeşeker hastası böbreklersıçanlar vediyabetik böbrek hasarını hafifletmek, örneğinglomerüler hipertrofibu esas olarak JNK/TGF- 1/MMP-9 yolu [75] aracılığıyla aracılık ediyordu (Şekil 6).

BÖBREK İÇİN %25 Echinacoside ve %9 ACTEOSIDE(VERBASCOSIDE) CISTANCHE'İ ELDE ETMEK İÇİN TIKLAYINIZ

BCAA'ların metabolik sağlıktaki yararlarına rağmen, çalışmalar aynı zamanda BCAA homeostazisinin bozulmasının, obezite ve diyabet hayvan modellerinde diyabetin patolojik koşullarına katkıda bulunduğunu da fark etmiştir [76]. Klinik olarak diyabetik hastalarda güçlü yüksek plazma BCAA seviyeleri bulunur [77]. Yüksek glikoz koşulları altında, kas proteini parçalama kapasitesi BCAA'nın oksidasyonundan daha güçlüdür; Enflamasyon ve ER stresine bağlı ciddi hipoksi ile birleştiğinde BCAA'ların baskılanmasının katabolizmasına neden olur [73]. Bu arada, insülin direncinin neden olduğu diyabetik bağırsak mikrobiyal disbiyozu da BCAA'ların bozunma metabolizmasını durdurur [78,79]. Değişen BCAA katabolizması ağırlıklı olarak ilk iki enzimin değişen enzimatik aktivitesinden kaynaklanır: dallı zincirli aminotransferaz (BCAT) ve dallı zincirli -keto asit dehidrojenaz (BCKD). DIO farelerinde yüksek düzeyde BCAA/BCKA, Akt2 aktivasyonunu baskıladı ve E3 ligaz Mul1'e bağlı olarak mTORC2 yolu yoluyla Akt2 ubikuitin-proteazom bağımlı bozulmayı teşvik etti ve sonuçta ciddi hepatik glikoz ve lipid metabolizma bozukluğuna ve ciddi insülin direncine yol açtı. karaciğer [80]. Diyabet geliştikçe ve DKD ortaya çıktıkça plazma BCAA seviyeleri düşmeye başladı. Uzun süreli hiperinsülinemi, insülinin BCKD kompleksinin yukarı regülasyonunu ve BCKD defosforilasyonunu indüklediğinden, BCAA'lar azaldı ve 5/6 nefrektomili sıçan modelinde DKD ilerlemesine yol açtı [81] (Şekil 6). Toplamda, BCAA metabolizmasını hedeflemek, özellikle diyabetli hastalarda yalnızca ciddi glikoz ve lipid metabolizması bozukluklarının gelişmesini değil aynı zamanda ilerleyici böbrek fonksiyon bozukluğunun önlenmesine de yardımcı olabilir.

Şekil 6. BCAA'ların rolü ve bunların sağlık ve hastalıktaki bozulma metabolizması. BCAA katabolizmasının geri dönüşümlü transaminasyon reaksiyonu çoğunlukla iskelet kasında meydana gelir. BCKA'lar tekrar dolaşıma salındıktan sonra çoğu karaciğerde oksidatif olarak dekarboksile edilir. Sağlık durumlarında BCAA takviyesi, protein sentezini, enerji metabolizmasını, glikoz homeostazisini, bağışıklık tepkisini, bağırsak gelişimini ve böbrek korumasını korur. Diyabetik durumlarda, aşırı BCAA seviyeleri bağırsak mikrobiyal disbiyozisi ile birleştiğinde hiperglisemi ve hiperinsülinemiye katkıda bulunacaktır. Tersine, düşük BCAA seviyeleri böbrek fonksiyonlarında düşüşe neden olacaktır. Kısaltmalar: BCKDC, BCKDC kompleksi; JNK, c-Jun N-terminal kinaz; MMP-9, matris metaloproteinaz-9.

8. Tartışma ve Beklenen Gelecek Beklentileri

Temel besin maddeleri olarak bilindiği gibi, AA'lar metabolik homeostazın sürdürülmesinde ve düzenlenmesinde rol oynar. Normal koşullar altında, uygun miktarda AA alımı, protein ve polipeptit hormonlarının sentezi, enerji dengesi, glukozun düzenlenmesi ve lipid metabolizması gibi vücut fonksiyonlarının sürdürülmesinde yararlı bir rol oynar. Bu incelemede çeşitli AA'ların faydaları özetlenmiştir. İnsanlarda histidin bir rol oynayabilirantienflamatuvar, antioksidan, Veböbrek koruyucu rolü; triptofan glikoz metabolizmasını düzenleyebilir; glutamin kandaki glikojen seviyelerini koruyabilir; ve BCAA'lar oksidatif strese direnebilir ve diyabette böbrek hasarını hafifletebilir. Ayrıca, triptofanın in vitro bağırsak bariyeri hasarı üzerinde koruyucu etkiler gösterdiği, metiyoninin in vitro oksidatif stres direncine ve hamile sıçanlarda yetersiz beslenmenin neden olduğu fetal böbrek displazisinin restorasyonuna yararlı olduğu ve glutaminin oksidonitrosatif stresi inhibe ettiği ve böbrek fonksiyonunu koruduğu rapor edilmiştir. STZ kaynaklı sıçanlar (Şekil 7)

Şekil 7. Değişen AA metabolik homeostazının etki mekanizmalarıDKD ilerlemesi, AMetabolitleri (yani IMP, IS, PS ve Hcy) aktive olurkenböbrek oksidatif stresER stresi, inflamasyon fibrozisi ve apoptozla ilgili sinyal yolu, bunlar altında ilerleyici böbrek hasarını teşvik edebilir.diyabetik koşullar. Kısaltmalar: IGR, bozulmuş glukoz regülasyonu; IGT, bozulmuş glikoz toleransı; IR, insülin direnci.

Ancak AA'ların işlevi aynı zamanda metabolik homeostazise de bağlıdır. Uygunsuz alım, insülin direnci ve bağırsak bakteri dengesizliği gibi faktörler, AA'ların orijinal metabolik dengesini bozacak, yararlı etkilerini kaybetmelerine ve hatta temel deneysel çalışma aşamasını oluşturan DKD ilerlemesinin patojenik bir faktörü haline gelerek vücuda zarar vermelerine neden olacaktır. Örneğin, diyabetik bağırsak mikrobiyal disbiyozu nedeniyle, histidinden türetilen ara ürün IMP'nin anormal birikimi yalnızca bağırsak bariyerine zarar vermekle ve iltihaplanmayı tetiklemekle kalmaz, aynı zamanda insülin direncine neden olur, glikoz toleransını yok eder ve hatta DKD'ye yol açan ana faktör olabilir. .

Triptofandan türetilen mikrobiyal olarak üretilen IS, spesifik bir ligand olarak AHR'ye bağlanır ve renal inflamasyonu ve fibrozisi indüklemek için NF-κB p65/TGF- 1 sinyal yolunu uyarır. Metiyonin metabolik bozulması yalnızca DNA metilasyon bozukluğuna neden olmakla kalmaz, aynı zamanda metabolik ara maddeler Cys ve Hcy'nin anormal artışlarına da yol açar, insülin direncine neden olur, renal tübüler hücrelerin ve podositlerin apoptozunu indükler ve böbrek fonksiyon hasarını ağırlaştırır. Aşırı glutamin alımı, GFPT'nin aktivasyonu yoluyla böbrek iltihabına ve fibrozise neden olacaktır. Bağırsak bozukluğu nedeniyle, tirozin, karaciğer metabolizması yoluyla anormal bir şekilde PS'ye dönüştürülür; bu, glomerüler bazal membranın kalınlaşmasına, podositlerin tahrip olmasına, vasküler inflamasyona ve fibrozise neden olarak proteinüriye yol açabilir. BCAA'ların katabolizmasının bozulması, insülin sinyal yolunu bloke eder ve glikoz ve lipit metabolizması bozukluklarına neden olur (Şekil 7). Bu, AA'ların metabolik homeostazisinin DKD'nin ortaya çıkması ve gelişmesi üzerine olumlu veya olumsuz etkileri için revize edilebilir. AA metabolizmasındaki bir dengesizlik sıklıkla dolaşımdaki zararlı metabolitlerde artışa neden olur, bu da hücresel sinyal yollarında değişikliklere yol açar ve ardından doğrudan veya dolaylı olarak DKD ilerlemesini tetikler. Çalışmaların hedefin netleştirilmesine odaklanması gerekse de, DKD patogenezini açıklamak için spektrumdaki farklı AA'ların metabolik homeostazisi bağlantılarının dikkate alınması, AA metabolizmasının iyileşmesine daha yardımcı olur ve DKD'nin klinik tedavisi için daha etkili beslenme stratejileri sağlar.

AA metabolik homeostazisi ile DKD arasındaki etkileşimde, birçok zararlı metabolitin üretiminin, bağırsak bariyerinin bozulmasından ve bağırsak mikrobiyotasının bozulmasından büyük ölçüde etkilendiği görülebilir [82,83]. Diyabetik koşullar altında bağırsak bakterilerinin bolluğu önemli ölçüde azalır, bağırsak bakterilerinin yapısı değişir ve Bacteroides/Firmicutes filumlarının oranı değişir [84]. Aynı zamanda bağırsak mikrobiyal metabolitlerinin bir dizi omics analizi de bu koşullarda birçok üremik toksinin üretildiğini gösterdi. Bağırsak mikrobiyotasının tahribatına bağlı olarak bağışıklık tepkisi artar ve dolayısıyla bağırsak yolunun bariyer fonksiyonu giderek zarar görür, bunun sonucunda bağırsak yolundan kan dolaşımına sürekli toksinlerin sızması sağlanır. Azotlu AA grupları sonuçta böbrekler tarafından metabolize edilir ve temizlenir; bu, eğer bağırsak bariyeri ve bağırsak mikrobiyotası diyabetik aşamada etkili bir şekilde iyileştirilmezse, böbrek yükünün sonunda artacağı ve ilerleyici böbrek fonksiyon bozukluğuna neden olacağı anlamına gelir. Sonuç olarak, bu makale AA'lardan türetilen mikrobiyal olarak üretilen toksinlerin DKD gelişimi üzerindeki etkilerini gözden geçirdi ve ayrıca böbrek hasarına neden olmaya aracılık ettikleri potansiyel hücresel sinyal yollarını da gösterdi. Toplu olarak, diyabet hastalarının bağırsak bariyerlerini korumaya ve bağırsak mikrobiyotasını modüle etmeye dikkat etmeleri, zararlı metabolitlerin bağırsaktan sızıntısını erken bir aşamada azaltmaya yardımcı olmak ve beslenme açısından diyabet ve DKD komplikasyonlarını daha iyi önlemek için esastır.

Yaygın kan kreatinin, üre nitrojen, serum sistatin C vb. gibi mevcut tanısal biyobelirteçlerin eksiklikleri giderek daha belirgin hale gelmiştir. Klinik olarak kan kreatinin düzeylerinin, hastaların protein alımı ve ilaç ve metabolik farklılıkları gibi iç ve dış faktörlere oldukça duyarlı olduğu bulunmuştur [85]. Kan üre nitrojeni nefrite karşı oldukça hassastır [86]. Mevcut eksiklikler tanı doğruluğunu ve beslenme durumuna ilişkin kanıt eksikliğini etkilemektedir. AA homeostazisi ile DKD ilerlemesi arasındaki bağlantılara göre, yukarıda bahsedilen IMP, IS, Hcy ve PS gibi bazı potansiyel biyobelirteçlerin DKD'nin klinik tanısı için kullanıldığı görülmektedir. Vücuttaki plazma konsantrasyonundaki veya AA oranındaki dengesizlik de hastalığın tahmini ve teşhisi için kullanılabilir. Örneğin valin, Cys, N-asetil aspartat, izolösin, asparagin, betain ve L-metiyonin, tip 2 diyabet hastasının DKD'ye ilerlemesinin ana faktörleri olabilirken, azalmış plazma histidin ve valin düzeyleri DKD hastalarını ayırt etmek için kullanılabilir. tip 2 diyabet hastalarından ve sağlıklı kontrollerden alınmıştır [8,87]. Özellikle BCAA'ların ve ilgili metabolitlerin, insan kohortlarında obezite, insülin direnci, tip 2 diyabet ve kardiyovasküler hastalığın potansiyel biyobelirteçleri olarak tanındığı açıklığa kavuşturulmuştur [88,89]. Ayrıca, BCAA katabolizmasının modülasyonunun diyabet ilerlemesinin iyileştirilmesinde yararlı olduğu da doğrulanmıştır [90], bu durum ayrıca sodyum/glukoz kotransporter 2 inhibisyonu ile de ortaya konmaktadır [91,92]. Diyabetin ilerlemesinde AA metabolik homeostazındaki değişikliklerin DKD'nin öngörülmesi ve tanısı için uygulanması beklenmektedir. Aslında valin, lösin, izolösin, prolin, tirozin, lizin, glutamat, glisin, alanin, palmitik asit, 2-aminoadipik asit serin ve sitrülin dahil olmak üzere metabolit biyobelirteçlerinin bütünleştirici analizi klinik teşhis için oluşturulmuştur ve prediyabet ve tip 2 diyabetin tedavisi [93,94]. Günümüzde, gerçek dünyadaki klinik uygulamalarda genomik, epigenetik, transkriptomik, proteomik ve metabolomiklerden elde edilen büyük verileri analiz etmek için makine öğreniminden yararlanmak, birden fazla biyobelirteç geliştirmek ve tek veya izole edilmiş biyobelirteçlerin genel değerlendirme verimliliği üzerindeki bilgi dalgalanmasını önlemek için harika bir fırsat sağlar. DKD ilerlemesinin klinik tahmini ve tanısı için AA homeostaz spektrumu ve tüm metabolizma durumuna dayalı kapsamlı bir değerlendirme yapılması daha uygun olabilir.

Hastalar için tamamenDiyalize bağımlı olmayan KBHUzmanlar tarafından tavsiye edilen 0,8 g/kg vücut ağırlığı/günlük diyet protein alımına ek olarak [95], AA metabolik homeostazisinin rolü kapsamlı bir şekilde değerlendirilmelidir. Örneğin DKD hastalarının histidin ve BCAA'ları desteklemesi ve triptofan, metionin, glutamin ve tirozin alımını sınırlaması uygundur. Aynı zamanda AA oranına da dikkat etmemiz ve protein diyetini sürekli optimize etmemiz gerekiyor.

Yazar Katkıları: LL ve QC bu makalenin hazırlanmasına katkıda bulunmuştur. QC ve TW bu tartışmaya katkıda bulundu. LL, JX, ZZ, DR, YW, DW, YZ, SZ, QC ve TW, bu taslağı önemli entelektüel içerik açısından eleştirel bir şekilde gözden geçirdiler ve yayınlanacak son versiyonu onayladılar. LL, QC ve TW bir bütün olarak bu çalışmanın bütünlüğünden sorumludur. Tüm yazarlar yazının yayınlanmış versiyonunu okudu ve kabul etti.

Finansman: Bu çalışma Çin Ulusal Doğa Bilimleri Vakfı (No. 81873100) ve Tianjin Eğitim Komitesi Bilimsel Araştırma Projesi (No. 2021KJ133) tarafından finanse edildi.

Kurumsal İnceleme Kurulu Beyanı: Geçerli değil.

Bilgilendirilmiş Onam Beyanı: Geçerli değil.

Çıkar Çatışmaları: Yazarlar herhangi bir çıkar çatışması beyan etmemektedir.

Referanslar

1. Böbrek Hastalığı: Küresel Sonuçların İyileştirilmesi (KDIGO) Diyabet Çalışma Grubu. Kronik böbrek hastalığında diyabet yönetimi için KDIGO 2022 klinik uygulama kılavuzu.Böbrek Uluslararası2022, 102, S1–S127. [Çapraz Referans]

2. Amerikan Diyabet Derneği. Giriş: Diyabette tıbbi bakım standartları-2022.Diyabet bakımı2022, 45, S1–S2. [Çapraz Referans] [PubMed] 

3. Salı, X.; Luo, N.; Lv, Y.; Wang, B.; Li, Y. Diyabetik nefropati hastalarının prognostik değerlendirme modeli.Ann. Palliat. Med.2021, 10, 6867–6872. [Çapraz Referans] [PubMed] 

4. Vartak, T.; Godson, C.; Brennan, E. Diyabetik böbrek hastalığında pro-çözücü aracıların terapötik potansiyeli.Av. İlaç Dağıtımı Rev.2021, 178, 113965. [Çapraz Referans] [PubMed] 

5. Cortinovis, M.; Perico, N.; Ruggenenti, P.; Remuzzi, A.; Remuzzi, G. Glomerüler hiperfiltrasyon.Nat. Rahip Nephrol.2022, 18, 435–451. [Çapraz Referans] [PubMed] 

6. Md Dom, Z.; Satake, E.; Skupien, J.; Krolewski, B.; O'Neil, K.; Willency, J.; Dillon, S.; Wilson, J.; Kobayashi, H.; Ihara, K.; ve ark. Dolaşımdaki proteinler diyabetli hastalarda böbrek yetmezliğine ve son dönem böbrek hastalığına ilerlemeye karşı koruma sağlar.Bilim. Çeviri Med.2021, 13, eabd2699. [Çapraz Referans] 

7. Soultoukis, G.; Partridge, L. Diyet proteini, metabolizma ve yaşlanma.Annu. Rev. Biochem.2016, 85, 5–34. [Çapraz Referans] 8. Zhu, H.; Bai, M.; Xie, X.; Wang, J.; Weng, C.; Dai, H.; Chen, J.; Han, F.; Lin, W. Bozulmuş amino asit metabolizması ve bunun tip 2 diyabette diyabetik böbrek hastalığının ilerlemesi ile ilişkisi.Besinler2022, 14, 3345. [Çapraz Referans] 

9. Hu, X.; Guo, F. Metabolik homeostaz ve sağlıkta amino asit algılama.Endokr. Rev.2021, 42, 56–76. [Çapraz Referans]

10. Yuskaitis, C.; Modasia, J.; Schrötter, S.; Rossitto, L.; Groff, K.; Morici, C.; Mithal, D.; Chakrabarty, R.; Chandel, N.; Manning, B.; ve ark. DEPDC5-bağımlı mTORC1 sinyal mekanizmaları, akut açlığın nöbet önleyici etkileri açısından kritik öneme sahiptir.Hücre Temsilcisi2022, 40, 111278. [Çapraz Referans] 

11. Fang, H.; Taş, K.; Wanders, D.; Forney, L.; Gettys, T. Diyet metiyonin kısıtlamasının kökenleri, evrimi ve geleceği.Annu. Rev. Nutr.2022, 42, 201–226. [Çapraz Referans] [PubMed]

12. Yeşil, C.; Lamming, D.; Fontana, L. Sağlığı ve uzun ömürlülüğü teşvik eden diyet kısıtlamasının moleküler mekanizmaları.Nat. Rahip Mol. Hücre Biol.2022, 23, 56–73. [Çapraz Referans] [PubMed]

Destekleyici Hizmet:

E-posta:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Mağaza:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop