Aril Hidrokarbon Reseptörü Sinyal Yolunun Modülasyonu Junín Virüsü Çoğalması Üzerindeki Etkileri Bölüm 2

3. Sonuçlar ve tartışma

3.1. AHR Yolu, JUNV Enfeksiyonu Sırasında Aşırı Temsil Edilir

Karaciğer, JUNV enfeksiyonu sırasında ana hedeflerden biridir [22]. Bir hepatosit enfeksiyonunda yer alan moleküler mekanizmaları aydınlatmak için, 24 veya 48 saat boyunca JUNV IV4454 ile enfekte olmuş karaciğerden türetilen insan HepG2 hücrelerinde diferansiyel olarak eksprese edilen genleri belirlemek için bir Affymetrix mikrodizi taraması gerçekleştirdik.

Kontrole kıyasla JUNV ile enfekte olmuş hücrelerde diferansiyel olarak eksprese edilen genleri değerlendirmek için ThermoFisher Scientific, Waltham, MA, ABD'den Transcriptome Analiz Konsolu yazılımını kullandık (Şekil 1a,b). Sırasıyla 24 ve 48 h pi'de toplam 266 ve 313 diferansiyel olarak eksprese edilmiş gen tespit edildi (Şekil 1a,b).

Affymetrix mikroarray tahlili (koşul başına n=3 bağımsız deney). İfadede en az 1.6-kat değişiklik gösteren ve yüzde 95 oranında diferansiyel olarak ifade edilme olasılığı (p=0.05) gösteren konakçı genler, ileri analiz için dikkate alındı. Kırmızı ile gösterilen genler yukarı regüle edildi, yeşil ile gösterilen genler aşağı regüle edildi ve gri ile gösterilen genler, enfekte olmamış HepG2 hücrelerine kıyasla ifadede hiçbir değişiklik göstermedi. (b) Sahte enfeksiyonlu ve JUNV ile enfekte olmuş HepG2 hücreleri arasında 48 saat pi'de farklı şekilde eksprese edilen genler. (c) 48 h pi'de JUNV ile enfekte HepG2 hücrelerinde diferansiyel olarak eksprese edilen genlerin Gen Ontolojisi Analizi. (d) JUNV ile enfekte HepG2 hücrelerinin Yol Aşırı Temsil Analizi, enfeksiyon sırasında etkilenen ana sinyal yollarını gösteren sahte enfekte hücrelere kıyasla. Kırmızı çubuk, AHR yolunu vurgular. Kesikli mavi çizgi, p=0.05'i gösterir. p değerleri WebGestalt yazılımı (http://www.webgestalt.org, 3 Temmuz 2020'de erişildi) tarafından belirlendi.

Konak genleri ile bağışıklık arasında yakın bir ilişki vardır. Ev sahibi genler, bir kişinin bağışıklık sisteminin gelişimini ve işlevini büyük ölçüde belirler ve kişinin farklı patojenlere karşı direncini etkileyebilir.

Bazı araştırmalar, belirli gen mutasyonlarının bağışıklık sisteminde dengesizliklere yol açabileceğini göstermiştir. Örneğin bazı insanlar, romatoid, sistemik lupus eritematozus ve diğer hastalıklar gibi bağışıklık sisteminin aşırı tepki vererek bağışıklık sisteminin vücut dokularına saldırmasına neden olan hastalıklardan muzdarip olabilir. Ayrıca bakteri, virüs ve parazit gibi patojenlere karşı direnç de genetik farklılıklarla ilişkilidir. Bazı insanlar, patojenleri daha hızlı ve daha eksiksiz temizleyen daha verimli bir bağışıklık sistemi ile doğarlar.

Ev sahibi genler ve bağışıklık arasındaki ilişki üzerine yapılan araştırmalar, vücudun savunma mekanizmalarını daha iyi anlamamızı sağladı ve ayrıca vücudun farklı hastalıklara verdiği tepkiyi daha iyi anlamamıza yardımcı oldu. Bu, hastalıkların önlenmesi ve tedavisi için büyük önem taşımaktadır.

Bu nedenle bağışıklık sistemimizi daha iyi korumak, fiziğimizi güçlendirmek ve güçlü bir vücut oluşturmak için genetik testlerin önemine dikkat etmeli, insan genlerindeki farklılıkları öğrenip anlamalıyız. Bu açıdan bağışıklığımızı güçlendirmemiz gerekiyor. Cistanche, bağışıklığı önemli ölçüde artırabilir çünkü Cistanche, C vitamini, C vitamini, karotenoidler, vb. gibi çeşitli antioksidan maddeler açısından zengindir. Bu bileşenler, serbest radikalleri temizleyebilir ve oksidatif stresi azaltabilir. Bağışıklık sisteminin direncini teşvik edin ve geliştirin.

Tıklayın cistanche tubulosa faydaları

JUNV'nin hücresel manzara üzerindeki etkisini daha fazla incelemek için, bir Gen Ontoloji Analizi gerçekleştirmek için bir havuz olarak Wikipathways veritabanını kullanan WebGestalt yazılımını (http://www.webgestalt.org, erişim tarihi 3 Temmuz 2020) kullandık ( Şekil 1c) ve kontrole kıyasla hangi sinyal yollarının farklı şekilde değiştirildiğini belirlemek (Şekil 1d).

Diferansiyel olarak eksprese edilen genlerden Gen Ontoloji Analizi ile ilgili olarak, JUNV enfeksiyonunun RNA metabolizması, konakçı kinazlar ve lipid metabolizması ile ilgili genlerin ekspresyonunu etkilediği sonucuna varılmıştır (Şekil 1c). Bu biyolojik süreçlerin ve moleküler fonksiyonların, replikasyon döngüsü sırasında JUNV tarafından hedef alındığının rapor edildiğini belirtmekte fayda var [23].

Ayrıca Yol Aşırı Temsil Analizi, JUNV enfeksiyonunun AHR sinyal yolunu 48 h pi'de (Şekil 1d) diğer birçok yol arasında zenginleştirdiğini ortaya çıkardı (p < 0.05). Özellikle, AHR yolağının artan aktivitesini kanıtlayan, AHR hedef geni CYP1B1'in ekspresyonunda artış saptadık.

Son birkaç yılda, çeşitli çalışmalar, farklı patolojik senaryolar sırasında terapötik bir hedef olarak AHR'nin önemini ortaya koydu; bu nedenle, aktivitesini modüle etmek için çok çeşitli küçük bileşikler geliştirilmiştir. AHR modülasyonunun in vitro JUNV enfeksiyonu sırasındaki etkisini daha fazla incelemeye karar verdik.

3.2. AHR'nin Farmakolojik Modülasyonu Viral Replikasyonu Etkiler

AHR'nin JUNV enfeksiyonlarında oynadığı rolü aydınlatmak için, bilinen AHR ligandları CH223191 (antagonist) ve kinureninin (agonist) in vitro enfeksiyonlar üzerindeki etkilerini iki farklı JUNV zayıflatılmış suşla test etmeye karar verdik: IV4454 ve Candid#1. Huh-7 ve Vero hücreleri kullanılarak tedaviler ve enfeksiyonlar gerçekleştirildi. Bu son hücre hattı, interferon tip I'i (IFN-I) eksprese edip salgılayamadığı için, kullanımı potansiyel AHR aracılı konak-virüs etkileşiminde IFN-I ekspresyonunun öneminin belirlenmesine izin verir.

İlk olarak, hem CH223291 hem de kynurenin'in farklı konsantrasyonlarının sitotoksisitesi, MTT tahlili (Şekil 2a,b) ve optik mikroskopi gözlemleri (Şekil 2c,d) aracılığıyla değerlendirildi.

CH223191 ile ilgili olarak, hücre canlılığında bir azalma ve sitotoksik etkilerle ilişkili morfolojik değişiklikler yalnızca 80 uM konsantrasyonlarda tespit edildi (Şekil 2a,c). Öte yandan, kinurenin test edilen hiçbir konsantrasyonda sitotoksik etkilere neden olmamıştır (Şekil 2b,d).

AHR farmakolojik modülasyonunun JUNV enfeksiyonu sırasındaki etkisini araştırmak için hücre kültürleri araç (DMSO), CH223191 veya kinurenin ile işlendi ve ardından viral verimi belirlemek için 48 saat JUNV ile enfekte edildi. Kısaca, Vero ve Huh-7 hücreleri araçla işlendi veya farklı konsantrasyonlarda küçük CH223191 (2.5, 5 uM, 10 uM ve 20 uM) veya kynurenin (5 uM, 10 µM, 20 µM ve 40 µM) MOI 0.5'te IV4454 ve Candid#1 ile JUNV enfeksiyonundan önce ve sonra. 48 saat sonra süpernatanlar toplandı ve PFU tahlili için Vero hücrelerini enfekte etmek için kullanıldı (Şekil 3).

AHR blokajı, test edilen en düşük CH223191 konsantrasyonunda bile viral partikül üretimini doz-tepki tarzında önemli ölçüde azalttı. Daha da önemlisi, bu sonuç yalnızca JUNV ile zayıflatılmış suşlar kullanılarak değil, aynı zamanda her iki enfekte hücre hattında da (Vero ve Huh7) gözlendi. JUNV ile enfekte olmuş Vero ve Huh{5} hücrelerinin CH223191 tedavisi, viral plakların sayısını sırasıyla yüzde 93 ve yüzde 97 azalttı (Şekil 3a,b). Bu sonuçlar, AHR sinyal yolunun JUNV enfeksiyonu sırasında önemli bir hücresel faktör olduğunu kuvvetle önerir (Şekil 3a,b). Öte yandan, JUNV aşılamasından önce ve sonra kinurenin uygulaması, viral kontrole kıyasla elde edilen viral titreyi önemli ölçüde değiştirmedi (Şekil 3c,d).

Sonuç olarak, sonuçlar ilk kez AHR'nin JUNV in vitro enfeksiyonu sırasında önemli bir hücresel faktör olduğunu kanıtladı ve viral replikasyon döngüsünü kolaylaştırarak pro-viral bir rolü ima etti.

3.3. AHR Modülasyonunun JUNV Protein İfadesi Üzerinde Bir Etkisi Vardır

AHR modülasyonunun JUNV enfeksiyonu üzerindeki etkilerini daha fazla incelemek için dolaylı bir immünofloresan deneyi yaptık. JUNV NP proteini, Arenaviridae ailesinde en bol bulunan yapısal ve fonksiyonel proteindir. Bu nedenle, yalnızca birkaç çalışmanın farklı JUNV zayıflatılmış suşlarının NP ekspresyon modelini bildirdiği göz önüne alındığında, NP ilginç bir boyama hedefi olarak seçildi. İlk adımımız, farklı hücre çizgilerinin geçirgenliğini ve bu hücre kültürlerinde her iki zayıflatılmış suşun viral yayılımını karşılaştırmak için hücresel modellerimizdeki her iki JUNV suşunun NP dağılımını belirlemekti (Şekil 4).

NP lokalizasyonu, yalnızca sitoplazmikti ve Vero ve Huh-7 hücre hatlarındaki her iki suş için benzer şekilde, homojen, büyük noktalı birikme modeli sergiledi (Şekil 4).

Daha sonra, AHR'nin farmakolojik modülasyonunun JUNV ile enfekte olmuş hücre kültürlerinde NP ekspresyonu üzerindeki etkisini immünofloresan ile değerlendirdik.

Kısaca, hücreler cam lamellerin üzerine ekildi, araç (DMSOCH223191 (10 uM) veya kinurenin (40 uM) ile ön işleme tabi tutuldu ve ardından 48 saat sahte enfeksiyon veya JUNV ile enfekte edildi. Daha sonra hücreler sabitlendi ve bir immünofloresan yoluyla işlendi. tahlil(Şekil 5).

CH223191 uygulaması, her iki hücre kültüründe ve her iki JUNV suşu için NP-pozitif hücrelerin sayısını önemli ölçüde azalttı (Şekil 5). Bu gözlemler, Şekil 3a,b'de gösterilen önceki sonuçlarla ilişkilidir. AHR blokajı, yalnızca JUNV ile enfekte olmuş hücrelerin yüzdesini değil, aynı zamanda viral odakların boyutunu da azalttı. CH223191 ile ön işleme tabi tutulan ve IV4454 veya Candid#1 ile enfekte edilen vero hücre kültürleri, odak boyutunda sırasıyla yüzde 57,14 (SD ± 7,98) ve yüzde 41,17 (SD ± 9,05) azalma gösterdi. Ek olarak, antagonistle ön işleme tabi tutulmuş ve IV4454 veya Candid#1 ile enfekte edilmiş Huh-7 hücre kültürleri, odak boyutunda sırasıyla yüzde 28,57 (SD ± 8,70) ve yüzde 12,50 (SD ± 9,30) azalma gösterdi. Öte yandan, kynurenin ile tedavinin, tedavi edilmemiş enfekte hücrelere kıyasla NP-pozitif hücrelerin yüzdesini (Şekil 5) veya odak boyutunu (gösterilmemiştir) değiştirmediği gözlendi.

Ayrıca, daha ayrıntılı bir mikroskobik inceleme, Huh{0}}enfekte olmuş hücre kültürlerine kıyasla enfekte Vero hücre kültürlerinde viral odakların daha büyük olduğunu gösterdi. Odak başına JUNV ile enfekte olmuş Vero hücrelerinin ortalamasının 35 hücreden oluştuğunu, odak başına JUNV ile enfekte olmuş Huh-7 hücrelerinin ortalamasının ise 6 hücreden oluştuğunu gözlemledik. Bu beklenen gözlem, IFN yetkin hücrelerin JUNV çoğalmasına dayattığı kısıtlı viral ortamla uyumludur [24].

3.4. AHR Bastırma, JUNV Viral Düzeylerini Azaltır

Son olarak, bir AHR blokajının JUNV RNA seviyelerini etkileyip etkilemediğini değerlendirmek için, Vero ve Huh{0} hücreleri ya araç, CH223191 (10 uM) ya da kinurenin (40 uM) ile tedavi edildi ve ardından sahte ya da JUNV ile enfekte edildi. 48 saat Daha sonra, hücre tek katmanları toplandı ve ahr, cyp1a1 ve np RNA seviyelerini izlemek için RT-qPCR için işlendi (Şekil 6).

CH223191-ile tedavi edilmiş ve JUNV ile enfekte olmuş hücrelerin, araçla tedavi edilmiş JUNV ile enfekte olmuş numunelere kıyasla daha düşük ahr mRNA seviyelerine doğru bir eğilim sergilediği gözlendi (Şekil 6a,b). Tersine, kinurenin uygulaması, araçla tedavi edilmiş JUNV ile enfekte olmuş numunelere kıyasla JUNV ile enfekte olmuş hücrelerde ahr mRNA seviyelerinin artmasına yönelik bir eğilim göstermiştir (Şekil 6a,b). Bu sonuçlara paralel olarak, CH223191 ile tedavi, Huh-7 hücrelerinde cyp1a1 mRNA seviyelerinde azalma eğilimi gösterirken, kinurenin ile tedavi zıt etkiler gösterdi (Şekil 6c). JUNV RNA seviyesi ile ilgili olarak, AHR antagonisti CH223191 ile yapılan tedavinin, araçla tedavi edilen JUNV ile enfekte olmuş numunelere kıyasla enfekte hücrelerde viral RNA seviyelerini azalttığı, kinurenin ile tedavi edilen ve JUNV ile enfekte olmuş hücrelerde ise viral RNA seviyelerinin arttığı gözlendi. RNA seviyeleri (Şekil 6d,e).

Bu çalışmada ilk kez in vitro JUNV enfeksiyonunun karaciğer kaynaklı hücre kültürlerinde AHR sinyal yolunun aktivasyonunu indüklediğini gösterdik. Mikroarray analiz verileri, AHR sinyal yolunun, 48 saat pi'de JUNV ile enfekte olmuş hücre kültürlerinde aşırı eksprese edildiğini gösterdi.

Birkaç çalışma, AHR aktivasyonunun hücre fizyolojisi üzerinde, proliferasyonu ve doğuştan gelen immün yanıtları etkileyen çeşitli etkileri olabileceğini bildirmiştir [6,25]. Aslında, son on yılda, AHR aktivasyonunun, sitokin sekresyonu üzerinde IFN modülatör aktivite uygulayan etkilere sahip olduğu tarif edilmiştir [26,27]. Daha da önemlisi, AHR up-regülasyon sinyali, IFN-I antiviral immün yanıtlarını azaltabilir [28]. Bununla ilgili olarak, in vitro JUNV enfeksiyonu sırasında AHR antagonisti ve agonisti küçük ticari moleküller kullanarak Vero ve Huh-7 hücresel modelleri gibi yetkin olmayan ve yetkin IFN hücre kültürleri üzerindeki AHR sinyal yolu modülasyonunun etkisini değerlendirdik. iki farklı zayıflatılmış suş.

Farklı yaklaşımlarla, CH223191 ile farmakolojik inhibisyon yoluyla AHR negatif modülasyonunun JUNV'ye karşı antiviral aktiviteye sahip olduğu doğrulandı. AHR blokajından sonra, JUNV in vitro enfeksiyonunun inhibe edildiği bulundu. AHR antagonisti ile tedavi edilen JUNV ile enfekte olmuş hücre kültürlerinde viral protein ifadesinde önemli bir düşüş gözlendi. Ayrıca AHR blokajı, bu çalışmada incelenen JUNV'nin hem zayıflatılmış IV4454 hem de Candid#1 suşlarının hücre dışı enfeksiyöz viral partikül üretimini azalttı. Ayrıca, CH223191-ile muamele edilmiş hücrelerde viral RNA seviyelerinde bir düşüş eğilimi gözlendi. İlginç bir şekilde, bu bulgular hem Huh-7 hem de Vero hücre dizilerinde gözlendi ve eşdeğer bir büyüklük gösterdi; bu da JUNV enfeksiyonu sırasında AHR pro-viral rolünün IFN-I sinyal yolundan bağımsız olabileceğini düşündürdü. Bu sonuçlar, diğer viral modellerdeki önceki gözlemlerimizle uyumludur [13]. JUNV replikasyon döngüsünün hangi adımının AHR blokajından etkilendiğini aydınlatmak için daha fazla çalışmaya ihtiyaç duyulacaktır.

Antropojenik ligandlar tarafından AHR aktivasyonunu gösteren çalışmalar, uygunsuz çevresel sömürü ve bunun viral enfeksiyon ciddiyeti ile etkileşimi ile ilgili artan farkındalık nedeniyle özel ilgi kazanmıştır [2]. JUNV vektör kemirgenlerinin kapsadığı habitat alanının geniş bir alanı kapsadığına dikkat edin; ancak, şu anda AHF yalnızca, çoğunlukla kırsal faaliyetlerin gerçekleştirildiği kısıtlı ve sınırlı bir bölgeyi etkilemektedir [29]. Ayrıca, tarım işçileri, AHF hastalığı sırasında şiddetli belirtilere maruz kalma riski taşıyan ana nüfustur. Mevcut çalışmamız, AHR agonistlerine kemirgen/insan maruziyetinin JUNV enfeksiyonunun sonucu üzerinde bir etkisi olabileceğini düşündürmektedir.

Son yıllarda arenavirüslere karşı antiviral araştırmalara yönelik yoğun çabalar harcanmış olsa da [30], AHF'nin ve Arenaviridae'nin diğer patojenik üyelerinin neden olduğu insan hastalıklarının tedavisi için şu anda spesifik bir antiviral kemoterapi mevcut değildir. Özellikle Lassa virüsü (LASV), Batı Afrika'nın çok yüksek ölüm oranlarına sahip bölgelerinde ciddi bir insan tehdidi oluşturan Lassa ateşinin (LF) etkenidir [31]. Şu anda LF'ye karşı tek alternatif tedavi, semptomların başlamasından sonraki 6 gün içinde başlanması durumunda LF hastalarında kısmen etkili olduğu gösterilen guanozin analoğu ribavirin'in etiket dışı kullanımıdır [32,33]. Ayrıca, ribavirin olumsuz yan etkilere neden olabilir ve bu durumda uygulanması tavsiyesini yalnızca yüksek risk altındaki hastalara sınırlar. Ardından, arenavirüs kanamalı ateşlerinin tedavisi için yeni etkili antivirallere yönelik gerçek bir talep var. AHR, dikkate alınması gereken yeni bir ana bilgisayar hedefini temsil eder. Aslında, farklı kanserlerin tedavisinde AHR inhibitörlerini (BAY2416964, IK-175 ve HP163) içeren birkaç devam eden klinik çalışma vardır. Bununla birlikte, bu denemeler erken aşamalardadır ve hiçbiri AHR farmakolojik hedeflemenin antiviral potansiyeline odaklanmamaktadır. AHR ile ilişkili bir özellik olan, birkaç insan patojeninde [34,35] ortak olan bir konakçı hedefi etkileyen geniş spektrumlu bir inhibitör elde etme şansı göz önüne alındığında, virüs çoğalma döngüsünde gerekli olan hücre faktörlerine yönlendirilen ilaçlar, antiviral gelişime ilgiyi yeniden kazanmıştır.

Sonuç olarak, bu çalışmanın birleşik sonuçları, AHR sinyal yolu modülasyonunun JUNV'ye karşı potansiyel bir terapötik hedef olarak önemini vurgulamaktadır. Muhtemel hedef dışı AHR modülasyon etkilerini en aza indirmek için AHR ligandlarının istenen dokulara ve hücrelere iletilmesi gibi önemli zorlukların üstesinden gelmek için AHR hedefleme terapilerini uygulamak için gelecekteki çalışmalara ihtiyaç duyulacaktır.

Yazar Katkıları:

Kavramsallaştırma, CCG; metodoloji, MAP, AEADL ve ABM; yazılım, FG; doğrulama, MAP ve FG; biçimsel analiz, MAP ve MFT; araştırma, MAP ve MFT; kaynaklar, EBD ve CCG; veri iyileştirme, FG; yazma—orijinal taslak hazırlama, MAP ve MFT; yazma—inceleme ve düzenleme, EBD ve CCG; gözetim, CCG; proje yönetimi, CCG; finansman sağlama, EBD ve CCG Tüm yazarlar makalenin yayınlanmış sürümünü okumuş ve kabul etmiştir.

Finansman:

Bu çalışma, Universidad de Buenos Aires (UBA) (hibe numarası 20020170100363BA) ve Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Tecnológicas (CONICET) (hibe numarası PIP11220170100171CO) tarafından finanse edilmiştir. EBD ve CCG, CONICET'in Araştırma Kariyerinin üyeleridir; MFT, AEADL ve ABM, CONICET'in üyeleridir. MAP, UBA'dan bir arkadaştır.

Kurumsal İnceleme Kurulu Beyanı:

Uygulanamaz.

Bilgilendirilmiş Onam Beyanı:

Uygulanamaz.

Veri Kullanılabilirliği Beyanı:

Bu çalışmanın bulgularını destekleyen veriler, makul talep üzerine ilgili yazardan temin edilebilir.

Teşekkür:

Yararlı tavsiyeler ve tartışmalar için ilgili laboratuvarların tüm üyelerine teşekkür ederiz.

Çıkar çatışmaları:

Yazarlar herhangi bir çıkar çatışması beyan etmemektedir. Finansörlerin çalışmanın tasarımında hiçbir rolü yoktu; verilerin toplanmasında, analiz edilmesinde veya yorumlanmasında; el yazmasının yazımında; veya sonuçları yayınlama kararında.

Referanslar

1. Baş, JL; Lawrence, BP Aril Hidrokarbon Reseptörü, Anti-Viral Bağışıklığın Bir Modülatörüdür. biyokimya Eczane. 2009, 77, 642–653. [PubMed]

2. Torti, MF; Giovannoni, F.; Quintana, FJ; García, CC Anti-Viral Bağışıklık Modülatörü Olarak Aril Hidrokarbon Reseptörü. Ön. immünol. 2021, 12, 624293. [PubMed]

3. Shinde, R.; McGaha, TL Aril Hidrokarbon Reseptörü: Bağışıklığı Mikroortama Bağlamak. Trendler İmmunol. 2018, 39, 1005–1020. [PubMed]

4. Stockinger, B.; Hirota, K.; Duarte, J.; Veldhoen, M. Aril Hidrokarbon Reseptörünün Aktivasyonu Yoluyla Bağışıklık Sistemi Üzerindeki Dış Etkiler. Semin. immünol. 2011, 23, 99–105.

5. Rothhammer, V.; Boruçki, DM; Tjon, AK; Takenaka, MC; Chao, CC; Ardura-Fabregat, A.; de Lima, KA; Gutiérrez-Vázquez, C.; Hewson, P.; Staszewski, O.; et al. Mikrobiyal Metabolitlere Tepki Olarak Astrositlerin Mikroglial Kontrolü. Doğa 2018, 557, 724–728. [ÇaprazRef]

6. Quintana, FJ; Basso, AS; İglesias, AH; Korn, T.; Farez, MF; Betelli, E.; Caccamo, M.; Oukka, M.; Weiner, Aril Hidrokarbon Reseptörü ile Treg ve TH17 Hücre Farklılaşmasının HL Kontrolü. Doğa 2008, 453, 65–71. [ÇaprazRef]

7. Marshall, NB; Kerkvliet, NI Dioksin ve Bağışıklık Düzenlemesi: Düzenleyici T Hücrelerinin Üretiminde Aril Hidrokarbon Reseptörünün Ortaya Çıkan Rolü. Ann. NY Acad. bilim 2010, 1183, 25–37.

8. Vogel, CFA; Han, EM; Leung, PSC; Gershwin, ME; Chang, WLW; Wu, D.; Haarmann-Stemmann, T.; Hoffmann, A.; Denison, MS Aril Hidrokarbon Reseptörü ve Enflamatuar Tepki Arasındaki Çapraz Konuşma: Nükleer Faktör-KB için Bir Rol. J. Biol. kimya 2014, 289, 1866–1875. [ÇaprazRef]

9. Bankoti, J.; Rase, B.; Simones, T.; Shepherd, DM İnflamatuar Dendritik Hücrelerde AhR Aktivasyonunun Fonksiyonel ve Fenotipik Etkileri. Toksikol. Uygulama Eczane. 2010, 246, 18–28. [ÇaprazRef]

10. Vogel, CFA; Got, SR; Dong, B.; Pesah, İÇ; Matsumura, F. Aril Hidrokarbon Reseptör Sinyali, İndoleamin 2, 3-Dioksijenazın İfadesine Aracılık Ediyor. biyokimya biyografiler. Res. komün. 2008, 375, 331–335. [ÇaprazRef]

11. Jin, GB; Moore, AJ; Başkan, JL; Neumiller, JJ; Lawrence, BP Aril Hidrokarbon Reseptör Aktivasyonu, Grip Virüsü Enfeksiyonu Sırasında Dendritik Hücre Fonksiyonunu Azaltır. Toksikol. bilim 2010, 116, 514–522. [ÇaprazRef]

12. Giovannoni, F.; Bosch, I.; Polonio, CM; Torti, MF; Wheeler, MA; Li, Z.; Romorini, L.; Rodriguez Varela, MS; Rothammer, V.; Barroso, A.; et al. AHR, bir Zika Virüsü Konak Faktörüdür ve Antiviral Tedavi için Aday Hedeftir. Nat. Nörobilim. 2020, 23, 939–951. [ÇaprazRef]

13. Giovannoni, F.; Li, Z.; Remes-Lenicov, F.; Davola, ME; Elizalde, M.; Paletta, A.; Aşkar, AA; Mossman, KL; Dugour, AV; Figueroa, JM; et al. AHR Sinyali, Coronavirüslerle Enfeksiyondan Kaynaklanır. Nat. komün. 2021, 12, 5148. [CrossRef]

14. Buchmeier, MJ; de La Torre, JC; Peters, CJ Arenaviridae: Virüsler ve replikasyonları. Fields Virology'de, 4. baskı; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, ABD, 2013; sayfa 1283–1303.

15. Enria, DA; Briggiler, AM; Sánchez, Z. Arjantin Kanamalı Ateşinin Tedavisi. Antivir. Res. 2008, 78, 132–139. [ÇaprazRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com