Beyin ve Metabolik Hastalıklarda Plazma Membranındaki Wnt Sinyal Yollarının Yanlış Düzenlenmesi Bölüm 1

Soyut:

Wnt sinyal yolları, gelişme, büyüme ve farklılaşma gibi birçok fizyolojik süreci yönlendiren bir grup sinyal iletim yolunu oluşturur.

Büyüme ve hafıza birbirinden ayrılamaz. Büyüdükçe birçok öğrenme ve ezberleme sürecinden geçiyoruz. Vücudumuz büyüdükçe beynimiz de gelişmeye ve genişlemeye devam ediyor, bu da bilişsel ve hafıza yeteneklerimizi daha da etkiliyor.

Çocukluk döneminde vücut ve beyin hızla gelişir, bu nedenle çocukluk öğrenme ve hafızanın altın çağıdır. Bu dönemdeki öğrenme ve deneyimlerin gelecek üzerinde derin bir etkisi olacaktır. Araştırmaya göre bu dönemdeki insanlar dilleri daha iyi öğrenebiliyor, yeni beceriler ve sanatlar öğrenebiliyor ve hafızalarını daha uzun süre akılda tutabiliyor.

Yaşlandıkça, bazı şeyleri hatırlama yeteneği giderek azalır. Ancak hafızamızı geliştirmek için egzersiz, iyi uyku ve yeme alışkanlıkları, beyin jimnastiği oyunları vb. gibi adımlar atabiliriz. Bu önlemler aynı zamanda zekamızı da geliştirebilir, beyin fonksiyonumuzu geliştirebilir ve bilgileri daha iyi hatırlamamıza yardımcı olabilir.

Olumlu tutum ve düşünme kalıplarının da hafıza üzerinde olumlu etkisi vardır. İyimser ve kendine güvenen insanlar kaygı ve stresi daha iyi azaltabilir, böylece hafızayı geliştirebilirler. Tam tersine olumsuz duygular beynin işleyişini etkiler ve hafızayı azaltır.

Kısacası büyüme ve hafıza yakından ilişkilidir. Büyümemiz ve deneyimlerimiz gelecekteki hafızamız ve bilişsel yeteneklerimiz üzerinde büyük bir etkiye sahiptir. Hafızamızı ve zekamızı geliştirmek için bir dizi önlem alabiliriz ve aynı zamanda olumlu bir tutumu sürdürmek de çok önemlidir. Belleğimizi geliştirmemiz gerektiği görülebilir ve Cistanche hafızayı önemli ölçüde geliştirebilir çünkü Cistanche birçok benzersiz etkiye sahip geleneksel bir Çin tıbbi malzemesidir ve bunlardan biri hafızayı geliştirmektir. Cistanche'nin etkisi içerdiği tanik asit, polisakkaritler, flavonoid glikozitler vb. gibi çeşitli aktif bileşenlerden gelir. Bu bileşenler beyin sağlığını birçok yönden geliştirebilir.

Belleği Geliştirmenin Yollarını Bil'e tıklayın

Dolayısıyla bu yolakların düzensizliği, nörodejeneratif hastalıklar, metabolik bozukluklar ve kanser dahil olmak üzere birçok patolojik süreçle ilişkilidir. Aynı zamanda beyindeki plazma membran bileşimlerinde, lipit organizasyonlarında, düzenli membran alanlarında ve Wnt sinyal yolunun aktivasyonuyla ilişkili metabolik hastalıklarda değişiklikler gözlenir.

Burada, çeşitli beyin ve metabolik hastalıklarda Wnt yollarını aktive etmek için plazma membran bileşenleri (özellikle ligandlar, (co)reseptörler ve hücre dışı veya membranla ilişkili modülatörler) arasındaki ilişkileri tartışıyoruz.

Böylece Wnt-reseptör kompleksi, plazma zarının bileşimi ve organizasyonuna dayalı olarak hedeflenerek etkili hedefe yönelik tedavi ilaçları geliştirilebilir.

Anahtar Kelimeler: Wnt sinyal yolu; plazma zarı; sıralı alan adı; lipit salı; Alzheimer hastalığı; Parkinson hastalığı; Şizofreni; diyabet; obezite; alkolsüz yağlı karaciğer hastalığı; alkolsüz steatohepatit.

1. Giriş

Wnt sinyal yolları, gelişim, doku homeostazisi ve andrejenerasyonun düzenlenmesindeki bileşenlerine ve fonksiyonel rollerine bağlı olarak hayvanlar aleminde yüksek oranda korunmuştur [1-8].

Bu nedenle, Wnt yolağı bileşenleri ve modülatörlerindeki değişikliklerin (işlev kaybı veya kazanımı dahil) büyüme, gelişme ve kanserle ilişkili birçok patolojide rol oynaması şaşırtıcı değildir.

Ana yol bileşenleri ayrıntılı olarak tanımlanmış olmasına rağmen, insan hastalıkları bağlamında Wnt sinyalinin yanlış düzenlenmesi son derece karmaşıktır ve yalnızca kısmen anlaşılabilmiştir. Bu temel karmaşıklığın anlaşılması, Wnt yolu ile ilişkili birçok hastalık için yeni terapötik hedeflerin tanımlanmasını mümkün kılacaktır [9-11].

Plazma zarı, hücre sinyallemesinin düzenlenmesinde temel bir rol oynar. Düzenleme, moleküler sinyallerin dışarıdan içeriye iletimini aktif olarak kontrol eden ve aşağı yönlü sinyal olaylarını etkinleştiren yüzey reseptörleri, modülatörler ve ilgili lipitler aracılığıyla gerçekleşir.

Plazma zarı, çeşitli doymuş lipidlerin, sterollerin, glikosfingolipidlerin ve glikozil-fosfatidilinositol (GPI) bağlantılı proteinlerin dinamik birleşimleri olarak tanımlanan, sıralı membran alanları veya lipid salları olarak adlandırılan nanoalanlardan oluşur [12-14].

Bu alanlar membran akışkanlığını ve reseptör trafiğini etkiler, böylece reseptörlerin işleyişinde, protein sıralamasında ve reseptör aracılı sinyallemenin düzenlenmesinde anahtar rol oynarlar [15-18].

Bu nanoalanların kanser, nörolojik ve nörodejeneratif hastalıklar ve metabolik hastalıklar dahil olmak üzere çeşitli hastalıklarda değiştirildiği ortaya çıkmıştır [19-21].

Membran proteinleri ve lipitlerinin bileşimi ve organizasyonundaki değişiklikler de Wnt yolunun aktivasyonunda ve dolayısıyla yola bağlı hastalıkların patolojisinde önemli bir rol oynar [22,23].

Membran proteinleri, tüm FDA onaylı küçük moleküllü ilaçların hedeflerinin %60'ından fazlasını oluşturduğundan, plazma zarı boyunca etki eden Wnt yolağı bileşenlerinin potansiyel terapötik hedefler olarak karakterize edilmesi kritik öneme sahiptir [9,22,24,25].

Burada, beyindeki Wnt sinyal yolunun anormal düzenlemesini ve metabolik bozuklukları gözden geçireceğiz.

Özellikle, Wnt yolaklarının plazma membran bileşenlerinin ve membran alan organizasyonunun Alzheimer hastalığı (AD), Parkinson hastalığı (PD), Şizofreni (SZ), diyabet, obezite, alkolsüz yağlı karaciğer hastalığı (NAFLD) ve alkolsüz steatohepatitte nasıl etkilendiğini ele alıyoruz. NASH).

2. Sinyal Yolları Wnt

Wnt sinyali, çoğalma, farklılaşma, kök hücre havuzunun korunması, embriyogenez sırasında soya özgü doku farklılaşmasının kontrolü ve yetişkin doku homeostazisinin korunması dahil olmak üzere çok çeşitli biyolojik yanıtları kontrol eden, evrimsel olarak korunmuş bir sinyal yoludur [3-5].

Wnt yolu iki ana gruba ayrılır - yani -katenin bağımlı (kanonik) ve -katenin bağımsız (kanonik olmayan) - bunlar ayrıca düzlemsel hücre polaritesi (PCP) ve Wnt/Ca{{7'ye bölünebilir) }} yolları (Şekil 1).

Kanonik Wnt kaskadı, Wnt ligandlarının yokluğunda aktif değildir ve bu, glikojen sentaz kinaz 3 (Gsk3) ve kazein kinaz 1a (Ck1a), iskelet proteini Axin kinazlarını içeren sitoplazmik çoklu protein kompleksi tarafından -katenin'in fosforilasyonuna ve adenomatöz polipozise yol açar. coli (Apc) [26,27].

Bu fosforilasyon, ubikuitin-proteazom sistemi tarafından parçalanmak üzere sitoplazmik -katenin'i hedefler. Kanonik Wnt sinyali, Wnt ligandlarının membran reseptörü Frizzled (Fzd) ve yardımcı reseptör düşük yoğunluklu lipoprotein reseptör ilişkili proteine ​​(Lrp)5 bağlanmasıyla aktive edilir. /6.

Wnt-reseptör kompleksinin oluşumu, yıkım kompleksinin çekirdek bileşenlerinin hücre yüzeyine toplanmasına, Lrp6'nın sitoplazmik kuyruğunun Gsk3 ve Ck1 tarafından fosforilasyonuna ve sitoplazmada -katenin stabilizasyonuna ve nükleer translokasyonuna yol açar.

Çekirdekte -katenin, transkripsiyon faktörlerinin T hücre faktörü/lenfoiden artırıcı faktör (Tcf/Lef) ailesi ile etkileşime girer ve hedef genlerin ekspresyonunu düzenler [28,29].

PCP yolu ilk olarak meyve sineği Drosophilamelanogaster'da tarif edilmiştir ve çok çeşitli hücrelerde koordineli, tekdüze polarize hücresel davranışı kontrol eder [30].

Memelilerde PCP, nöral tüpün kapanmasından sol-sağ (sol-sağ) asimetrisinin belirlenmesine kadar değişen temel gelişimsel süreçleri düzenler ve omurgalı gelişiminde temel rolleri gösterir [31].

PCP yolunda, kanonik olmayan Wnt ligandları, reseptör Fzd ve yardımcı reseptörler (reseptör tirozin kinaz benzeri yetim reseptör (Ror)/reseptör tirozin kinazla ilişkili tirozin kinaz (Ryk)/protein tirozin kinaz 7 (Ptk7)) ile etkileşime girer.

Bu etkileşimler küçük GTPaz molekülleri Rho, Rac ve Cdc42'yi düzenler ve c-Jun N-terminal kinaz (Jnk), mitojenle aktifleştirilen protein kinaz (MAPK) yollarını ve Rho/Rho ile ilişkili sarmal-sarmal içeren kinazları aktive eder. proteinkinaz (Rock) hücre polarizasyonunu ve göçünü kontrol eder [32-34].

Wnt/Ca2+ yolunda, hücre içi Ca2+, Wnt'nin Fzd'ye bağlanması ve Fzds ile G proteinleri arasındaki bağlantıyla etkinleştirilir.

Bu ayrıca protein kinaz C'yi (PKC), kalsiyum/kalmodulin bağımlı protein kinaz tip II'yi (CaMKII) ve aktive edilmiş T hücrelerinin nükleer faktörünü (NFAT) aktive eder ve hücre hareketini, hücre kaderini ve hücre göçünü düzenler ve aynı zamanda kanonik etkileri baskılar. Wntyolu (Şekil 1) [33–35].

Şekil 1. Wnt sinyal yolu aktivasyonu. Kanonik Wnt sinyal yolu: Wnt-off durumunda, Gsk3 ve Apcfosforilat -katenin ve her yerde bulunarak onu bozar.

Kanonik Wnt, Wnt-on durumunda Fzd reseptörlerine ve Lrp5/6 yardımcı reseptörlerine bağlanır. Bu etkileşim Dvl ve Axin'i Wnt-reseptör kompleksine alır ve sitozolde -katenin stabilizasyonuna neden olur.

Daha sonra -katenin çekirdeğe aktarılır ve burada Tcf/Lef bölgelerine bağlanır ve Wnt hedef genlerini aktive eder. Kanonik olmayan Wnt sinyal yolları: Kalsiyum yolunda, kanonik olmayan Wnt ligandlarının Ror-Ryk-Fzd'ye bağlanması, Dvl'yi görevlendirir ve bu da fosfolipaz C'yi (PLC) daha da aktive etmek için küçük GTPaz'a bağlanır.

PCP yolunda, kanonik olmayan Wnt ligandları Ror/Ryk-Fzd reseptör kompleksine bağlanarak Dvl'yi plazma zarına alır ve Rac ve Daam1'i aktive eder. Daha sonra hedef genler, JNK ve MAPK aracılığıyla transkripsiyonel olarak etkinleştirilir. BioRender.com ile oluşturuldu.

Wnt yolakları, plazma zarındaki ligand-reseptör kompleksi etkileşimlerini, sitoplazmik olayları veya transkripsiyonun nükleer kontrolünü etkileyebilen çeşitli pozitif ve negatif düzenleyiciler tarafından ince ayarlanmıştır [22,36-43].

Plazma zarı, hücrenin çevresinden korunmasında, hücre içinde stabil bir ortam sağlanmasında, moleküler taşınımın yönetilmesinde ve hücre-hücre iletişiminde anahtar rol oynar.

Hücre sinyallemesinde yer alan çok sayıda reseptör ve lipidi bünyesinde barındıran plazma zarı, sinyallerin alınması ve bunların bir dizi moleküler anahtar yoluyla dahili sinyal yollarına iletilmesi için kritik öneme sahiptir.

Kanonik Wnt sinyal yolunun aktivitesi aynı zamanda ligandların özel membran nanoalanlarındaki (ko)reseptörleriyle, yani sıralı membran alanları veya lipid salları ile etkileşimini sıkı bir şekilde düzenleyen membran bileşenlerine de bağlıdır (Şekil 2).

Sıralı alanlar yalnızca kanonik Wnt ligandının (ko)reseptörleri ile uygun etkileşimi, Lrp6'nın fosforilasyonu, reseptör komplekslerinin endositozu ve aşağı yönde kanonik sinyalleme aktivitesi için değil aynı zamanda kanonik olmayan Wnt sinyalleme aktivitesinin düzenlenmesi için de gereklidir [15,42]. ,44,45].

Wnt yollarının aktivasyonunda sıralı membran alanlarının rolleri daha önce ayrıntılı olarak incelenmiştir [22]. Burada, Wnt-reseptör kompleksi bileşenlerinin ve düzenli membran alanlarının veya lipid sallarının belirli beyin bozuklukları ve metabolik hastalıklardaki rolüne odaklanıyoruz.

For more information:1950477648nn@gmail.com