Alzheimer Hastalığında Tau Agregasyonunun ve Nöronal Sağlığın Anahtar Düzenleyicisi Olarak Metilasyon

Soyut

Alzheimer, Parkinson ve Huntington hastalığı gibi nörodejeneratif hastalıklar, anormal agregasyon ve toksik protein agregatlarının birikmesini içerir. Nedensel proteinlerin translasyon sonrası modifikasyonları (PTM'ler), hastalığın ilerlemesini yavaşlatabilecekleri veya hızlandırabilecekleri için hastalığın etiyolojisinde önemli bir rol oynar. Alzheimer hastalığı, iki ana protein agregatının -mikrotübülle ilişkili protein Tau'dan oluşan hücre içi nörofibriler yumaklar ve hücre dışı Amiloid plaklar- toplanması ve birikmesiyle ilişkilidir. Post-translasyonel modifikasyonlar, Tau'nun işlevinin düzenlenmesi için önemlidir, ancak PTM'lerdeki bir dengesizlik, anormal Tau işlevine ve toplanmasına yol açabilir. Tau metilasyonu, fizyolojik durumunda Tau'nun önemli PTM'lerinden biridir. Bununla birlikte, Tau lizin üzerindeki metilasyon imzası, patolojik bir kümelenmiş form elde ettiğinde değişir. Tau metilasyonu, asetilasyon ve ubiquitination gibi diğer PTM'lerle rekabet edebilir. Bu bölgelerdeki PTM'nin durumu, işlevi ve stabilitesi açısından Tau proteininin kaderini belirler. Nöronlar, mikroglia ve astrositlerdeki global metilasyon, DNA metilasyonu yoluyla gen ekspresyonunun epigenetik düzenlenmesindeki rollerini içeren çoklu hücresel fonksiyonlarda yer alır. Burada, metilasyonun Tau işlevi üzerindeki etkisini bölgeye özgü bir şekilde ve bunların diğer lizin modifikasyonları ile karşılıklı konuşmasını tartıştık. Metilasyonun epigenetik yönlerdeki rolü ve hücrelerin genel metilasyon durumunu etkileyen metilasyon metabolizmasındaki dengesizlikle ilişkili nörodejeneratif koşullar üzerinde de durduk.

anahtar kelimeler

Tau, Metilasyon, Metiltransferazlar, Post-translasyonel modifikasyonlar, Epigenetik, Agregasyon.

Almak için buraya tıklayınCistanche'nin etkileri nelerdir?

Arka plan

Alzheimer hastalığı, başlıca iki proteinin yanlış katlanmasıyla ilişkilidir. Amiloid peptit, hücre dışı olarak toplanır ve zarla ilişkili amiloid öncü proteininin (APP) bölünmesiyle üretilir. Tau, hücre içi nörofibriler yumaklar (NFT'ler) oluşturan nöronal aksonlardaki mikrotübüllerin stabilizasyonunda yer alan anahtar bir proteindir [1]. Mikrotübüller, moleküler motorlar kinesin ve dynein için hücre içi taşımayı gerçekleştirmenin yanı sıra toksik proteinlerin birikimini temizlemek için izler olarak işlev görür. Tau arızası, diğer hücrelerde çoğalıp toksisiteyi indükleyebildikleri için sitotoksisiteye ve nörodejenerasyona yol açan bu taşıma mekanizmasında bir kusura neden olur [2-4]. Nörofibriler yumaklar, Alzheimer hastalığının ve Tau'nun ana bileşen olduğu ilgili nörodejeneratif Tauopatilerin karakteristik ayırt edici özelliğidir [5, 6]. Tau oldukça çözünür bir proteindir ancak anormal post-translasyonel modifikasyonları, doğal olarak katlanmamış yapısını ve mikrotübüllerle ilişki kurma yeteneğini etkiler [7-9]. Tau'nun işlevi ve yapısı, hücresel ortama olduğu kadar çeviri sonrası değişikliklere de bağlıdır [10]. Fosforilasyon, hem fizyolojik hem de patolojik durumlarda yer aldığı için Tau'nun önemli bir PTM'si olarak kabul edilir. Tau'nun mikrotübüllerle birleşmesi için fosforilasyon gereklidir. Bununla birlikte, Tau'nun hiperfosforilasyonu, mikrotübüllerden ayrışmasıyla sonuçlanır ve kümelenmeye yol açar [10-12]. Tau'nun fosforile hali, nöronlardaki kinaz aktivitesi ve kinazlar ile fosfatazlar arasındaki dengeye bağlıdır [13]. AD hastalarının beyinlerinden elde edilen Tau proteinindeki PTM'lerin haritalanması, normal koşullarda bulunmayan fosforilasyon bölgelerini ortaya çıkarmıştır [14]. Başlıca patolojik bölgelerden bazıları AT8 (pS202/pT205), AT100 (pT212/pS214), AT180 (pT231/pS235), PHF1 (pS396/pS404), pS356, pY394, pT403, pS409 ve pS422'yi içerir [9, 15]. Bu sitelerin çoğu, Tau'nun tekrar bölgesi ve yan bölgesi (N ve C-terminali) içinde yer alır. Belirli bölgelerdeki modifikasyonların, yük dağılımını bozarak ve molekül içi etkileşimleri değiştirerek Tau agregasyonunu indüklemesi muhtemeldir [15-18]. Tau'nun fosforilasyonunu farklı kinaz aileleri gerçekleştirir. Bunlar arasında proline yönelik protein kinazlar benzeri GSK-3 , CDK5 ve MAP kinazlar (mitojenle aktive olan protein kinazlar); proline yönelik olmayan protein kinazlar benzeri CK (kazein kinaz), MARK'lar (mikrotübül afinite düzenleyici kinazlar), PKA (protein kinaz A) ve tirozin spesifik kinazlar benzeri SFK'ler (Src ailesi kinazlar) [19]. Bu kinazların seviyesi ve aktivitesi AD durumunda yükselir ve bunların çoğunun NFT'ler ile birlikte lokalize olduğu bulunur. Tau hiperfosforilasyonu, fosforilasyonda net bir artış olduğunda, yani fosforilasyon ve fosforilasyon arasında bir dengesizlik olduğunda ortaya çıkar. Bu durum genellikle protein fosfatazların inhibisyonu ile birlikte kinaz aktivitesinde bir artışa bağlı olarak ortaya çıkar. PP2A (Protein fosfataz 2A), genel hücresel fosfataz aktivitesinin yaklaşık yüzde 70'ini oluşturan hücrenin ana fosfatazıdır [20-22]. PP2A, I1 ve I2 olarak adlandırılan endojen hücresel inhibitörlerin metilasyonu ve etkisi olmak üzere iki mod tarafından düzenlenir. AD'de hipometilasyon veya inhibitörlerinin seviyelerindeki artış nedeniyle PP2A aktivitesi yüzde 50'ye kadar azalabilir [23].

Özellikle, agregasyon sırasında fizyolojik koşullarda Tau üzerinde bilinen 11 metilasyon bölgesi vardır; metilasyon derecesi azalır. Eşleştirilmiş sarmal filamentler (PHF'ler) [24, 25] olarak mevcut olan Tau'da 7 metilasyon bölgesi haritalanmıştır. Bu bölgelerdeki metilasyon, bu motiflerde serin üzerinde fosforilasyonun meydana gelmesi ile potansiyel olarak ilişkilidir. Tau fosforilasyonunun (pT181) beyin omurilik sıvısında (BOS) artan toplam homosistein seviyeleri ve azalmış S-adenosil metionin: S-adenosil homosistein oranı ile ilişkisini gösteren çalışmalar yapılmıştır [26, 27]. Artan homosistein seviyesi, hücrelerde kusurlu metilasyon potansiyelinin göstergesidir. Protein fosfataz 2A (PP2A), anormal metilasyon potansiyelinin Tau'nun fosforilasyonu üzerindeki etkisini gösteren metillenmiş durumunda aktif bir enzim olarak işlev görür [28-30]. Metilasyonun Tau fosforilasyonu üzerindeki dolaylı etkisinin dışında, metilasyon Tau agregasyon eğiliminin modülasyonunda önemli bir rol oynayabilir. İn vitro Tau metilasyonunun, mikrotübül düzeneğini stabilize etme yeteneğini etkilemeden Tau'nun agregasyon eğilimini azalttığı bulunmuştur. Mikrotübül polimerizasyonu, yalnızca daha yüksek stokiyometrilerde metillenmiş Tau varlığında engellendi. Metillenmiş Tau, değiştirilmemiş Tau'ya benzer fibriller oluşturmuştur, ancak Tau'nun genel agregasyon eğilimi ve agregasyon reaksiyonunu başlatmak için kritik konsantrasyonunun yükseldiği bulunmuştur [24].

Metilasyon, metiltransferaz adı verilen bir enzim sınıfı tarafından gerçekleştirilir. Sınıf II metiltransferazlar, temel olarak histon metiltransferazlar olarak işlev gören SET alanı içeren enzimlerdir [31-33]. Bununla birlikte, sitoplazmik proteinler üzerinde hareket etmek için çekirdek ve sitoplazma arasında gidip gelen G9a ve SUV39 gibi aynı sınıftan metiltransferazlar vardır [34, 35]. Bir proteindeki lizin kalıntıları metilasyona, asetilasyona, ubikutinasyona, SUMOilasyona ve glikasyona tabi tutulabilir (Şekil 1) [9, 36, 37]. Lisin kalıntısında post-translasyonel modifikasyonun önemli özelliklerinden biri, tek bir spesifik sitenin modifikasyonu için rekabet olasılığıdır. Modifikasyon durumu, proteinin işlevini belirleyebilir. Tau proteininde asetilasyon ve ubikuitinasyon başta olmak üzere diğer lizin modifikasyonları ile metilasyonun doğrudan bir ilişkisi vardır [9, 25, 29]. Tek bir lizin kalıntısının metilasyon, asetilasyon veya her yerde bulunma ile dolu olması, Tau proteininin kaderini farklı yönlere yönlendirebilir. Bu nedenle, sağlık ve hastalıkta Tau işlevinin mekanizmasını daha iyi anlamak için tüm bu PTM'ler arasında meydana gelen çapraz konuşmaların doğasını incelemek önemlidir. Ayrıca, PHF6'da fosforilasyon ile metilasyon ve PHF6* motifleri (VQIINK ve VQIVYK) arasında olası çapraz etkileşim vardır, burada bazı çalışmalarda önerildiği gibi asetilasyon önemli bir rol oynuyor gibi görünmektedir [38, 39]. Bununla birlikte, metilasyon ve fosforilasyon arasındaki karışmada yer alan altta yatan mekanizmaları anlamak için daha fazla araştırma yapılması gerekmektedir.

Alzheimer hastalığında Tau metilasyonu

Tau, düzenleyici rollerini belirleyen mono-metilasyona veya di-metilasyona tabi tutulabilir, ancak şimdiye kadar Tau'da tri-metilasyon bildirilmemiştir [9, 24]. Örneğin, belirli bölgelerdeki metilasyonun kapsamı, Tau'nun toplanma eğilimi ile ters orantılıdır. Tau metilasyonu, lizin metil transferazlar veya arginin metil transferazlar olarak adlandırılan enzimlerin etkisiyle birkaç lisin ve birkaç arginin tortusunda meydana gelir. Bununla birlikte, Tau proteininin modifikasyonunda yer alan metil transferazlar hakkında pek bir şey bilinmemektedir. Metil transferaz SETD7'nin K130'daki Tau mono-metilasyonundaki rolü ve bunun yakındaki lizin kalıntısı K132 ve bunun nükleer Tau lokalizasyonundaki önemi hakkında Bachmann ve diğerleri tarafından yakın zamanda yayınlanan bir rapor vardır [40]. Metilasyon bölgelerinin çoğu Tau'nun mikrotübül bağlama bölgesinde yer alır [9, 24, 25]. MTBR'de Tau'nun metilasyonunun rolüne erişmek için Funk ve diğerleri, Tau'nun yokluğunda ve sentetik olarak metillenmiş veya değiştirilmemiş Tau'nun varlığında in vitro tübülin polimerizasyon deneyi gerçekleştirdi. Tau metilasyonunun, metillenmiş durumda tubulin polimerizasyonunun derecesini etkilemediği gözlendi. Tubulin polimerizasyonunun yalnızca Tau'nun daha yüksek metilasyon stokiyometrisine sahip olması durumunda baskılandığı bulundu. Ayrıca, Tau'nun agregasyon eğiliminin metilasyonun derecesi ile ters ilişki içinde olduğu bulunmuştur [24].

Mono-metillenmiş bölgelerin kapsamının, yaşlanmanın yanı sıra AD'nin ilerlemesi ile arttığı incelenmiştir. Çözünür Tau havuzu ayrıca normal beyinde metillenmiş arginin bölgeleri içerir. AD'de Tau metilasyonunun etkilerine ilişkin mevcut bilgiler, metilasyonun hem normal Tau'nun hem de PHF'ler olarak patolojik formunun bir parçası olduğunu düşündürmektedir. Arginin kalıntıları R126, R155 ve R349'un hem normal hem de patolojik Tau'da mono-metillendiği bilinmektedir [41]. Tau'daki arginin metilasyonunun, Tau'nun membran bağlanmasına ve onun nükleo-sitoplazmik mekikine karıştığı tahmin edilmektedir [42, 43]. Ancak, bu süreçlerin mekanizması açık değildir. Metilasyon imzasındaki değişiklikler, AD'de meydana gelir ve bu, Tau molekülü içindeki molekül içi kuvvetleri değiştirebilir ve bu da değiştirilmiş yerel konformasyonlara neden olur. Yerel konformasyonlardaki değişiklikler de çözünürlüğü ve bağlanma özelliklerini etkiler. Böylece, PTM seti, Tau'nun çözünürlüğünü ve toplanma eğilimini belirler. Tau'da yakınlarda bulunan birkaç fosforilasyon ve metilasyon bölgesi her iki modifikasyonun oluşumunu değiştirebilir. Örneğin, S262'deki Tau fosforilasyonunun, K267'deki metilasyon ile birlikte daha sık meydana geldiği bulunmuştur [25]. Ek olarak, AD hastalarından elde edilen beynin etkilenen bölgelerinde metillenmiş Tau yaygındı. AD beynindeki Te Tau lezyonları, anti-meK (anti-metillenmiş lizin) antikoru ile işaretlendiğinde metillenmiş Tau için immünoreaktivite göstermiştir [25].

Normal Tau ve PHF'den türetilmiş Tau üzerindeki metilasyon paterni, toplanmadaki düzenleyici rolü için önemli bir ipucu sağlar. İnsan beynindeki normal Tau, mono-metillenebilir veya di-metillenebilirken, PHF'lerdeki Tau sadece mono-metillenir [37]. Tau'da toplam on bir metilasyon bölgesinden dimetile edilen sekiz lizin kalıntısı vardır. Ayrıca, normal Tau'ya kıyasla PHF'den türetilen Tau'da daha az metilasyon bölgesi vardır. Fosforilasyon bölgelerinin yakınında, özellikle KXGS motiflerinde metillenmiş Tau'nun varlığı, fosforilasyona karşı koruyucu bir rol sağlayabilir. Ayrıca, K24 ve K44'teki metilasyon bölgelerinin ikisi kaspaz ve kalpain bölünme bölgelerine bitişikken, diğerleri agregat eğilimli olan fragmanlar üretir [44-46]. Metilasyonun Tau işlevi ve agregasyonu üzerindeki doğrudan rolüne ilişkin sınırlı sayıda çalışma vardır, ancak mevcut bilgiler bunun Tau'nun kaderine karar vermede önemli bir rolü olabileceğini düşündürmektedir.

Cistanche haplarıVeCistanche faydaları

Bir epigenetik düzenleme modu olarak metilasyon ve Alzheimer hastalığındaki rolü

Nörodejeneratif koşullarda metilasyon, yalnızca Tau'nun bir PTM'si olarak yer almaz, aynı zamanda epigenetik düzenleme ve metabolik yönlerdeki rolü açısından da çok önemlidir. Alzheimer hastalığı, nöronlar, mikroglia ve astrositler dahil olmak üzere nöral hücrelerin epigenetik yapısındaki çok sayıda değişiklikle ilişkilidir [47-50]. Mikroglia'da, lezzet homologu 2'nin (EZH2) arttırıcısı, transkripsiyonel susturmayı gerçekleştirmek için çoklu petek baskılayıcı kompleks 2'nin katalitik alt birimi ile birlikte çalışır. Bu kompleks, H3K27'de (H3K27me3) tri-metilasyonda yer alır [51]. Mikroglia, epigenetik yapısında sık sık değişikliklere uğrar ve uyarı üzerine fenotipik değişiklikler gösterir [52]. LPS veya TLR4 ligandı ile önceden maruz bırakılan mikroglia'nın, hazırlanmış ve hazırlanmamış durumlarında epigenetik makyajda belirgin değişikliklere uğradığı bulunmuştur [51]. Tersine, bağışıklık bastırılmış bir durumda, H3K3Me3'teki metilasyon seviyelerinin aşağı doğru düzenlendiği bulunmuştur. Nöronal hücrelerde, brca1 promotöründe (meme kanseri 1) CpG hipometilasyonu meydana gelir [53]. BRCA1 aşağı regülasyonu, çift sarmallı DNA kırılma onarımında kusurlara neden olur ve sonuçta nöronal ölüme yol açar (Şekil 2). Gen ekspresyonunun epigenetik regülasyonu, metilasyon yoluyla iki şekilde gerçekleşir - histon çekirdeğindeki lizin kalıntılarının modifikasyonu ve CpG dinükleotitlerinin metilasyonu [54-57]. Bununla birlikte, CpG olmayan metilasyon oluşumları vardır. Hem histon lizin üzerindeki metilasyon hem de DNA metilasyonu, gen susturma ve transkripsiyonel baskılama amacına hizmet eder. CpG adaları olarak adlandırılan CpG kümeleri, genellikle genlerin promotör ve arttırıcı bölgesinde bulunur. Bu CpG adaları, 5-metil sitozin (5mC) ve 5-metil hidroksi sitozin (5hmC) [58–60] olarak metillenmiş veya hidroksimetillenmiş sitozinlere sahiptir. 5mC, gen baskısı ile ilişkilendirilirken, 5mC'nin 5mC'ye dönüştürülmesi gen aktivasyonunu temsil eder [61, 62]. CpG'de metilasyon, Ets-1 gibi transkripsiyonel faktörlerin yanı sıra, transkripsiyonel baskılayıcı olarak işlev gören MeCP2, MBD1, MBD2 ve MBD4 gibi konakçı 5mC bağlayıcı proteinlerin bağlanmasını engeller [63]. CpG bölgelerindeki DNA metilasyonunun yanı sıra, metillenmiş çok sayıda CpH (H, A, T veya C'yi ifade eder) bölgeleri de vardır [64, 65].

Metil grubunun S-adenosil-L-metiyoninden DNA'daki nükleotitlere transferinde yer alan beş tip DNA metil transferaz vardır - DNMT1, DNMT2, DNMT3a, DNMT3b ve DNMT3L [66, 67]. Bunlardan DNMT1, öncelikle DNA üzerindeki metilasyon imzalarının korunmasında yer alır. Alzheimer hastalığında, hipokampal ve temporal beyin bölgesinde azalmış 5mC seviyeleri ve DNA metil transferaz 1 (DNMT1) olduğuna dair kanıtlar vardır [68, 69]. Bununla birlikte, başka bir çalışmada, frontal korteks, temporal korteks ve serebellumda artmış DNA metilasyonu ve DNMT seviyeleri bulunmuştur [70-72]. DNA metilasyonu, epigenetik düzeyde sağlam bir gen düzenleme mekanizmasıdır, öyle ki metilasyon imzaları, hücresel koşullara bağlı olarak gen lokusunda değişir. Arttırıcı ve destekleyici bölgelerdeki CpG adalarının metilasyon seviyeleri AD'de incelenmiştir, bu da nöronal sağlık için çok önemli olan genlerin arttırıcılarında epigenetik düzensizlik olduğunu düşündürmektedir [73, 74]. Arttırıcılarda ve promotörlerde CpH'de metilasyon kaybı, gelişmiş hedef gen ekspresyonu ile sonuçlanan AD koşullarında gözlenmiştir. Bu hedef genler üzerindeki azalmış metilasyon seviyeleri, apoptotik ve inflamatuar yolakların aşırı uyarılması ile ilişkilidir [73-76]. Benzer şekilde, bace1 arttırıcıda azalan metilasyon, BACE1'in aşırı üretimine yol açar ve bu da amiloid üretimi ile sonuçlanır [73, 77]. BACE1 seviyelerinin yukarı regülasyonu ayrıca 1 (DSCAML1) gibi Down sendromu hücre adezyon moleküllerindeki güçlendirici elementlerin hipometilasyonu ile ilişkilidir. Bu, AD'nin erken evrelerinde bace1'de aşırı bir upregülasyona yol açar [73]. Arttırıcı metilasyonundaki değişikliklerin çoğu, sikline bağımlı kinazlar (CDK'ler) gibi hücre döngüsü düzenleyici proteinlerin ekspresyonunu düzenleyen genlerde yatmaktadır. CDK'lerin azaltılmış arttırıcı metilasyonu, seviyelerini yükseltir ve hücre döngüsü düzenlemesini bozar [78-80]. Bu, uygun düzenleyici mekanizmaların eksikliği nedeniyle abortif hale gelen ani nöronal hücre döngüsü yeniden girişi ile sonuçlanır [79]. Bu, nöronal ölümün ve nörodejenerasyona yol açan sinaptik kaybın teşvik edilmesiyle sonuçlanır. Arttırıcılarda DNA hipometilasyonunun meydana gelmesi, AD'nin erken evrelerinde amiloid agregatlarının oluşumu ile bağlantılıdır [73].

Metilasyon seviyeleri ile ilgili çelişkili gözlemler vardır ve bu da DNA metilasyonunun nörodejenerasyondaki rolünü anlamayı zorlaştırır. Bu nedenle, metilasyonun etkisi sadece seviyelere değil, DNA metilasyonunun konumuna da bağlı olabilir. DNA metilasyonu ve gen ifadelerinin ayırt edici modelleri, normal fizyolojik koşullar ve patolojik koşullar ile ilişkilidir [81-85]. DNA üzerindeki AD'ye özgü metilasyon imzalarının ayrıntılı bir çalışması, AD'nin risk faktörlerini, ilerlemesini ve saptanmasını değerlendirmek için önemli bir biyobelirteç sağlayabilir.

Cistanche özü

Tau metilasyonunun diğer PTM'lerle karşılıklı konuşması

PTM'ler, kendileri yüksek oranda düzenlenen çoklu hücresel işlemlerin düzenleme modudur. Bir protein üzerindeki PTM seti, yapısını ve işlevini belirleyen bir kod üretir. Bir dizi çoklu modifikasyonun meydana gelmesi veya tek bir bölgenin farklı PTM'ler tarafından modifiye edilme olasılığı, protein fonksiyonu için çok önemlidir ve hücresel ortama göre değişir. Tau üzerindeki çeşitli lizin kalıntıları, birden fazla türde modifikasyona tabi tutulur. Örneğin, K180 asetillenebilir veya metillenebilir, K254 ve K290 metillenebilir veya ubikitinlenebilir ve K385 metillenebilir veya SUMOillenebilir [9, 36]. Belirli bir kalıntı üzerindeki PTM'nin durumu, Tau fonksiyonel durumunun karakteristiğidir.

Duruma göre bir PTM'nin tercih edilmesiyle metilasyon, asetilasyon, ubikuitinasyon ve SUMOylation arasındaki olası karşılıklı etkileşime dair kanıtlar vardır. K254'te ubiquitination, fizyolojik koşullarda Tau homeostazını sürdürmek için kritiktir [25, 86]. AD'de, K254'teki Tau metilasyon seviyesi, PHF'lerde her yerde bulunma seviyesini aşarak, ubikuitin proteazomal sistem (UPS) tarafından Tau agregatlarının temizlenmesini engeller [25]. Bununla birlikte, başka bir lizin kalıntısı K290'ın, normal koşullarda metillenirken kümelenmiş Tau'da her yerde bulunduğu bulunmuştur [41]. PHF'lerde Tau ubiquitination'ın, her yerde bulunma ve PHF'lere dahil edilmeden önce geldiği için fosforilasyonla ilişkili olduğu bulunduğundan, her yerde bulunmanın fosforilasyonla olası bir karşılıklı konuşması vardır [87-90]. Benzer şekilde, bir PTM olarak asetilasyon, Tauopatilerdeki rolüyle bilinir. PHF olarak Tau proteini, fizyolojik koşullarla karşılaştırıldığında patolojik durumda yüksek oranda asetillenir. Lizin kalıntıları K163, K174 ve K180, sırasıyla patolojik ve fizyolojik durumlarda asetilasyon veya metilasyona tabi tutulabilir [37, 91]. Metilasyon, Tau proteininin stabilitesinde önemli bir işlev görür. Tau metilasyonu ve fosforilasyonu arasında, her iki bölgenin de bitişik olduğu bir çapraz konuşma olabilir. Örneğin, KXGS motiflerindeki üç lizin (K259, K290 ve K353) fizyolojik koşullar altında metillenir [24, 37]. KXGS motiflerindeki lizin modifikasyonları, bitişik serin üzerindeki fosforilasyon potansiyelini büyük ölçüde azaltır ve bu da metilasyonun koruyucu rolünü gösterir. Bununla birlikte, KXGS motifindeki lizin asetilasyonunun PHF'lerde mevcut olduğu ve Tau'nun hiperfosforilasyonunu arttırdığı bilinmektedir [92]. Metilasyon bölgelerinin çoğu, mikrotübül bağlama bölgesinde (MTBR) bulunur ve bunlardan üç bölge, her yerde bulunma ile örtüşür [24, 25]. K163, K174 ve/veya K180'de asetilasyonun in vivo meydana geldiği bildirilirken asetilasyon doluluk oranı AD'nin ilerlemesi ile artar. MTBR'de PHF6*'nın (K274 ve K280) içindeki veya bitişiğindeki (K259 ve K353) bölgelerin de asetillendiği bulunmuştur [9, 37]. Tau'nun SUMOilasyonu esas olarak iki bölgede meydana gelir – K340 ve K385, her ikisi de Tau'nun tekrar domeni bölgesinde yer alır [93]. K340'taki SUMOilasyonun, T231 ve S262 gibi AD ile ilişkili fosfo-epitoplarda Tau fosforilasyonu ile ilişkili olduğu için patolojik bir etkiye sahip olduğu bilinmektedir [94]. K340'taki SUMOilasyonun patolojik bir role sahip olduğu bilinmesine rağmen; K385, nörodejenerasyondaki belirleyici rolünü öne sürerek, metilasyon ve ubiquitination için de bir site görevi görür. Farklı PTM etiketleri (metilasyon, asetilasyon, vb.) yoluyla tek bir bölgenin modifikasyon olasılığı, Tau proteininin farklı kaderlerine yol açabilir (Şekil 3). Çeşitli PTM çapraz görüşmelerinin mevcut kanıtı, lizin kalıntıları için rekabetin, Tau proteininin dönüşümünün yanı sıra işlevsel durumu da yönetebileceğini düşündürmektedir.

Tau metilasyonunun düzenlenmesi ve bunun nöronal sağlıktaki metabolik etkileri

Hücrelerdeki genel metilasyon/demetilasyonun durumu, evrensel metil grubu donörleri havuzuna, yani metioninden türetilen S-adenosil metionin (SAM) bağlıdır. SAM, metil grubu bağışladıktan sonra S-adenozil homosisteine ​​(SAH) dönüştürülür ve bu da geri dönüşümlü bir reaksiyonda homosisteine ​​hidrolize olur (Şekil 4) [95-97]. Homosistein, bir hücrede optimum metilasyon potansiyelini destekleyen metionin sentaz enzimi tarafından tekrar metiyonine dönüştürülebilir veya folat kullanılarak trans-sülfürasyon reaksiyonunda sisteine ​​dönüştürülebilir [98, 99]. Bu nedenle, SAM ve SAH oranı, metilasyon potansiyelinin önemli bir belirleyicisidir ve ikincisinin daha yüksek seviyesi, bozulmuş hücresel metilasyonu yansıtır [100]. Metil grubunun hücrelerdeki metabolizması, metilasyonun DNA metilasyonu yoluyla gen baskısı, histon modifikasyonu yoluyla epigenetik düzenleme, nörotransmitter metabolizması, fosfolipid sentezindeki rolü ve miyelin oluşumu gibi çeşitli düzenleyici işlemlere dahil olması nedeniyle nöronal sağlıkla ilgili kritik bir faktör olarak kabul edilir. [101–108].

Tau fosforilasyonundaki dengesizlik, kinazın aşırı aktivitesi veya azalmış fosfataz aktivitesi ile ortaya çıkar. AD'de, kinaz aktivitesinde herhangi bir değişiklik olmaksızın PP2A aktivitesi baskılanırsa Tau hiperfosforilasyonu meydana gelebilir [109]. Tau'nun bozulmuş hücresel metilasyonu ile hiperfosforilasyonu arasında dolaylı bir ilişki olduğundan, SAM:SAH'ın düşük oranı Tauopatilerde önemlidir [110]. Bu açıdan PP2A, Tau'nun fosforilasyon durumunu düzenlediği bilinen önemli bir protein fosfatazdır. PP2A, aktif formunda üç alt birimden oluşur: A, B ve C [111–113]. Aktif enzimlerin oluşumu, enzim heterotrimerinin oluşumunu yöneten alt birim C'nin C-terminalinde tersinir metilasyon ile düzenlenir. Ayrıca, alt birim B [113] için afinitesini arttırdığı gösterilen AC dimer üzerinde metilasyon meydana gelir. Bu nedenle metilasyon, PP2A aktivasyonunda merkezi bir rol oynar. SAM aracılı metilasyonun bir sonucu olarak oluşan SAH, genellikle metiyonine dönüştürülen veya adenozin ile birleşerek SAH'a döndürülebilen homosisteine ​​yol açar [114]. Folat (trans-sülfürasyon reaksiyonu için gereklidir) veya kobalamin (homosisteinin metiyonine dönüştürülmesi için gereklidir) eksikliği, beslenme alışkanlıkları, genetik faktörler vb. gibi belirli risk faktörleri SAH birikimini artırır [97, 115-117]. SAH birikimi, metil transferaz enzimlerinin rekabetçi bir inhibitörü olmanın yanı sıra metil donör SAM havuzunun tükenmesini destekleyen genel hipometilasyonu teşvik eder. Artan homosistein genellikle vasküler hastalıklarda bir biyobelirteç olarak kabul edilir [118-120]. Homosistein birikimine yol açan metabolik kusurların, çeşitli mekanizmalar yoluyla bilişsel işlevi etkilediği bilinmektedir [121, 122]. Homosistein, oksidatif stres, amiloid birikimi yoluyla nöronal sağlığı etkilemekten ve Tau fosforilasyonunu teşvik etmekten sorumludur [123-130]. Homosistein seviyeleri hem bir risk faktörü hem de patolojik bir belirteç olarak kabul edilebilir. Bu nedenle, yükselmiş homosistein seviyesinin hedeflenmesi, AD'nin ilerlemesinin kontrol edilmesine yardımcı olabilir.

Özet ve gelecekteki yönergeler

Alzheimer hastalığının ortaya çıkışı ve ilerlemesi, anahtar proteinlerin translasyon sonrası modifikasyonlarının önemli bir rol oynadığı sayısız faktöre bağlıdır. Tau, birçok bölgede çok sayıda PTM'ye tabi tutulur ve Tau'nun PTM'leri açısından fosforilasyon iyi çalışılmış ve hastalığın ilerlemesinde kesin bir role sahip olduğu bulunmuştur. Bununla birlikte, metilasyonun rolünün açık bir şekilde araştırılması ve anlaşılması gerekmektedir. Tau metilasyonu bir yandan agregasyonuna karşı koruyucu bir işlev görürken diğer yandan zararlı bir etkiye sahip olabilir. Metilasyon bölgesine ve mevcut bölge için olası karışma ve rekabete bağlı olarak, etki değişebilir. Hem asetilasyona hem de metilasyona tabi tutulabilen lizin kalıntıları, asetilasyonun kümelenmiş Tau ile ilişkili olduğu bilindiğinden, Tau işlevi ve stabilite açısından önemlidir. AD beyinlerinden türetilen Tau PHF'ler, birden fazla bölgede yoğun şekilde asetillenir. Tau agregasyonuna karşı metilasyonun koruyucu işlevi, bu tür bölgelerin tercihli metilasyonuna bağlanabilir. Bununla birlikte, K254 gibi metilasyona ve ubikutinasyona tabi tutulabilen lizin kalıntıları farklı bir senaryo sunar. Bu gibi durumlarda metilasyon, Tau'nun proteasomal bozunmasını engelleyerek hücrelerde Tau bozunmasını ve dönüşümünü engelleyebilir.

Cistanche takviyeleri

APP, BACE1, Presenilins ve ApoE gibi birçok anahtar proteinin ekspresyon seviyesinin epigenetik düzenleme altında olduğu bilindiğinden, epigenetik düzenleme Alzheimer hastalığının önemli bir yönüdür. Burada, metilasyonun DNA metilasyonu yoluyla bir gen baskılayıcı olarak ve ayrıca histon lizin modifikasyonu yoluyla kromatinin yeniden şekillenmesindeki rolü çok önemlidir. Hücrelerin genel metilasyon potansiyeli, genlerin transkripsiyon seviyelerini kontrol etmek için gereklidir. Hipometilasyonu teşvik eden koşullar, gelişmiş gen transkript seviyelerine ve dolayısıyla artan protein seviyelerine yol açabilir. AD ilerlemesinde doğrudan (APP, Tau ve Presenilins) veya dolaylı olarak (BACE1 ve çeşitli diğer kinazlar) yer alan proteinler, dengenin hastalık ilerlemesine doğru kaymasıyla sonuçlanan yukarı doğru düzenlenir. Ayrıca, PP2A gibi koruyucu işleve dahil olan enzimler, metilasyon yoluyla düzenlenir. Hücrelerde azalmış metilasyon altında, PP2A baskılaması, Tau'nun hiperfosforilasyonu dahil olmak üzere artan ve anormal fosforilasyon seviyelerine yol açar.

Metilasyon, Tau regülasyonunun yanı sıra epigenetik mekanizmalarda doğrudan yer alır ve hücrelerdeki hipometile durum, nedensel faktörlerden biridir. Toplam metilasyon potansiyelini belirleyen evrensel metil grubu vericisi SAM ile muadili SAH arasında karmaşık bir denge vardır. Metil grup metabolizması dengesizliğine intrinsik ve ekstrinsik faktörler neden olabilir, bu da daha düşük SAM:SAH oranına ve dolayısıyla metilasyon potansiyelinin azalmasına neden olabilir. Bu gibi durumlarda, uzun süredir kalp sağlığı için bir belirteç olarak kullanılan plazma homosistein seviyeleri oldukça yüksektir. Bununla birlikte, metilasyonun önemli rolünü düşündüren nörodejeneratif durumlarda da seviyesinin yükseldiği bulunmuştur.

Metilasyon, histon lizin modifikasyonunun yerine bağlı olarak gen ekspresyonunun bir bastırıcısı veya etkinleştiricisi olarak hizmet edebilir [131]. Spesifik DNMT inhibitörlerinin uygulanması, hipermetilasyondan kaynaklanan patolojik durumların hafifletilmesine yardımcı olabilir. Kortikal ve hipokampal nöronlardaki hipoksik koşullar, neprilisin promotörü üzerinde H3K9Me2'nin artmasına ve H3 asetilasyonunun azalmasına neden olarak bunun aşağı regülasyonuna yol açtı. Azalan neprilisin seviyeleri, A parçalayıcı bir enzim olarak işlev gördüğü için amiloid plak birikimini teşvik eder [132]. Diazepinkinazolin-amin türevi-BIX-01294, spesifik olarak metil transferaz G9a üzerinde etkili olan bir DNMT inhibitörüdür [133]. BIX-01294 tedavisinin, amiloid-sıçan modelinde sinaptik plastisiteyi yenilediği bildirilmiştir [134]. Bununla birlikte, desitabin (DAC) ve azasitidin (AZA) gibi metilasyon inhibitörlerinin veya modülatörlerinin çoğu spesifik değildir ve küresel genom çapında etkiler gösterir [135]. Bu nedenle, terapötik stratejiler tasarlamak için metilasyon potansiyelini sürdürmek için çalışabilen spesifik ajanlar olan inhibitörlerin veya modülatörlerin kullanılması arzu edilir.

Diyet alışkanlıkları ve terapötik müdahale, normal homosistein düzeylerinin ve dolayısıyla metilasyon potansiyelinin geri kazanılmasına yardımcı olabilir. Metilasyon, AD üzerinde hem doğrudan bir Tau değiştirici olarak hem de dolaylı olarak bir epigenetik modülatör olarak yer aldığından; hastalıkların önlenmesi için önemli bir terapötik hedef olduğunu kanıtlayabilir. Alzheimer hastalığı, AD beyninde görüldüğü gibi daha düşük SAM seviyeleri ile ilişkilidir [136, 137]. AD'de, metilasyonu içeren tek karbon metabolizmasındaki değişiklikler belirgindir ve küresel metilasyon potansiyelini engeller. Azalan metilasyon potansiyeli, genel olarak hipometilasyon ile sonuçlanır. Nöronlardaki hipometile bir durum, Tau agregasyonu, artmış Presenilin ekspresyonu ve amiloid birikimi ile ilişkilidir [138, 139]. Bu nedenle, nöronlarda azalan metilasyon potansiyelini yenilemeyi amaçlayan terapötik stratejiler, AD tedavisinde faydalı olabilir (Şekil 5). 3xTg-AD farelerinde SAM uygulamasının amiloid ve Tau patolojisine karşı etkili olduğu ve genetik yatkınlık ve oksidatif stres gibi reklamlarla ilişkili faktörleri iyileştirdiği bulunmuştur [140, 141].

DNA metilasyon durumunu modüle edebilen doğal bileşikler, AD'deki patolojik işaretleri hafifletmek için yardımcı bir yaklaşım sağlayabilir. Örneğin, Epigallocatechin-3-gallate (EGCG), DNMT1'i rekabetçi bir şekilde inhibe eder ve DNMT1-aracılı metilasyon [142–144] aracılığıyla susturulan genin yeniden ifadesine yol açar. DNA metilasyonu üzerinde orta düzeyde etkileri olduğu bilinen naringin, apigenin, luteolin, kurkumin, genistein vb. gibi doğal kaynaklı başka küçük moleküller de vardır [144-146].

Referanslar

1. Agorogiannis E, Agorogiannis G, Papadimitriou A, Hadjigeorgiou G. Nörodejeneratif hastalıklarda protein misfolding. Neuropathol Uygulaması Neurobiol. 2004;30:215–24.

2. Dehmelt L, Halpain S. Mikrotübül ile ilişkili proteinlerin MAP2/Tau ailesi. Genom Biol. 2005;6:1–10.

3. Terwel D, Dewachter I, Van Leuven F. Alzheimer hastalığında aksonal taşıma, tau proteini ve nörodejenerasyon. Nöro Mol Med. 2002;2:151–65.

4. Sonawane SK, Chinnathambi S. Alzheimer hastalığında post-translasyonel olarak değiştirilmiş tau'nun prion benzeri yayılımı: bir hipotez. J Mol Neurosci. 2018;65:480–90.

5. Gorantla NV, Chinnathambi S. Alzheimer hastalığı sırasında moleküler şaperonlar tarafından taranan Tau proteini. J Mol Neurosci. 2018;66:356–68.

6. Gorantla NV, Chinnathambi S. Alzheimer hastalığında tau kümelerini temizlemek için otofajik yollar. Hücre Mol Neurobiol. 2020;8:1–7.

7. Ellmer D, Brehs M, Haj-Yahya M, Lashuel HA, Becker CF. Tau4'ün merkezi tekrar alanlarındaki tek posttranslasyonel modifikasyonlar, agregasyonunu ve tübülin bağlanmasını etkiler. Angew Chem Int Ed. 2019;58:1616–20.

8. Ercan-Herbst E, Ehrig J, Schöndorf DC, Behrendt A, Klaus B, Ramos BG, Oriol NP, Weber C, Ehrnhoefer DE. Bir post-translasyonel modifikasyon imzası, erken evre Alzheimer hastalığı beyninde oligomerizasyon ile ilişkili olarak çözünebilir tau'daki değişiklikleri tanımlar. Açta Nöropatol Komün. 2019;7:1–19.

9. Martin L, Latypova X, Terro F. Tau proteininin çeviri sonrası modifikasyonları: Alzheimer hastalığı için çıkarımlar. Neurochem Uluslararası 2011;58:458–71.

10. Alonso ADC, Grundke-Iqbal I, Iqbal K. Alzheimer hastalığı hiperfosforile edilmiş tau, normal tau'yu filaman düğümlerine ayırır ve mikrotübülleri parçalar. Nat Med. 1996;2:783–7.

11. Johnson GV, Stotoothof WH. Nöronal hücre fonksiyonunda ve disfonksiyonunda Tau fosforilasyonu. J Hücre Bilimi 2004;117:5721–9.

12. Brandt R, Trushina NI, Bakota L, Mulkidjanian AY. Tau fosforilasyonunun evrimi ve etkileşimler. Ön Yaşlanma Nörobilim. 2019;11:256.

13. Yu Y, Run X, Liang Z, Li Y, Liu F, Liu Y, Iqbal K, Grundke-Iqbal I, Gong CX. Tau fosforilasyonu, tau kinazlar ve tau fosfatazların gelişimsel düzenlemesi. J Nörokim. 2009;108:1480–94.

14. Neddens J, Temmel M, Flunkert S, Kerschbaumer B, Hoeller C, Loefer T, Niederkofer V, Daum G, Attems J, Hutter-Paier B. Alzheimer hastalığının ilerlemesi sırasında farklı tau bölgelerinin fosforilasyonu. Açta Nöropatol Komün. 2018;6:52.

15. Šimić G, Babić Leko M, Wray S, Harrington C, Delalle I, Jovanov-Milošević N, Bažadona D, Buée L, De Silva R, Di Giovanni G. Alzheimer hastalığı ve diğer tauopatilerde Tau protein hiperfosforilasyonu ve agregasyonu ve olası nöroprotektif stratejiler. Biyomoleküller. 2016;6:6.

16. Ishiguro K, Sato K, Takamatsu M, Park J, Uchida T, Imahori K. Fosforilasyon bölgelerine özgü antikorlarla tau fosforilasyonunun analizi. Neurosci Lett. 1995;202:81–4.

17. Goedert M, Jakes R, Crowther R, Cohen P, Vanmechelen E, Vandermeeren M, Cras P. Alzheimer hastalığının eşleştirilmiş sarmal filamentlerine monoklonal antikorların epitop haritalaması: tau proteininde fosforilasyon bölgelerinin tanımlanması. Biochem J. 1994;301:871–7.

18. O'Neill C., Anderton B., Anderton BH, Betts J., Blackstock WP, Brion J.-P., Chapman S., Connell J., Dayanandan R., Gallo J.-M. Biyokimyasal Toplum Sempozyumunda, cilt. 67. Portland Basın; 2001. sayfa 73–80.

19. Wagner U, Utton M, Gallo JM, Miller C. Tau'nun GSK-3 beta tarafından hücresel fosforilasyonu, tau'nun mikrotübüllere bağlanmasını ve mikrotübül organizasyonunu etkiler. J Hücre Bilimi 1996;109:1537–43.

20. Gong CX, Lidsky T, Wegiel J, Zuck L, Grundke-Iqbal I, Iqbal K. Mikrotübüle bağlı protein tau'nun fosforilasyonu, Alzheimer hastalığında nörofibriler dejenerasyon için memeli beynindeki çıkarımlarda protein fosfataz 2A tarafından düzenlenir. J Biol Chem. 2000;275:5535–44.

21. Liu F, Grundke-Iqbal I, Iqbal K, Gong CX. Protein fosfatazlar PP1, PP2A, PP2B ve PP5'in tau fosforilasyonunun düzenlenmesine katkıları. Eur J Neurosci. 2005;22:1942–50.

22. Balmik AA, Sonawane SK, Chinnathambi S. Aktin ağının modülasyonu ve HDAC6 ZnF UBP alanı ile tau fosforilasyonu. BioRxiv, 702571; 2019.

23. Chen S, Li B, Grundke-Iqbal I, Iqbal K. I PP2A 1, protein fosfataz 2A'nın katalitik alt birimi ile ilişki yoluyla Tau fosforilasyonunu etkiler. J Biol Chem. 2008;283:10513–21.

24. Funk KE, Thomas SN, Schafer KN, Cooper GL, Liao Z, Clark DJ, Yang AJ, Kuret J. Lizin metilasyonu, insan beynindeki tau proteininin endojen bir post-translasyonel modifikasyonudur ve bir agregasyon eğilimi modülatörüdür. Biochem J. 2014;462:77–88.

25. Thomas SN, Funk KE, Wan Y, Liao Z, Davies P, Kuret J, Yang AJ. Alzheimer hastalığı PHF-tau proteininin lizin metilasyonu ve ubiquitylation ile ikili modifikasyonu: bir kütle spektrometresi yaklaşımı. Açta Nöropatol. 2012;123:105–17.

26. Sontag E, Nunbhakdi-Craig V, Sontag JM, Diaz-Arrastia R, Ogris E, Dayal S, Lentz SR, Arning E, Bottiglieri T. Protein fosfataz 2A metiltransferaz, homosistein metabolizmasını tau ve amiloid öncü protein düzenlemesi ile bağlar. J Nörobilim. 2007;27:2751–9.

27. Shirafuji N, Hamano T, Yen SH, Kanaan NM, Yoshida H, Hayashi K, Ikawa M, Yamamura O, Kuriyama M, Nakamoto Y. Homosistein tau fosforilasyonunu, kesilmesini ve oligomerizasyonunu arttırır. Int J Mol Sci. 2018;19:891.

28. Bryant JC, Westphal RS, Wadzinski BE. PP2A katalitik alt biriminin metillenmiş C-terminal lösin kalıntısı, düzenleyici B alt biriminin bağlanması için önemlidir. Biochem J. 1999;339:241–6.

29. Wang Y, Yang R, Gu J, Yin X, Jin N, Xie S, Wang Y, Chang H, Qian W, Shi J. PI3K-AKT-GSK-3 ve PP2A yolları arasındaki çapraz konuşma belirler tau hiperfosforilasyonu. Nörobiol Yaşlanma. 2015;36:188–200.

30. Qian W, Shi J, Yin X, Iqbal K, Grundke-Iqbal I, Gong CX, Liu F. PP2A, tau fosforilasyonunu doğrudan ve ayrıca GSK'yı aktive ederek dolaylı olarak düzenler-3 . J Alzheimer Dis. 2010;19:1221–9.

31. Copeland RA, Solomon ME, Richon VM. İlaç keşfi için bir hedef sınıf olarak protein metiltransferazlar. Nat Rev İlaç Keşfi. 2009;8:724–32.

32. Dillon SC, Zhang X, Trievel RC, Cheng X. SET alanlı protein süper ailesi: protein lizin metiltransferazlar. Genom Biol. 2005;6:227.

33. Qian C, Zhou MM. SET alanı proteini lizin metiltransferazlar: yapı, özgüllük ve kataliz. Hücre Mol Life Sci CMLS. 2006;63:2755–63.

34. Ratet P, Dhayalan A, Murakami M, Zhang X, Tamas R, Jurkowska R, Komatsu Y, Shinkai Y, Cheng X, Jeltsch A. Protein lizin metiltransferaz G9a, histon olmayan hedeflere etki eder. Nat Chem Biol. 2008;4:344–6.

35. Tamas R. Belirgin lizin modifikasyonlarının oluşturulmasından ve tanınmasından sorumlu proteinlerin araştırılması; 2014.

36. Gong CX, Liu F, Grundke-Iqbal I, Iqbal K. Alzheimer hastalığında tau proteininin post-translational modifikasyonları. J Sinir İletimi 2005;112:813–38.

37. Kontaxi C, Piccardo P, Gill AC. Alzheimer hastalığında ve ilgili tauopatilerde tau proteininin lizine yönelik post-translasyonel modifikasyonları. Ön Mol Biosci. 2017;4:56.

38. Min SW, Chen X, Tracy TE, Li Y, Zhou Y, Wang C, Shirakawa K, Minami SS, Defensor E, Mok SA. Asetilasyonun tau aracılı nörodejenerasyon ve bilişsel eksikliklerdeki kritik rolü. Nat Med. 2015;21:1154–62.

39. Min SW, Cho SH, Zhou Y, Schroeder S, Haroutunian V, Seeley WW, Huang EJ, Shen Y, Masliah E, Mukherjee C. Tau'nun asetilasyonu, bozulmasını engeller ve tauopatiye katkıda bulunur. Nöron. 2010;67:953–66.

40. Bichmann M, Oriol NP, Ercan-Herbst E, Schöndorf DC, Ramos BG, Schwaerzler V, Haberkant P, Gasparini L, Ehrnhoefer DE. SETD7-aracılı lizin monometilasyonu, hiperfosforile olmayan nükleer Tau'da bol miktarda bulunur. bioRxiv; 2020.

41. Morris M, Knudsen GM, Maeda S, Trinidad JC, Ioanoviciu A, Burlingame AL, Mucke L. Tau vahşi tipte ve insan amiloid öncü protein transgenik farelerde translasyon sonrası modifikasyonlar. Nat Neurosci. 2015;18:1183–9.

42. Brandt R, Léger J, Lee G. Tau'nun amino-terminal projeksiyon alanı tarafından aracılık edilen nöral plazma zarı ile etkileşimi. J Hücre Biol. 1995;131:1327–40.

43. Sultan A, Nesslany F, Violet M, Bégard S, Loyens A, Talahari S, Mansuroglu Z, Marzin D, Sergeant N, Humez S. Nuclear tau, a key player in nöronal DNA protection. J Biol Chem. 2011;286:4566–75.

44. Park SY, Ferreira A. 17 kDa'lık bir nörotoksik parçanın üretilmesi: tau'nun -amiloid kaynaklı nörodejenerasyona aracılık ettiği alternatif bir mekanizma. J Nörobilim. 2005;25:5365–75.

45. Amadoro G, Ciotti MT, Costanzi M, Cestari V, Calissano P, Canu N. NMDA reseptörü, kalpain ve ERK/MAPK aktivasyonu ile tau kaynaklı nörotoksisiteye aracılık eder. Proc Natl Acad Sci. 2006;103:2892–7.

46. ​​Reinecke JB, DeVos SL, McGrath JP, Shepard AM, Goncharov DK, Tait DN, Fleming SR, Vincent MP, Steinhilb ML. Kalpaini in vivo tau aracılı toksisiteye dahil etmek. PLoS BİR. 2011;6:e23865.

47. Neal M, Richardson JR. Nöroinflamasyon ve nörodejenerasyonda astrosit fonksiyonunun epigenetik düzenlenmesi. Biochimica et Biophysica Acta Mol Basis Dis. 2018;1864:432–43.

48. Mastroeni D, Grover A, Delvaux E, Whiteside C, Coleman PD, Rogers J. Alzheimer hastalığında epigenetik değişiklikler: DNA metilasyonunda azalmalar. Nörobiol Yaşlanma. 2010;31:2025–37.

49. Mastroeni D, McKee A, Grover A, Rogers J, Coleman PD. Alzheimer hastalığı için uyumsuz bir çift monozigotik ikizden kortikal nöronlardaki epigenetik farklılıklar. PLoS BİR. 2009;4:e6617.

50. Tulloch J, Leong L, Thomson Z, Chen S, Lee EG, Keene CD, Millard SP, Yu CE. Alzheimer hastalığı beynindeki gliaya özgü APOE epigenetik değişiklikleri. Beyin Res. 2018;1698:179–86.

51. Cheray M, Joseph B. Epigenetik, mikroglia plastisitesini kontrol eder. Ön Hücre Nörobilim. 2018;12:243.

52. Das R, Chinnathambi S. Alzheimer hastalığında antijen sunumunun ve adaptif stimülasyonun mikroglial hazırlanması. Hücre Mol Life Sci. 2019;6:1–14.

53. Mano T, Nagata K, Nonaka T, Tarutani A, Imamura T, Hashimoto T, Bannai T, Koshi-Mano K, Tsuchida T, Ohtomo R. Nörona özgü metilome analizi, BRCA1'in epigenetik düzenlemesini ve tau ile ilişkili işlev bozukluğunu ortaya koyuyor. Alzheimer hastalığı. Proc Natl Acad Sci. 2017;114:E9645–54.

54. Urdinguio RG, Sanchez-Mut JV, Esteller M. Nörolojik hastalıklarda epigenetik mekanizmalar: genler, sendromlar ve terapiler. Lancet Neurol. 2009;8:1056–72.

55. Jakovcevski M, Akbarian S. Nörolojik hastalıklarda epigenetik mekanizmalar. Nat Med. 2012;18:1194–204.

56. Holliday R. DNA metilasyonu ve epigenetik mekanizmalar. Hücre Biyofizi. 1989;15:15–20.

57. Fuks F. DNA metilasyonu ve histon modifikasyonları: genleri susturmak için ekip oluşturmak. Curr Opin Genet Dev. 2005;15:490–5.

58. Illingworth RS, Gruenewald-Schneider U, Webb S, Kerr AR, James KD, Turner DJ, Smith C, Harrison DJ, Andrews R, Bird AP. Yetim CpG adaları, memeli genomunda çok sayıda korunmuş promotörü tanımlar. PLoS Genet. 2010;6:e1001134.

59. Murakami K, Kojima T, Sakaki Y. İnsan promotörü, CpG adaları ve gen ekspresyonu hakkında transkripsiyon faktörü bağlanma bölgelerinin kümelerinin değerlendirilmesi. BMC Genom. 2004;5:16.

60. Liu Y, Wang M, Marcora EM, Zhang B, Goate AM. Promotör DNA hipermetilasyonu - Alzheimer hastalığı için çıkarımlar. Neurosci Lett. 2019;711:134403.

61. Bradley-Whitman M, Lovell M. Alzheimer hastalığının ilerlemesindeki epigenetik değişiklikler. Mech Yaşlanma Dev. 2013;134:486–95.

62. Fu Y, He C. Epigenetik öneme sahip nükleik asit modifikasyonları. Curr Opin Chem Biol. 2012;16:516–24.

63. Kriaucionis S, Bird A. DNA metilasyonu ve Rett sendromu. Hum Mol Genet. 2003;12:R221–7.

64. Woodcock D, Crowther P, Diver W. İnsan DNA'sındaki metillenmiş deoksisitidinlerin çoğunluğu CpG dinükleotidinde değildir. Biochem Biophys Res Kom. 1987;145:888–94.

65. Ziller MJ, Müller F, Liao J, Zhang Y, Gu H, Bock C, Boyle P, Epstein CB, Bernstein BE, Lengauer T. İnsan hücre tipleri arasında CpG olmayan metilasyonun genomik dağılımı ve numuneler arası varyasyonu. PLoS Genet. 2011;7:e1002389.

66. Robertson KD. DNA metilasyonu ve insan hastalığı. Nat Rev Genet. 2005;6:597–610.

67. Moore LD, Le T, Fan G. DNA metilasyonu ve temel işlevi. Nöropsikofarmakoloji. 2013;38:23–38.

68. Al-Mahdawi S, Virmouni SA, Pook MA. Epigenetik biyobelirteçler ve teşhis. Amsterdam: Elsevier; 2016.s. 401–15.

69. Fedotova EY, Illarioshkin S. Nörodejeneratif hastalıklarda DNA metilasyonu. Russ J Genet. 2019;55:271–7.

70. Bakulski KM, Dolinoy DC, Sartor MA, Paulson HL, Konen JR, Lieberman AP, Albin RL, Hu H, Rozek LS. Geç başlangıçlı Alzheimer hastalığı ile insan frontal korteksindeki bilişsel olarak normal kontroller arasındaki genom çapında DNA metilasyon farklılıkları. J Alzheimer Dis. 2012;29:571–88.

71. Rao J, Keleshian V, Klein S, Rapoport S. Alzheimer hastalığı ve bipolar bozukluk hastalarından alınan frontal kortekste epigenetik modifikasyonlar. Transl Psikiyatri. 2012;2:e132.

72. Coppieters N, Dragunow M. Alzheimer hastalığında epigenetik: DNA modifikasyonlarına odaklanma. Curr Ecz. Des. 2011;17:3398–412.

73. Li P, Marshall L, Oh G, Jakubowski JL, Groot D, He Y, Wang T, Petronis A, Labrie V. Nöronlardaki arttırıcıların epigenetik düzensizliği, Alzheimer hastalığı patolojisi ve bilişsel semptomlarla ilişkilidir. Nat Komün. 2019;10:1–14.

74. Pogribny IP, Beland FA. İnsan hastalıklarının kökeni ve patogenezinde DNA hipometilasyonu. Hücre Mol Life Sci. 2009;66:2249–61.

75. Fan G, Beard C, Chen RZ, Csankovszki G, Sun Y, Siniaia M, Biniszkiewicz D, Bates B, Lee PP, Kühn R. DNA hipometilasyonu postnatal hayvanlarda CNS nöronlarının işlevini ve hayatta kalmasını bozar. J Nörobilim. 2001;21:788–97.

76. her N, McKenzie C, Garrett R, Baker M, Fox N, Isaacs GD. Amiloid- bir Alzheimer hastalığı modelinde hücre kaderi genlerinin DNA metilasyon durumunu değiştirir. J Alzheimer Dis. 2014;38:831–44.

77. Kandalepas PC, Sadleir KR, Eimer WA, Zhao J, Nicholson DA, Vassar R. Alzheimer -sekretaz BACE1, normal presinaptik terminallerde ve amiloid plakları çevreleyen distrofik presinaptik terminallerde lokalize olur. Açta Nöropatol. 2013;126:329–52.

78. Fischer A, Sananbenesi F, Wang X, Dobbin M, Tsai LH. Öğrenme ve hafızanın geri kazanılması, kromatinin yeniden şekillenmesi ile ilişkilidir. Doğa. 2007;447:178–82.

79. McShea A, Lee HG, Petersen RB, Casadesus G, Vincent I, Linford NJ, Funk JO, Shapiro RA, Smith MA. Nöronal hücre döngüsü yeniden girişi, Alzheimer hastalığı tipi değişikliklere aracılık eder. Biochimica et Biophysica Acta Mol Basis Dis. 2007;1772:467–72.

80. Lee KY, Clark AW, Rosales JL, Chapman K, Fung T, Johnston RN. Alzheimer hastalığı olan beyinde yüksek nöronal Cdc2-kinaz benzeri aktivite. Nörobilim Arş. 1999;34:21–9.

81. Sanchez-Mut JV, Heyn H, Vidal E, Moran S, Sayols S, Delgado-Morales R, Schultz MD, Ansoleaga B, Garcia-Esparcia P, Pons-Espinal M. Nörodejeneratif hastalıkların insan DNA metilomları ortak epigenomik modeller gösterir . Transl Psikiyatri. 2016;6:e718–e718.

82. Lu H, Liu X, Deng Y, Qing H. DNA metilasyonu, nörodejeneratif hastalıkların arkasında bir el. Ön Yaşlanma Nörobilim. 2013;5:85.

83. Wen KX, Milic J, El-Khodor B, Dhana K, Nano J, Pulido T, Kraja B, Zaciragic A, Bramer WM, Troup J. Nörodejeneratif hastalıklarda DNA metilasyonu ve histon modifikasyonlarının rolü: sistematik bir inceleme. PLoS BİR. 2016;11:e0167201.

84. Sanchez-Mut JV, Aso E, Panayotis N, Lott I, Dierssen M, Rabano A, Urdinguio RG, Fernandez AF, Astudillo A, Martin-Subero JI. Fare ve insan beyninin DNA metilasyon haritası, Alzheimer hastalığında hedef genleri tanımlar. Beyin. 2013;136:3018–27.

85. Bollati V, Galimberti D, Pergola L, Dalla Valle E, Barretta F, Cortini F, Scarpini E, Bertazzi P, Baccarelli A. Tekrarlayan elementlerde DNA metilasyonu ve Alzheimer hastalığı. Beyin Davranışı Bağışıklığı. 2011;25:1078–83.

86. Goldbaum O, Richter C. Hastalık proteolitik stresinin nörobiyolojisi, ısı şoku protein indüksiyonuna, tau ubikuitinasyonuna ve kültürde oligodendrositlerde tau-pozitif agregalara ubikuitinin alınmasına neden olur; 2004.

87. Kosik KS, Shimura H. Fosforile tau ve nörodejeneratif siliopatiler. Biochimica et Biophysica Acta Mol Basis Dis. 2005;1739:298–310.

88. Arnaud L, Robakis NK, Figueiredo-Pereira ME. Enflamasyon, fosforilasyon ve her yerde bulunma, 'Alzheimer hastalığındaki düğümlere' neden olabilir. Nörodejener Dis. 2006;3:313–9.

89. Bancher C, Brunner C, Lassmann H, Budka H, ​​Jellinger K, Wiche G, Seitelberger F, Grundke-Iqbal I, Iqbal K, Wisniewski H. Anormal fosforile τ birikimi, Alzheimer hastalığında nörofibriler yumakların oluşumundan önce gelir. Beyin Res. 1989;477:90–9.

90. Bancher C, Grundke-Iqbal I, Iqbal K, Fried V, Smith H, Wisniewski H. Tau'nun anormal fosforilasyonu, Alzheimer hastalığının nörofibriler patolojisinde ubiquitination'dan önce gelir. Beyin Res. 1991;539:11–8.

91. Yang XJ, Seto E. Lizin asetilasyonu: diğer çeviri sonrası modifikasyonlarla kodlanmış karışma. Mol Hücresi. 2008;31:449–61.

92. Cook C, Carlomagno Y, Gendron TF, Dunmore J, Schefel K, Stetler C, Davis M, Dickson D, Jarpe M, DeTure M. Tau'daki KXGS motiflerinin asetilasyonu, tau toplanmasının ve temizlenmesinin modülasyonunda kritik bir belirleyicidir . Hum Mol Genet. 2014;23:104–16.

93. Dorval V, Fraser PE. Doğal olarak katlanmamış proteinler tau ve -synuclein'in küçük ubikuitin benzeri değiştirici (SUMO) modifikasyonu. J Biol Chem. 2006;281:9919–24.

94. Luo HB, Xia YY, Shu XJ, Liu ZC, Feng Y, Liu XH, Yu G, Yin G, Xiong YS, Zeng K. K340'ta SUMOylation, fosforilasyonunu ve ubikitinasyonunu serbest bırakarak tau bozulmasını engeller. Proc Natl Acad Sci. 2014;111:16586–91.

95. Finkelstein JD. S-adenosilmetionin ve S-adenosilhomosisteinin metabolik düzenleyici özellikleri. Clin Chem Lab Med. 2007;45:1694–9.

96. Loenen W. Portland Press Ltd., 2006.

97. Obeid R, Herrmann W. Homosistein ve lipidler: Anahtar ara madde olarak S-adenosil metiyonin. FEBS Letonya 2009;583:1215–25.

98. Joseph J, Loscalzo J. Methoxistasis: kardiyovasküler patobiyolojide homosistein ve folik asidin rollerini bütünleştirmek. Besinler. 2013;5:3235–56.

99. Williams KT, Schalinske KL. Metil grubu ve homosistein metabolizmasının düzenlenmesine ilişkin yeni görüşler. J Nutr. 2007;137:311–4.

100. Bottiglieri T, Hyland K, Reynolds EH. Nörolojik bozukluklarda ademetioninin (S-adenosilmetionin) klinik potansiyeli. İlaçlar. 1994;48:137–52.

101. Vaillant I, Paszkowski J. Gen regülasyonunda histon ve DNA metilasyonunun rolü. Curr Opin Plant Biol. 2007;10:528–33.

102. Razin A, Cedar H. DNA metilasyonu ve gen ifadesi. Microbiol Mol Biol Rev. 1991;55:451–8.

103.Miller AL. Folat ve depresyon arasındaki metilasyon, nörotransmitter ve antioksidan bağlantılar. Alternatif Med Rev. 2008;13:3.

104. Rosengarten H, Friedhof AJ. Nörotransmitterlerin veya ilgili maddelerin metilasyonuyla oluşan halüsinojenlerin biyosentezi ve atılımına ilişkin son çalışmaların gözden geçirilmesi. Schizophr Bull. 1976;2:90.

105. Hirata F, Axelrod J. Fosfolipid metilasyonu ve biyolojik sinyal iletimi. Bilim. 1980;209:1082–90.

106. Pascale R, Pirisi L, Daino L, Zanetti S, Satta A, Bartoli E, Feo F. Kolin eksikliği olan sıçanlardan izole edilen hepatositler tarafından fosfatidilkolin sentezinde fosfatidiletanolamin metilasyonun rolü. FEBS Letonya 1982;145:293–7.

107. Kim S, Lim IK, Park GH, Paik WK. Miyelin temel proteininin biyolojik metilasyonu: enzimoloji ve biyolojik önemi. Int J Biochem Hücre Biol. 1997;29:743–51.

108. Zarazúa S, Ríos R, Delgado JM, Santoyo ME, Ortiz-Pérez D, JiménezCapdeville ME. Arseniğe maruz kalan sıçanlarda azalmış arginin metilasyonu ve miyelin değişiklikleri. Nörotoksikoloji. 2010;31:94–100.

109. Planel E, Yasutake K, Fujita SC, Ishiguro K. Protein fosfataz 2A'nın inhibisyonu, tau protein kinaz I/glikojen sentaz kinaz 3'ü ve sikline bağlı kinaz 5 inhibisyonunu geçersiz kılar ve açlıktan ölmüş farenin hipokampüsünde tau hiperfosforilasyonuna neden olur. J Biol Chem. 2001;276:34298–306.

110. Vafai SB, Stok JB. Protein fosfataz 2A metilasyonu: yüksek plazma homosistein ve Alzheimer Hastalığı arasında bir bağlantı. FEBS Letonya 2002;518:1–4.

111. Janssens V, Goris J. Protein fosfataz 2A: hücre büyümesinde ve sinyallemede yer alan, oldukça düzenlenmiş bir serin/treonin fosfataz ailesi. Biochem J. 2001;353:417–39.

112. Sontag E, Nunbhakdi-Craig V, Lee G, Brandt R, Kamibayashi C, Kuret J, White CL, Mumby MC, Bloom GS. Protein fosfataz 2A, tau ve mikrotübüller arasındaki moleküler etkileşimler Tau fosforilasyonunun düzenlenmesi ve tauopatilerin gelişimi için çıkarımlar. J Biol Chem. 1999;274:25490–8.

113. Tolstykh T, Lee J, Vafai S, Stock JB. Karboksil metilasyonu, düzenleyici B alt birimlerinin ilişkisini kontrol ederek fosfoprotein fosfataz 2A'yı düzenler. EMBO J. 2000;19:5682–91.

114. De La Haba G, Cantoni G. Adenosin ve homosisteinden S-adenosilL-homosisteinin enzimatik sentezi. J Biol Chem. 1959;234:603–8.

115. Yi P, Melnyk S, Pogribna M, Pogribny IP, Hine RJ, James SJ. Plazma S-adenosilhomosistein ve lenfosit DNA hipometilasyonundaki paralel artışlarla ilişkili plazma homosisteinindeki artış. J Biol Chem. 2000;275:29318–23.

116. Tchantchou F, Graves M, Ortiz D, Chan A, Rogers E, Shea T. S-adenosil metionin: Alzheimer hastalığında nörodejenerasyon için beslenme ve genetik risk faktörleri arasında bir bağlantı. J Nutr Sağlıklı Yaşlanma. 2006;10:541.

117. Bottiglieri T. Folat, B12 vitamini ve S-adenosilmetionin. Psikiyatri Kliniği. 2013;36:1–13.

118. Sreckovic B, Sreckovic VD, Soldatovic I, Colak E, Sumarac-Dumanovic M, Janeski H, Janeski N, Gacic J, Mrdovic I. Homosistein, metabolik sendrom ve ateroskleroz için bir belirteçtir. Diyabet Metab Sendromu 2017;11:179–82.

119. Schalinske KL, Smazal AL. Homosistein dengesizliği: patolojik bir metabolik belirteç. Adv Nutr. 2012;3:755–62.

120. Chaava M, Tsh B, Tsh S. Kardiyovasküler hastalık risk belirteci olarak homosistein. Gürcistan Med Haberleri. 2005;5:65–70.

121. Obeid R, Herrmann W. Demansa özel referansla nörodejeneratif hastalıklarda homosistein nörotoksisitesinin mekanizmaları. FEBS Letonya 2006;580:2994–3005.

122. Herrmann W, Obeid R. Homosistein: nörodejeneratif hastalıklarda bir biyobelirteç. Clin Chem Lab Med. 2011;49:435–41.

123. Lehmann M, Gottfried C, Regland B. Yaşlılarda bilişsel bozukluğun tanımlanması: homosistein erken bir belirteçtir. Demans Geriatr Biliş Bozukluğu. 1999;10:12.

124. Moretti R, Caruso P. Homosisteinin nörolojideki tartışmalı rolü: laboratuvarlardan klinik uygulamaya. Int J Mol Sci. 2019;20:231.

125. Hofman M. Hipotez: hiperhomosisteinemi, oksidan stresin bir göstergesidir. Tıbbi Hipotezler. 2011;77:1088–93.

126. Stühlinger MC, Tsao PS, Her JH, Kimoto M, Balint RF, Cooke JP. Homosistein, nitrik oksit sentaz yolunu bozar: asimetrik dimetilargininin rolü. dolaşım. 2001;104:2569–75.

127. Morris MS. Homosistein ve Alzheimer hastalığı. Lancet Neurol. 2003;2:425–8.

128. Leulliot N, Quevillon-Cheruel S, Sorel I, de La Sierra-Gallay IL, Collinet B, Graille M, Blondeau K, Bettache N, Poupon A, Janin J. Protein fosfataz metiltransferaz 1 (PPM1), bir lösin yapısı protein fosfataz 2A aktivitesinin düzenlenmesinde yer alan karboksil metiltransferaz. J Biol Chem. 2004;279:8351–8.

129. Wang JZ, Gong CX, Zaidi T, Grundke-Iqbal I, Iqbal K. Protein fosfataz-2A ve- 2B ile Alzheimer çiftli sarmal filamentlerin fosforilasyonu. J Biol Chem. 1995;270:4854–60.

130. Kruman II, Kumaravel T, Lohani A, Pedersen WA, Cutler RG, Kruman Y, Haughey N, Lee J, Evans M, Mattson MP. Folik asit eksikliği ve homosistein, hipokampal nöronlarda DNA onarımını bozar ve onları Alzheimer hastalığının deneysel modellerinde amiloid toksisitesine duyarlı hale getirir. J Nörobilim. 2002;22:1752–62.

131. Ahşap IC. Alzheimer hastalığında epigenetik modifikasyonların katkısı ve terapötik potansiyeli. Ön Nörobilim. 2018;12:649.

132. Wang Z, Yang D, Zhang X, Li T, Li J, Tang Y, Le W. Fare birincil kortikal ve hipokampal nöronlarda histon modifikasyonu ile neprilisinin hipoksi kaynaklı aşağı regülasyonu. PLoS BİR. 2011;6:e19229.

133. Kubicek S, O'Sullivan RJ, August EM, Hickey ER, Zhang Q, Teodoro ML, Rea S, Mechtler K, Kowalski JA, Homon CA. H3K9me2'nin G9a histon metiltransferaz için küçük moleküllü bir inhibitör tarafından tersine çevrilmesi. Mol Hücresi. 2007;25:473–81.

134. Sharma M, Dierkes T, Sajikumar S. G9a/GLP kompleksi tarafından epigenetik düzenleme, hipokampal piramidal nöronlarda uzun vadeli plastisite ve sinaptik etiketleme/yakalamada amiloid-beta 1-42 kaynaklı eksiklikleri iyileştirir. Yaşlanma Hücresi 2017;16:1062–72.

135. Neja SA. Kanser epigenetik tedavisi için potansiyel bir hedef olarak bölgeye özgü DNA demetilasyonu. Epigenetik İçgörüler. 2020;13:2516865720964808.

136. Morrison LD, Smith DD, Kish SJ. Alzheimer hastalığında beyin S-adenosilmetionin seviyeleri ciddi şekilde azalır. J Nörokim. 1996;67:1328–31.

137. Linnebank M, Popp J, Smulders Y, Smith D, Semmler A, Farkas M, Kulic L, Cvetanovska G, Blom H, Stofel-Wagner B. Alzheimer hastalığı olan hastaların beyin omurilik sıvısında S-adenosilmetionin azalır. Nörodejener Dis. 2010;7:373–8.

138. Fuso A, Nicolia V, Cavallaro RA, Ricceri L, D'Anselmi F, Coluccia P, Calamandrei G, Scarpa S. B-vitamin deprivation, hiperhomosisteinemi ve beyin S-adenosilhomosisteinini indükler, beyin S-adenosilmetiyoninini tüketir ve PS1'i arttırır ve Farelerde BACE ekspresyonu ve amiloid birikimi. Mol Hücre Nörobilim. 2008;37:731–46.

139. Cavallaro RA, Nicolia V, Fiorenza MT, Scarpa S, Fuso A. S-Adenosilmetionin ve süperoksit dismutaz 1, TgCRND8 Farelerinde sinerjistik olarak Alzheimer hastalığının progresyonuna karşı koyar. antioksidanlar. 2017;6:76.

140. Shea TB, Chan A. S-adenosil metiyonin: Alzheimer hastalığı ile ilişkili birçok özellik ve risk faktörüne karşı etkili doğal bir terapötik ajan. J Alzheimer Dis. 2008;13:67–70.

141. Lee S, Lemere CA, Frost JL, Shea TB. S-adenosil metiyonin ile diyet takviyesi, 3xTgAD farelerinde amiloid ve tau patolojisini geciktirdi. J Alzheimer Dis. 2012;28:423–31.

142. Berletch JB, Liu C, Love WK, Andrews LG, Katiyar SK, Tollefsbol TO. Epigenetik ve genetik mekanizmalar, EGCG tarafından telomeraz inhibisyonuna katkıda bulunur. J Hücre Biyokimyası 2008;103:509–19.

143. Kato K, Long NK, Makita H, Toida M, Yamashita T, Hatakeyama D, Hara A, Mori H, Shibata T. Yeşil çay polifenolünün RECK geninin metilasyon durumu ve oral skuamöz hücreli karsinomda kanser hücresi istilası üzerindeki etkileri hücreler. Br J Kanser. 2008;99:647–54.

144. Lee WJ, Shim JY, Zhu BT. Çay kateşinleri ve biyoflavonoidler tarafından DNA metiltransferazların inhibisyonu için mekanizmalar. Mol Eczacılık. 2005;68:1018–30.

145. Fang M, Chen D, Yang CS. Diyet polifenolleri DNA metilasyonunu etkileyebilir. J Nutr. 2007;137:223S-228S.

146. Mukherjee N, Kumar AP, Ghosh R. Genitoüriner kanserlerde DNA metilasyonu ve flavonoidler. Curr Pharmacol Rep. 2015;1:1 12–20.

Abhishek Ankur Balmik1,2 ve Subashchandrabose Chinnathambi1,2.

1. Nörobiyoloji Grubu, Biyokimyasal Bilimler Bölümü, CSIR-Ulusal Kimya Laboratuvarı (CSIR-NCL), Dr. Homi Bhabha Road, 411008, Pune, Hindistan.

2. Bilimsel ve Yenilikçi Araştırma Akademisi (AcSIR), Ghaziabad 201002, Hindistan.