Renal Progenitör Düzenlemenin Moleküler Mekanizmaları: Bulmacada Kaç Parça Var?

edmund.chen@wecistanche.com

Soyut:  böbreklerFareler, sıçanlar ve insanlar, çoğalma ve farklılaşma kapasiteleri nedeniyle günlük homeostazı koruyan ve yaralanmayı takiben endojen rejeneratif süreçlerde yer alan progenitörlere sahiptir. Nefronun glomerüler ve tübüler bölümlerinde, tutarlı çalışmalar, Bowman kapsülünün paryetal epitelinde lokalize ve proksimal ve distal tübüllere dağılmış iyi karakterize edilmiş, farklı progenitör hücre popülasyonlarının fizyolojik koşullarda segmente özgü hücreler üretebileceğini göstermiştir. ve doku yaralanmasını takiben. Bununla birlikte, bu progenitörlerin kusurlu veya anormal rejeneratif tepkileri patolojik durumlara katkıda bulunabilir. moleküler özellikleriböbrekProgenitörler kapsamlı bir şekilde incelendi ve Notch veya Wnt/-katenin gibi sayısız klasik ve evrimsel olarak korunan yolun hücre düzenlemesinde önemli bir rol oynadığını ortaya koydu. Retinoik asit, renin-anjiyotensin-aldosteron sistemi, TLR2 (Toll-like reseptör 2) ve leptin gibi diğerleri de bu süreçte önemlidir. Bu derlemede, yönlendiren moleküler mekanizmaların bolluğunu özetliyoruz.böbrekhomeostaz sırasında ve sonrasında progenitör yanıtlarıböbrek hasarı.Son olarak, tek hücreli RNA dizilemesinin karakterizasyonunu nasıl getirebileceğini keşfedeceğiz.böbrekataları bir sonraki seviyeye taşırken, moleküler imzalarını bilmek klinikte önem kazanıyor.

Anahtar Kelimeler:böbrek progenitörleri; moleküler mekanizmalar; böbrek hasarı; tek hücreli RNA dizilimi; moleküler imza

CISTANCH BÖBREK/BÖBREK HASTALIĞINI İYİLEŞTİRECEK

giriiş Birkaç memeli organı için endojen rejenerasyon ve onarım mekanizmaları önerilmiştir [1]. Gastrointestinal sistem ve deri gibi klasik rejeneratif organlar, yıllar boyunca kapsamlı bir şekilde araştırılmış ve endojen progenitörlerin ana rolünü gün ışığına çıkarmıştır [2]. Bağırsakta, bağırsak kök hücreleri günlük homeostazı korurken, farklı kök/progenitör hücreler yaralanmayı takiben hızlı onarım süreçlerinden sorumludur [2]. Benzer şekilde, epidermal kök hücreler, yaralanma sonrası doku onarımının yanı sıra epidermal homeostazda yer alan heterojen bir kök hücre havuzu oluşturur [3]. yetişkinböbrekhücre döngüsü düşük olan ve çoğalma ve farklılaşma yeteneğine sahip progenitörlere sahip bir organdır [4,5]. Bu değerli özellik, araştırmacıların ve klinisyenlerin yeni tedavi yolları üzerinde düşünmelerini sağlar.Böbrek fonksiyonuyaralanmadan sonra. Burada, glomerüler ve tübüler yapılarda yer alan moleküler mekanizmalara genel bir bakış sunuyoruz.böbrekataları fizyolojik ve patolojik koşullarda (Şekil 1) ve bu yolaklardaki bir düzensizliğin hastalığın kökeninde nasıl olabileceğine dairböbrek hastalığı. Nasıl olduğunu da inceleyeceğizböbrekprogenitörler ayrıca tek hücreli RNA dizileme (scRNAseq) teknolojisi ve bu hücrelerin moleküler imzasının klinik önemi kullanılarak karakterize edilebilir.

böbrek ataları

Renal progenitörler Sagrinati ve ark. insandaböbrekler, farklılaşma belirteçlerinin yokluğunda veya düşük ekspresyonunda CD133 ve CD24 kök hücre belirteçlerinin ekspresyonuna dayalıdır [6,7]. CD133 artı CD24 artı hücreleri, Bowman kapsülünün idrar kutbunda lokalizedir ve farklılaşmış tübüler hücreler arasında nefronun tübüler kompartımanı boyunca dağılmıştır [6]. BazıböbrekBowman kapsülünde lokalize olanlar ve tübül boyunca yayılmış olanların bir alt kümesi de dahil olmak üzere progenitörler ayrıca CD106'yı (vasküler hücre adezyon molekülü 1, VCAM1 olarak da adlandırılır) ifade ederken, tübül boyunca lokalize olan progenitörlerin çoğu eksprese etmez [6, 8]. Bu fenotipik farklar, çeşitli fonksiyonel kapasiteyi yansıtır; gerçekten de, tübüller boyunca dağılmış CD133 artı CD24 artı CD106- hücreleri, tübüler progenitörlerin işlevsel özelliklerini gösterirken, CD133 artı CD24 artı CD106 artı parietal epitelyal yılan balıkları (PEC'ler) multipotenttir [6]. Ek olarak, Bowman kapsülünün distal kutbuna yakın lokalize olan ve podokaliksin eksprese eden CD1 33 artı CD24 artı CD1 06 artı progenitörlerin bir alt kümesi sadece podositler üretebilir [6]. Toplamda, bu gözlemler hiyerarşik bir soyböbrekiçindeki atalarböbrekbu hemopoietik sistemi hatırlatır [9]. Fare ve sıçanda benzer progenitör özelliklere ve anatomik lokalizasyona sahip PEC'ler de tanımlandı.böbrekler[4,10,11]. Transgenik indüklenebilir bir fare hattında PEC'lerin genetik olarak etiketlenmesi, PEC'lerin glomerüler küme üzerine göç ettiğini ve adolesan farelerde podositlere farklılaştığını göstermiştir [11]. Daha yakın zamanda, Pax2 fare için bir işaretleyici olarak tanımlandı.böbrekataları ve Pax2 artı hücre popülasyonunun soy takibi için uyarılabilir bir fare modelinin yaratılması,böbrekprogenitörler, doğum sonrası glomerüler büyüme sırasında PEC'ler arasında podositlere yerleşir [4]. Daha ileri çalışmalar, jukstamedüller ve kortikol glomerüllerin farklı sayıda Pax2 artı progenitöre sahip olduğunu, kortikal olanların sağlıklı koşullarda iki kat daha fazla Pax2 artı progenitör işeyen glomerüler podosit sayısına sahip olduğunu göstermiştir [12]. Yetişkin sıçandaböbrekler, nöral hücre yapışma molekülünü (NCAM) ve progenitör hücre belirteci CD24'ü eksprese eden olgunlaşmamış hücreler, sıçan Bowman kapsülünü kaplayan epitel hücreleri arasında tarif edilmiştir [10].

Farelerin Bowman kapsülünün Pax2 artı progenitörlerinin genetik olarak etiketlenmesi, bu progenitörlerin fokal segmental glomerüloskleroz (FSGS) modellerinde podositlere farklılaştığını ve yaralanmaya verdikleri yanıtın glomerüler bozuklukların sonucunu belirlediğini ve podosit olarak rollerini daha da doğruladığını göstermeye izin verdi. ataları [4,12]. Son zamanlarda, podositlerin GFP (yeşil floresan protein) ile etiketlendiği ve PEC'lerin aynı anda tdTomato ile etiketlendiği transgenik bir fare modeli kullanarak, Kaverina ve meslektaşları, PEC'lerin yaralanma üzerine yetişkin farelerde yeni podosit kaynağı olarak hizmet ettiğine dair güçlü kanıtlar sağladı. Bu hücreler, iki floresan etiketi, edinilmiş podosit belirteçlerini birlikte eksprese etti ve birincil, ikincil ve üçüncül ayak işlemlerini gösterdi [13]. Yaralanmaya anormal bir progenitör yanıt da glomerüler bozukluklara katkıda bulunabilir [4,10,14,15]. Gerçekten de, belirli koşullarda, insanlarda, farelerde ve sıçanlarda, Bowman kapsülü progenitör hücrelerinin kaotik bir göçü ve çoğalmasının, hilal oluşumuna ve glomerüler skarlaşmaya katkıda bulunduğu gösterilmiştir [4,10,14]. insan çalışmalarıböbrekbiyopsiler, prolifere olan progenitörlerin kresentik ve çöken glomerülopatide hiperplastik lezyonlar oluşturduğu kavramıyla tutarlıdır [14] ve sıçanlarda benzer sonuçlar elde edilmiştir [10]. Farelerde, PEC'lerin soy takibi, onların proliferasyonunun, murin nefrotoksik serum nefriti ve çöken glomerülopati [16] hilallerinde hücre sayılarında belirgin bir artışa ve FSGS'de sklerotik lezyonların ve hücre dışı matris birikiminin oluşumuna yol açtığını göstermiştir [15]. Daha yakın zamanlarda, PEC'ler arasındaki progenitörlerin spesifik genetik takibi, yaralanma sonrasında podosit rejenerasyonunda bir başarısızlık olarak düşünülebilecek hiperplastik glomerüler lezyonların oluşumunda rol aldıklarını göstermiştir [4]. Bütün bu çalışmalardan, şimdi açıkça görülüyor ki,böbrekPEC'ler arasında lokalize olan progenitörler, podosit hasarına tepki vererek rejeneratif bir programı tetikler, ancak verimsiz veya aşırı bir tepki, fonksiyonel bir dokunun hücrelerden ve düzensiz hücre dışı matristen oluşan yara benzeri bir doku haline gelmesine neden olabilir. Bu nedenle, doğru proliferatif ve farklılaştırıcı tepkiyi sağlayan mekanizmaları bilmek,böbrekhomeostaz sırasında ve yaralanmayı takiben progenitörler çok önemlidir ve rejeneratif potansiyeli artırmak için varsayılan modülatörlerin tanımlanmasına izin verebilir.böbrekatalar.

Glomerüler Ata Fizyolojisinin Düzenleyicileri: Orkestra Melodiyi Akort Ettiğinde 

Sağlıklı bireylerde glomerüler progenitör sessizliğini, proliferasyonunu ve podositlere farklılaşmayı hangi sinyal yolları düzenler?böbrekler? Nefrogenez üzerine yapılan çalışmalar, -katenin/Wnt sinyalinin aktivasyonunun, gelişim sırasında PEC farklılaşmasını podositlere yönlendiren önemli bir adımı temsil ettiğini göstermiştir [17,18]. Gerçekten de, geç S-şekilli vücut evresinde koşullu bir nakavt farede PEC'lerde Ctnnb1'in (-katenin 1) silinmesi, glomerüler anomalilere ve Bowman kapsüllerindeki PEC'lerin iyi farklılaşmış podositlerle değiştirilmesine neden oldu. Embriyonik koşullu -katenin nakavt farelerde nefrojenezin izlenmesi, bu "parietal podositlerin", S-şekilli gövdenin parietal tabakasındaki öncü hücrelerden doğrudan soy değiştirme yoluyla türetildiğini ortaya çıkardı. Bu bulgular, PEC'lerin podositlere doğru farklılaşması ve olgunlaşması için -katenin/Wnt sinyalinin gerekli olduğunu göstermektedir [17]. Bu sürecin ana düzenleyicisi olan WT1, [19], aynı zamanda -katenin/Wnt sinyal yolunun [18] güçlü bir inhibitörüdür. Hareketsiz PEC'lerde gerçekleştirilen çalışmalar, WT1 ekspresyonunun yüksek seviyelerde Pax2 ve yüksek seviyelerde microRNA-193a (miR-193a) [20] ekspresyonu ile baskılandığını göstermiştir. PEC'ler miR-193a ifadesini aşağı regüle ettiğinde, bu, -katenin/Wnt sinyalini baskılayan ve podositlerde PEC farklılaşmasını indükleyen WT1'in yukarı regülasyonuna izin verir. Son in vitro sonuçlar, apolipoprotein L1'in (APOL1) miR193a ekspresyonunun modülasyonu yoluyla PEC moleküler fenotipini de düzenlediğini ve APOL1 ve miR193a'nın karşılıklı bir geri besleme ilişkisi paylaştığını göstermiştir [21]. Gerçekten de, bir kültür sisteminde, podositlere PEC farklılaşmasına miR-193a ifadesinde bir azalma eşlik etti. Benzer şekilde, miR-193a'nın baskılanması APOL1 ifadesini geliştirdi [21]. Gelecekteki çalışmalar, bu APOL1–miR-193a ekseninin, ilgili transgenik fare modellerinde ve insanda in vitro olarak in vivo olarak benzer şekilde çalışıp çalışmadığını ele almalıdır.böbrekler. İlginç bir şekilde, APOL1, podositopati geliştirme olasılığını artıran genetik varyantları olan bir duyarlılık genidir [22].

Birçok farklı sistemde hücre kaderi kararının ve hücre çoğalmasının kontrolü, Wnt ve Notch sinyal yollarının entegre sinyalleşmesi yoluyla çalıştırılır [23]. Lazanya et al. bildirdiğine göre,böbrekBowman kapsülünde lokalize progenitörler, Notch aktivasyonu, hücre döngüsünün S-fazına girişi ve ardından farklılaşmamış bir duruma gelene kadar mitoz bölünmeyi teşvik eder [24]. Bununla birlikte, sırasında Notch yolunun bozulmuş aşağı regülasyonuböbrekprogenitör farklılaşması, anormal DNA içeriğine sahip podositlerin oluşumunu ve ardından mitotik felaketle ölümlerini indüklemiştir [24,25]. Son sonuçlar, podosit türevli CXCL12'nin (CXC motifli kemokin ligandı 12) Notch sinyalini inhibe ettiğini ve böylece podosit progenitörlerinin sessizliğini koruduğunu göstermektedir [12]. Çentik aşağı regülasyonu, hücre döngüsü inhibitörleri p21, p27 ve p57'nin yukarı regülasyonu ve siklin D1'in aşağı regülasyonu ile ilişkilidir [24], podositlere postmitotik, proliferatif olmayan bir hücrenin özelliklerini verir. CXCL12-aracılı podosit-renal progenitör geri bildirim mekanizması ayrıca glomerüler yaralanmadan sonra podosit rejenerasyonunu da sınırlar [12]. Gerçekten de, Pax2 plus'ın soy izlemesini kullanarakböbrekAdriamisin ile indüklenen nefropatisi olan farelerde progenitörler olan araştırmacılar, bir CXCL12 blokajının de novo podosit oluşumunu desteklediğini ve glomerülosklerozu azalttığını gösterdi [12].

CISTANCH BÖBREK/BÖBREK FONKSİYONUNU İYİLEŞTİRECEK

iyileştirilmesi olarakböbrekpodositlere progenitör farklılaşması, glomerüler bozuklukların remisyonunu teşvik etmek için çekici bir terapötik stratejiyi temsil edebilir, farklılaşan bileşikleri tanımlamak için çeşitli çalışmalar yapılmıştır. Retinoik asitler (RA), çeşitli kanserlerin tedavisinde kanıtlanmış faydaları olan A vitamini türevleridir [26]. RA'nın ayrıca aşağıdakilere karşı koruduğu gösterilmiştir.böbrek hasarıçoklu deneysel modellerdeböbrek hastalığı,minimal değişiklik hastalığı, membranöz nefropati, FSGS, insan immün yetmezlik virüsü (HIV) ile ilişkili nefropati (HIVAN) ve lupus nefriti dahil [27]. Çok sayıda çalışma, in vitro podosit farklılaşmasında RA'nın rolünün altını çizmiştir [28,29] ve biz RA'yı hücre kültürü ortamında kullandık.böbrekpodosit soyuna doğru progenitör farklılaşması [7]. İlginç bir şekilde, in vitro kültürler sırasında RA'yı yüksek afinite ile bağlayan albümine maruz kalma,böbrekRA'yı tecrit ederek podositlere doğru progenitör farklılaşması. İn vivo olarak, glomerüler hasarı takiben Bowman boşluğunda RA'nın salındığını ve bir fokal segmental glomerüloskleroz modelinde endojen RA sentezinin durdurulmasının albüminüri, glomerüler hasar ve mortaliteyi kötüleştirdiğini bildirdik [30]. Albüminin sekestrasyon aktivitesini nötralize eden RA'nın eksojen uygulaması, rejeneratif tepkiye izin verdi.böbrekprogenitörler, podosit sayısında artış sağlanması veböbrek fonksiyonu[30]. Lazani ve ark. [4] RA sinyallemesine podosit yanıtını artıran farmakolojik yaklaşımların deneysel çalışmaların ilerlemesini azaltacağı hipotezini destekledi.böbrek hasarı. Nitekim, in vitro tedaviböbrekBir glikojen sentaz kinaz 3 (GSK3) inhibitörü olan 6-bromo-indirubin-30 -oksim (BIO) varlığında RA'lı progenitörler, insanböbrekRA'ya yanıt veren elementlerin (RARE) transkripsiyonel aktivitesinin aktivasyonu yoluyla podositlere progenitörler, yani endojen RA'nın farklılaştırıcı etkilerine renal progenitör duyarlılığını arttırır. FSGS'nin bir murin modelinde BIO kullanılarak renal progenitör farklılaşmasının podositlere dönüştürülmesi, tedavi edilen farelerde hastalık remisyonunu artırarak hastalık üzerinde önemli bir etkiyle sonuçlandı. Obezite ile ilişkili tip 2 diyabetin ilerleyici aşamalı bir fare modelinde, metformin, ramipril ve empagliflflozin ile ikili renin-anjiyotensin sistemi (RAS)/sodyum-glikoz taşıyıcı (SGLT)-2 inhibisyonuna bir eklenti olarak BIO glomerülosklerozu daha da azaltarak, uzmanlaşmayı sürdürerek podosit sayılarını artırarak ve ayrıca podosit progenitörlerinden de novo farklılaşmayı indükleyerek ve fifiltrasyon yarık yoğunluğunu iyileştirerek glomerüler fifiltrasyon hızı (GFR) düşüşünü hafifletmiştir [31].

Endlich et al. Dach1'in (Dachshund homolog 1), PEC'nin podositlere hücre kaderinin belirlenmesinde ve uygun podosit fonksiyonu için rolünü gösterdi. Podositler, in vivo ve in vitro olarak yüksek Dach1 seviyelerini ifade ederken, PEC çok düşük Dach1 seviyelerini ifade eder. Yazarlar, PEC'de Dach1 ekspresyonunun uyarılmasının, podosit spesifik proteinler sinaptopodin ve WT1'i önemli ölçüde yukarı regüle ettiğini bulmuşlardır. İlginç bir şekilde, Dach1, Eya-Six-Hox-Pax düzenleyici ağın bir parçasıdır ve sinaptopodin ekspresyonunun düzenlenmesine, Pax2 ekspresyonunun eşlik eden bir aşağı regülasyonu eşlik etmiştir [32].

Gühr et al. hangi mekanizmalarla analiz edilirböbrekprogenitörler, patofizyolojik koşullar altında podosit proteinlerini eksprese etme potansiyelini korurlar ve yeni sentezlenmiş podosit spesifik proteinlerin hızlı bozulmasına yol açan aktive edilmiş bir ubikuitin-proteazom sistemi (UPS) içerdiklerini göstermiştir [33]. Öte yandan UPS, aktin bağlayıcı proteinler -aktinin 4 (ACTN4) ve sinaptopodin (SYNPO), transkripsiyon faktörü Wilms tümör 1 (WT1) gibi podosit spesifik proteinlerin seviyelerini düzenleyerek podosit kimliğini korur. stomatin ailesi üyesi podosin, yarık diyafram proteini nefrin, adaptör protein NCK1 ve aktive protein kinaz Cλ (PKCλ) [33]. UPS aktivitesi bu nedenle glomerüler hücre fenotiplerinin ve farklılaşma durumunun önemli bir belirleyicisidir.İyi bilinmektedir ki, içindeböbrek,mekanik ortam, yerleşik glomerüler hastalık modellerinde modifikasyonlara tabidir ve podositler dahil olmak üzere çok sayıda hücre tipinin farklılaşmış durumunu etkileyebilir [34]. Yakın zamanda alt tabaka sertliğinin etkisini analiz ettik.böbrekata davranışı, en azından in vitro olarak, insan fenotipininböbrekprogenitörler, renal progenitör proliferasyonunu ve göçünü teşvik eden daha sert substratlarla, stresin zorlanmaya oranı olarak tanımlanan materyalin sertliğinin bir ölçüsü olan Young'ın substrat modülüne büyük ölçüde bağlıdır. Alt tabaka sertliği aynı zamanda kapasiteyi de modüle eder.böbrekProgenitörlerin podositlere farklılaşmasını sağlar, Young modülü 12 kPa analiz edilenler arasında optimaldir. Kimyasal ve genetik inhibitörler kullanarak, sertlik etkilerine aracılık etmek için Rho kinaz (ROCK) aktivitesinin gerekli olduğunu gösterdik.böbrekprogenitör proliferasyonu, göçü ve farklılaşması [35]. Azalmış bir glomerüler sertlik, FSGS dahil olmak üzere birçok glomerüler yaralanma formunun ortak bir özelliğidir [34,36], bu da ROCK için önemli bir rol olduğunu düşündürür.böbrek hastalığı.

Renin anjiyotensin aldosteron sistemi inhibitörleri (RAAS-I), hastalığın ilerlemesini geciktirmede etkili ilaçlardır.böbrek hastalığıçeşitli eylemler yoluyla. Bu ilaçların terapötik etkilerinden sorumlu mekanizmalar ve bunlarınböbrekhücresel hedefler, büyük ölçüde insan vücudunun çeşitli hayvan modellerinde çalışılmıştır.böbrek hastalığı. Son veriler, yararlı etkilerini teşvik ederek de gösterebileceklerini göstermiştir.böbrekpodositlere progenitör farklılaşması. Gerçekten de, bir sıçan glomerüler yaralanma modelinde, ACE-I ile bir tedavi, progenitör proliferasyonunun azalmasına, hilal oluşumunun azalmasına neden oldu ve glomerüloskleroza doğru ilerlemeyi önledi [10]. Böylece, progenitör hücre aktivasyonunun ilaçlarla yumuşatılması, normal bir glomerüler yapıyı restore etti [10]. İlginç bir şekilde, anjiyotensin (Ang) II reseptörü AT1, normal insanda nadir CD24 artı PEC ile sınırlıydı.böbreklerancak hiperplastik lezyonlarda yukarı regüle edildi [37], bu da Ang II/AT1 reseptör yolunun anormalliği teşvik etmede bir katkısı olduğunu düşündürür.böbrekproliferatif hastalıklarda progenitör göçü ve proliferasyonu [37]. Buna göre, CGN'den (kresentik glomerülonefrit) etkilenen bir hastada, ACE-I tedavisi hiperplastik lezyonların gerilemesi ile ilişkili ve üzerinde AT1 reseptör ekspresyonunu normalleştirdi.böbrekatalar. Bu sonuçlar, anjiyotensin II reseptör blokeri (ARB) tedavisinden sonra gözlemlenen faydalı etkilerin başka bir açıklamasını sağlar. Benzer şekilde, ARB tedavisi, kök hücre belirteçlerini eksprese eden PEC'lerin sayısında bir artışa neden olarak, bir sıçan mezangial proliferatif glomerülonefrit modelinde sonucu iyileştirdi [38].

Podosit yaralanmaları diyabet hastalığına önemli bir katkıda bulunur.böbrek hastalığıson aşamaya doğru ilerlemeböbrek hastalığı[39–41]. Suganami et al. önlenmesini ve tersine çevrildiğini bildirmiştir.böbrek hasarıdiyabetik nefropatinin hayvan modellerinde leptin uygulamasıyla [39]. Daha yakın zamanlarda, Pichaiwong ve ark. leptinin değiştirilmesinin, leptin eksikliği olan BTBR ob/ob farede ileri diyabetik nefropatinin yapısal ve fonksiyonel parametrelerini tersine çevirebileceğini gösterdi [41]. Özellikle, leptin tedavisi, ancak RAAS-I değil, podosit yoğunluğu ve sayısında önemli bir artışa ve WT1-pozitif çoğalan PEC'de bir artışa neden oldu. Bu işlemin altında yatan mekanizmalar, leptin eksikliği olan ob/ob farelerinin ikili tedavisinin, endotelin-1 tip A reseptörünün (ETAR) seçici bir antagonisti ile kombinasyon halinde olduğunu gösterdikleri bir takip belgesinde daha ayrıntılı olarak tanımlandı. RAAS inhibisyonu ile birlikte, PEC'lerin aktivasyonu ve artan podosit sayısı ile karakterize edilen gelişmiş bir fenotipe [40] yol açtı. Bu sonuçlar, PEC'lerin kayıp podositleri restore etmek için potansiyel bir rezervuar olabileceğine ve PEC'lerin farklılaşma kapasitesinin, farmakolojik olarak modüle edilebilecek diyabetik nefropatinin gerilemesi için anahtar bir unsur olabileceğine dair dolaylı kanıtlar sağlar.

Patolojide Glomerüler Progenitörlerin Düzenleyicileri: Orkestra Ayarsız OlduğundaSüreböbrekprogenitörler, yaralanmayı takiben podosit rejenerasyonunu sürdürebilir [4], ayrıca hem inflamatuar hem de inflamatuar olmayan glomerüler hastalıkların ayırt edici özelliği olan ekstrakapiller proliferatif lezyonlar veya hilaller oluşturabilirler [42]. Gerçekten de, deneysel modellerdeki [15] ve insan biyopsilerindeki kanıtlar, hilallerin aşağıdakilerden oluştuğunu göstermektedir.böbrektepkilerini anormal bir şekilde onarıcıdan zararlıya çeviren progenitörler [14]. Dengenin eğilmesinden hangi faktörlerin sorumlu olduğu tam olarak anlaşılamamıştır. CGN en iyi karakterize edilen hastalıktır.böbreken büyük suçlular atalardır. Hücresel hilal, CGN'de gözlenen tipik morfolojik değişikliktir. çok katmanlı birikimler olarak tanımlanmaktadır.böbrekBowman uzayındaki progenitörler ve diğer hücre tipleri. Sonuç olarak, idrar çıkışını ve birincil idrarın akışını tıkar ve daha sonra ilgili nefron bozulur. Hilal hastalıkta glomerüler kılcal damarların yırtılması,renal ataları, insan üremesini önemli ölçüde artıran yüksek bir plazma konsantrasyonunaböbrekkültürdeki progenitörler [43]. Birkaç plazma bileşeni, hilal oluşumunu açıklayabilir, ancak şu anda, yalnızca vasküler yaralanmalar sırasında aktive pıhtılaşma kaskadının bir üyesi olan fifibrinojen aktivasyonu için tutarlı veriler vardır. Birkaç kemirgen modelinde fifibrinojen veya fifibrinoliz eksikliği hilal oluşumunu engeller [43,44].

Çöken nefropati ve yalancı kreşler deböbrekataları [14]. Hilallerden farklı olarak, sözde hilallerin köken aldığı öne sürülmüştür.böbrekprogenitörler, inflamatuar bileşenlerin yokluğunda meydana gelen ve doğrudan podosit hasarının (bazı ilaçlara maruz kalma, immün aracılı bozukluklar veya podositi doğrudan hedef alan enfeksiyonlar gibi) belirli koşullarında meydana gelen büyük ve hızlı podosit ayrılmasına karşı düzensiz bir yanıt olarak kılcal damar çökmesi [22,45]. Bu lezyonlar, HIV- ve parvovirüs-nefropati gibi viral glomerülopatilerde de sıklıkla gözlenir [22]. Bu viral glomerülopatilerde, interferon (IFN-)- ve IFN- sadece glomerül içinde lokal inflamasyonu tetiklemekle kalmaz, aynı zamanda IFN- PEC'lerin göçünü inhibe ederek ve her ikisi de baskılayarak PEC'ler ve podositler üzerinde etki eder.böbrekin vitro olarak podositlere progenitör farklılaşması [46]. In vivo, bir Adriamisin nefropati modelinde, IFN- veya IFN-'nin enjeksiyonu proteinüriyi ve glomerülosklerozu şiddetlendirdi [46]. Son zamanlarda, yüksek riskli APOL1 genotipi olan ve şiddetli akut solunum sendromu koronavirüs 2 (SARS-CoV-2) ​​ile enfekte olan yakın zamanda Afrika kökenli hastalarda çöken FSGS tanımlanmıştır [47,48]. SARS-CoV-2'nin doğrudan podositi enfekte edebildiği [49] ve/veya interferon-kemokin yolunun aktivasyonunu içeren ve daha sonra APOL1 varyant geni ile etkileşime giren bir inflamatuar kaskadı tetikleyebileceği öne sürülmüştür [49]. 50]. Yukarıda belirtildiği gibi,böbrekpodositlere progenitör farklılaşması APOL1 ekspresyonu ile ilişkilidir ve bu nedenle koronavirüs hastalığı 2019 (COVID-19) ile ilişkili nefropati ile ilişkili olabilir.

Son zamanlarda yapılan birkaç çalışma, CD9'un ve ardından CD44'ün, CGN ve FSGS'de PEC'lerin patojenik bir geçişi olarak CGN ve FSGS'de [16,51,52] de novo ekspresyonu için kritik bir rolü vurgulamış ve patojenik rolü doğrulamıştır. Bu hastalıklarda PEC'lerin oranı ve glomerüler hastalık tedavisi için yeni moleküler hedefler sunuyor. Bu fikri desteklemek için Kaverina ve ark. yaşlı farelerin yaralı glomerüllerinde podositlere farklılaşırken PEC'lerin CD44 ekspresyonunu kaybettiğini gösterdi, bu da PEC'lerdeki bir CD44 artışının rejeneratif değil patolojik bir geçişi temsil ettiğini öne sürdü [53]. FSGS'de CD44'ün, hasarlı podositlerin, CD44 ekspresyonunu ve CD'yi uyaran migrasyon inhibitör faktörünü (MIF) ve stromal hücre kaynaklı faktör 1'i (SDF1) yukarı regüle ettiği, hasarlı fifiltrasyon bariyerine doğru hücre göçünde önemli bir rolü olduğu gösterilmiştir{{12} }aracılı göç [54]. Ek olarak, PEC'ler hem PEC'den türetilen hem de podosit-spesifik hücre dışı matris protein izoformlarını CD'ye 44-bağımlı bir şekilde üretti [55]. Son olarak, PEC'lerin bir soy izleme çalışması, CD44'ünböbrekpodositlere farklılaşma yoluyla rejenerasyon ve sadece pro-fifibrotik bir yola katıldı [56].

Borulu Progenitörler

böbrekBowman kapsülünün parietal epitel tabakasından gelen progenitörler, glomerulotubüler bileşkedeki proksimal tübüler epitel hücrelerini potansiyel olarak rejenere edebilir [57]. Bununla birlikte, proksimal ve distal tübüllere dağılmış tübüler bağlı progenitörler de insanlarda [6,58-60] ve farelerde [5,61-63] mevcuttur ve akut veya kronik tübüler hasardan etkilenen hastalarda tübüler yaralanma üzerine artar [6 ]. Kumar et al. proksimal tübülde nadir Sox eksprese eden hücrelerin soy takibini gerçekleştirdi ve bunları postakutböbrek hasarı(AKI) kurtarma [64]. Sox9 bir transkripsiyon faktörüdür,böbrekgelişme, epitelyal dallanmayı kontrol eder ve nefron öncüllerinde eksprese edilir [64,65]. İlginç bir şekilde, Sox9, S1 ve S2 segmentlerinden nakavt edildiğinde, fizyolojik olarak daha yavaş bir iyileşmeböbrek fonksiyonları, artmış tübüler yaralanmanın yanı sıra artmışböbrekfifibrozis, meydana geldi [64]. Parsiyel nefrektomiden sonra, Sox9 plus hücreleri çoğalır ve proksimal tübül, Henle halkası, distal tübül, toplayıcı kanal ve glomerulusun parietal tabakasının epitel hücrelerini üretir [66]. Son zamanlarda, Lazzeri ve ark. tübüler progenitörlerin mitoz geçirdiğine ve AKI sırasında geri dönüşümsüz olarak kaybedilen tübüler hücrelerin yaklaşık yarısının yerini aldığına dair kanıt sağladı [5]. Bir fare tübüler yaralanma modelinde Pax2 plus hücrelerinin soy izlemesini gerçekleştirerek, tübüler progenitörleri, ölüme dirençli ve yüksek klonojenik aktivite sergileyerek uzun tübül segmentlerinin oluşumuna yol açan ayrı bir tübüler hücre alt popülasyonu olarak tanımladılar [5].

Tübüler Progenitör Fizyolojisinin Düzenleyicileri: Çok Sesli Bir Koro

İnsanböbrekprogenitörler, B lenfoma Mo-MLV (Moloney murin lösemi virüsü) yerleştirme bölgesi 1'i (Bmi-1) ifade eder [57]. Bmi-1, transkripsiyonel baskılayıcıların polycomb ailesinin bir üyesidir. Prostat, ince bağırsak ve akciğerler gibi çeşitli organlara endojen kök hücrelerin hücre döngüsünün düzenlenmesinde ve yaşlanmasında rol oynar [67-70]. İçindeböbrekler, AKI'nin bir fare modelinde yaralanmanın ardından BMI-1 seviyeleri hızla arttı [71]. Bu bulgular, tübüler progenitörlerde ifade edilen Bmi-1'nin katılımına işaret ediyor.böbrekyenilenme. Nitekim, Lv ve ark. akut tübüler nekrozun vahşi tip farelerde bir Bmi-1 artışına ve ardından tübüler progenitör mobilizasyonuna yol açtığını, Bmi-1 nakavt farelerde tübüler progenitörlerin mobilize edilmediğini gösterdi [72]. Bmi-1 nakavt fareler güçlü bir görüntü sergilediböbrekinterstisyel fifibroz, tübüler atrofi ve şiddetli dahil fenotipböbrekazalmış hücre proliferasyonu, artmış hücre apoptozisi ve yaşlanması ve inflamatuar hücre infifiltrasyonu ile fonksiyon bozukluğu [72,73]. Yakın tarihli bir çalışmada, Zhou ve ark. Bmi'nin-1 rolünü daha da açıkladıböbrekataları, Bmi-1'nin kendi kendini yenilemesini ve kökünü koruduğunu gösterenböbrekreaktif oksijen türlerinin (ROS), p16 ve p53'ün inhibisyonu yoluyla redoks dengesini koruyarak ve hücre döngüsü durmasını önleyerek progenitörler.

Tübüler progenitör düzenlemesinde yer alan bir diğer önemli molekül, patojen tanıma ve doğuştan gelen bağışıklığın aktivasyonunda önemli bir rol oynayan evrimsel olarak korunmuş bir zar proteini olan Toll benzeri reseptör 2 (TLR2) veya CD282'dir. TLR2, hasarlı dokular tarafından salınan hasarla ilişkili moleküler model moleküllerinin (DAMP'ler) saptanması yoluyla bir doku hasarı sensörü görevi görür. TLR2 aktivasyonu, hayatta kalma genlerinin veya proinflamatuvar sitokinlerin ve kemokinlerin ekspresyonunu düzenleyen aşağı akış transkripsiyon faktörlerinin aktivasyonuna yol açar [75-77]. Sallustio ve ark. tübüler progenitörlerin, inflamatuar mediatörleri veya DAMP'leri taklit eden agonistler tarafından uyarılmasının monosit kemoatraktan proteinin -1 (MCP-1), interlökin 6'nın (IL-6) büyük salgılanmasını indükleyen TLR2'yi eksprese ettiğini gösterdi. interlökin 8 (IL-8) ve NF-κB (aktif B hücrelerinin nükleer faktör kappa-hafif zincir güçlendiricisi) aktivasyonu yoluyla C3 kompleman bileşeni [59]. Ayrıca, TLR2 stimülasyonu, tübüler progenitörlerin proliferasyon hızını ve farklılaşma kapasitesini modüle etti, bu da önemli bir rol olduğunu ortaya koydu.böbrekonarım [59]. Aynı grup tarafından yapılan takip çalışmaları, tübüler progenitörlerde spesifik olarak eksprese edilen farklı miRNA setlerini tanımladı [78]. Bunlar arasında miR-1915 ve miR-1225-5p, TLR2'nin yanı sıra CD133 ve PAX2'nin ifadesini düzenledi. Sallustio ve ark. daha sonra AKI'yi takiben kurtarma mekanizmalarını inceledi ve TLR2 için önemli bir rol buldu.böbrekrejenerasyon [79]. Yaralanmayı takiben, TLR2 hasar algılamasının, tübüler progenitörler tarafından inhibin-A ve decorin salgılanmasına yol açtığını ve bunun da hücre proliferasyonu yoluyla tübüler rejenerasyonu teşvik ettiğini tespit ettiler [79]. Bu iki sitokin, TGF- (dönüştürücü büyüme faktörü-) sinyal yolağına aittir ve hücre döngüsü düzenlemesinde, hücre proliferasyonunun artmasında ve apoptozun inhibisyonunda rol oynar [80-84].

Wnt yolundan moleküllerin ekspresyonu yetişkinlerde rapor edilmiştir.böbrekfarelerde [85] ve insanlarda [86] atalar. Bir fare soy izleme modeli kullanarak, Rinkevich ve ark. hem homeostaz sırasında hem de yaralanmayı takiben yetişkin memelilerdeböbreklerWNT'ye yanıt veren öncüllerden türetilen hücrelerden segmente özgü klonal genişlemeye uğrar [63]. WNT sinyallerine yanıt verme yeteneğinin, sonunda sağlam klonal genişleme gerçekleştirecek olan hücreler için seçim yaptığını öne sürdüler. SIX2 artı idrar kaynaklı çalışmalarböbrekprogenitörler, GSK3 inhibisyonu ile WNT yolu aktivasyonunun, farklılaşmayı indüklediğini belirttiler.böbrekataları içine böbrekepitelyal proksimal tübüler hücreler [87]. Ek olarak, Wnt3 pro-rejeneratif etkiler uyguladı ve CD133 plus'ta yukarı regüle edildi.böbreksisplatin hasarının in vitro modelinde progenitörler [88]. Bu çalışmada yazarlar, proliferatif yanıtın sürdürülmesi ve -katenin sinyalizasyonu için izin verici bir faktör olarak hareket ederek ve sitoplazmada bozulmasını önleyerek yaşlanmanın kontrolü yoluyla CD133'ün renal tübüler onarımdaki fonksiyonel rolünü ortaya çıkardılar [88]. zebra balığındaböbrekler,hasarlı tübüllerin yerini yeni nefronlar aldı.böbrekWnt reseptörünü ifade eden progenitörler frizzled9b ve transkripsiyon faktörü lef1. Yaralanmayı takiben, yaralılarda Wnt ligandları Wnt9a ve Wnt9b'nin ekspresyonu indüklendi.böbreklerprogenitör hücrelerin yeni nefronlar oluşturduğu yerlerde [89]. Bu sonuçlar, Wnt/kıvrık sinyal yolunun temel rolünün,böbrektürler arasında rejenerasyon yüksek oranda korunur.

CISTANCH BÖBREK/BÖBREK HASTALIĞINI İYİLEŞTİRECEK

Daha önce bahsedildiği gibi, Notch sinyali, kritik bir rolü olan evrimsel olarak korunmuş bir yoldur.böbrek hasarıve onarım [24,90-93], özellikle AKI sırasında [94,95]. Kang et al. Sox9 plus olduğunu gösterdiböbrekprogenitörler yüksek düzeyde Notch ifade ettiler ve Sox9 plus popülasyonunda Notch1 hücre içi alanının (NICD1) aşırı ifadesi,böbrekAKI'nin folik asit kaynaklı bir modelinde histoloji [62]. Ma et al. Rolü önemli olan Sox9 artı renal progenitörlerin aktivasyonununböbrekonarıma Notch yolu aracılık etmiştir ve önceki raporun Notch1-3, Jagged1/2, Dll4 ve Sox9 ekspresyon seviyelerinin iskemi-reperfüzyon hasarından (IRI) sonra arttığını doğrulamıştır [66]. Aslında, pankreas gibi diğer organlarda, Sox9 aktivasyonu, progenitör hücre havuzunu korumak için Hes1'i düzenleyerek Notch yolunu modüle eder [96]

Birkaç ilacın iyileştirdiği gösterilmiştirböbrekrejenerasyon ve bunların arasında histon deasetilaz (HDAC) inhibitörleri (HDACis), AKI tedavisi için umut verici bir terapötik seçenek olabilir [97-102]. HDAC'ler, asetil grubunu histon veya histon olmayan proteinlerden çıkararak çoklu hücresel süreçlerde yer alan bir grup enzim oluşturur [103]. Marumo et al. HDAC5 aktivitesinde bir azalma, artan histon asetilasyonu ve aşağıdaki iyileşme fazı sırasında proksimal tübüler hücrelerde kemik morfogenetik protein 7'nin (BMP-7) yeniden aktivasyonunu bildirdiböbrekIRI [104]. Bu gözlemler, HDAC'lerin yararlı etkilerini aşağıdakiler üzerinde uygulayabileceğini göstermektedir.böbreksırasında renal progenitör havuzunu farklılaşmamış durumda tutan bir protein olan BMP-7'nin artan ekspresyonu yoluyla iyileşmeböbrekgeliştirme [105]. İlginç bir şekilde, HDACis ile tedavi,böbrekzebra balığında progenitör hücre popülasyonu [106]. Nefrotoksik serum nefrit modelindefarelerde glomerülonefrit, aktifleştirilmiş bir trikostatin A (TSA) tedavisiböbrekyan popülasyon (SD) hücreleri [107]. SD hücreleri, çoklu soy potansiyeline sahip bir hücre alt kümesi oluşturur ve kronik hastalığı hafifleten bilinen renoprotektif özelliklere sahiptir.böbrek hastalığı(CKD), BMP-7 ifadesinin [107] artışıyla. Yukarıda açıklanan soy izleme yaklaşımını kullanan Lazzeri ve ark. yaygın olarak kullanılan iki HDACis, TSA ve 4-fenilbutirat (4-PBA) ile bir tedavinin, Pax2 artı progenitör proliferasyonuna yol açtığını ve sonuç olarak doku fifibrozisi ve CKD gelişimini önlediğini gösterdi [5]. Etkinliği artırılmış ve daha az toksisiteye sahip seçici HDAC'lerin geliştirilmesi,böbrektübüler progenitör proliferasyonu yoluyla iyileşme. Dikkat çekici bir şekilde, HDAC'ler, birçok deneysel modelde faydalı terapötik etkiler göstermiştir.böbrek hastalıklarıglomerüloskleroz, tubulointerstisyel fifibroz, glomerüler ve tubulointerstisyel inflamasyon, lupus nefriti, polikistik dahil olmak üzere AKI'nin yanı sıraböbrek hastalığıveböbrek[108]'de gözden geçirildiği gibi hücreli karsinom (RCC). Birkaç HDAC, şu anda RCC ve böbrek yetmezliğinin tedavisi için Faz 1 veya 2 denemelerindedir (clinicaltrial.org).

Patolojide Tübüler Progenitörlerin Düzenleyicileri: Bir Kakofonik Korosu

Biyolojik ve moleküler özellikleriböbrekkanser bunu öneriyorböbrekataları farklı gelişimlerin kökeninde olabilir.böbrektümör tipleri. Yakın tarihli bir çalışmada, Peired ve ark. insan olduğunu gösterdiböbrekNICD1'i aşırı eksprese eden progenitörlerin çoğalma kapasitesi arttı ve 2B kültürlerde anormal mitoz oluşturdu ve 3B kültürlerde tümör benzeri bir kitle oluşturabildi [8]. Benzer şekilde, Pax2 artıböbrekyetişkin farelerde transgen indüksiyonunu takiben veya IRI'yi takiben NICD1'i aşırı eksprese eden progenitörler, papiller adenomların ve RCC'lerin kökenindeydi [8]. Bu bulgunun doğrulanmasında, endojen AKI ile indüklenen NOTCH1 aktivasyonunu bloke eden bir tedavi, daha az tümör gelişimine yol açmıştır [8]. Son zamanlarda, iki çalışma, anjiyomiyolipomların multipotentböbrektübülde lokalize olan ve tüberoskleroz kompleksi (TSC) gen delesyonuna yanıt olarak klonal genişlemeye uğrayan epitel hücreleri [109,110]. Her iki çalışma da bu hücrelerin olabileceğini öne sürdü.böbrekçok soylu farklılaşma kapasitesine sahip atalar [109,110]. İlginç bir şekilde, Cho ve ark. Notch1'in Rheb promotörü üzerindeki Notch'e duyarlı elementlere (NRE'ler) döngüsel bağlanmasının önemli bir olay olduğu, daha önce bildirilmemiş bir Rheb-Notch-Rheb düzenleyici döngüsünün aktivasyonunun, oluşumunun arkasındaki ana mekanizma olduğunu ortaya koydu. anjiyomiyolipomda bulunan çoklu soylar [109]. Birlikte ele alındığında, bu sonuçlar, Notch yolunun bir kuralsızlaştırmanınböbrekprogenitörler yol açabilirböbrekpatolojiler.

Wan et al. SOX9 ekspresyonunun RCC hastalarında yukarı doğru düzenlendiğini ve ileri patolojik derece ile korele olduğunu gözlemledi [111]. Yüksek SOX9 düzeyleri olan RCC hastaları da daha kısa sağkalıma sahipti [111]. Bu veriler, SOX9 ekspresyonunu RCC Fuhrman derecelendirmesi ile ilişkilendiren ve SOX9'lu hastaların ( ) tirozin kinaz inhibitörlerine SOX9 ( artı ) olanlara göre çok daha iyi bir terapötik tepkiye sahip olduğunu gösteren emsal bir çalışmayı doğruladı [112]. Bu nedenle, SOX9 plus'ta SOX9 ekspresyonundaki bir artışın olduğunu varsayabiliriz.böbrekataları RCC gelişimine katkıda bulunabilir. Benzer bir mekanizma, lümen kök/progenitör hücrelerde SOX9 ekspresyonunun NF-κB sinyalinin aktivasyonu yoluyla kanser için soy plastisitesini kontrol edebildiği bazal benzeri meme kanserinde tarif edilmiştir [113].

Renal Progenitörlerin Geleceğine İlişkin Görünüm

Tek Hücreli RNA Dizilimi: Zamana Uyum SağlayalımscRNAseq'in hızlı gelişimi, ilgili moleküler süreçleri incelemek için yeni perspektifler açıyor.böbrekfizyolojik ve patolojik koşullarda progenitör düzenleme. ScRNAseq, daha nadir alt popülasyonların bile farklı hücresel durumlarını ve moleküler dinamiklerini kanıtlayarak, tek hücre çözünürlüğünde gen ekspresyonu profili elde etmekten oluşur. Bu yeni teknoloji, çeşitli organlarda başarılı bir şekilde kullanılmıştır; örneğin, COVID-19 hastalarında Prominin 1 artı karaciğer progenitörlerini [114], Dach1-aşağı regüle edilmiş lenfoid progenitörlerini [115] ve KTR5 artı akciğer progenitörlerini [116] incelemek için. Son birkaç yıl içinde, artan sayıda araştırma grubu, bu stratejiyi, hücre popülasyonlarını tanımlamak için uygulamıştır.böbreklerfarelerde ve insanlarda [117–120]. Çok yakın tarihli bir çalışmada, Rudman-Melnick ve ark. AKI'nin deneysel bir modelinde tüm hücre popülasyonlarının transkripsiyonel imzasını tanımlayarak, daha önce tanımlanmamış yaralanma ile ilgili moleküllerin varlığını vurgulamıştır [119]. Böyle bir yaklaşım, potansiyel olarak aktive olan yeni mekanizmaları ortaya çıkarabilir.böbrekAKI'yi takip eden progenitörler, potansiyel moleküler hedeflerin tanımlanmasına yol açar. Yeni ufuklar açan makalelerinde Young ve ark. berrak hücreli ve papiller RCC hücrelerini, SLC17A3 ve VCAM1 ekspresyonu [117] ile tanımlanan proksimal kıvrımlı tübüler hücrelerin bir alt tipiyle eşleştirebildiler. Daha önce bahsedildiği gibi, VCAM1 veya CD106 ekspresyonu, CD133 ile birlikte nadir görülen bir popülasyonu karakterize eder.böbrekprogenitörler çoğunlukla proksimal tübülde dağılmıştır [6]. scRNAseq verilerinin bir analizi, insan renal progenitör transkriptomunun, insan papiller RCC'nin varsayılan orijin hücresi olan PT1 ile benzerlikler gösterdiğini ortaya çıkardı [8]. Bu gözlemler, papiller RCC'nin, renal progenitörlerin proksimal tübül popülasyonunun Notch aracılı transformasyonu ve proliferasyonundan kaynaklandığı hipotezimizi doğrulamaktadır [8].

Klinik Uygulamalar: Klinik Melodiyi Çağırır

Renal progenitör temelli tedaviler, tedavide umut verici yeni bir sınırı temsil etmektedir.böbrek hastalıkları, birkaç çalışmanın iyileştirdiğini öne sürdüğü gibiBöbrek fonksiyonuyaralanmayı takiben [121]. Ancak, enjeksiyonböbrekataları doğrudan hayvan modellerineböbrek hasarıdoku rejenerasyonunu indüklemek, başka yerlerde maruz kalan önemli sınırlamalar sunar [121]. Bu uyarılar, yeni sömürülen özellikleri sayesinde atlatılabilir.böbreketkili bir şekilde aracılık eden trofik faktörleri, sitokinleri veya kemokinleri salgılama kapasiteleri olan progenitörlerböbrekparakrin veya otokrin tarzda onarım (Şekil 2). Kenji et al. yetişkin sıçandan elde edilen kültür süpernatantının intraperitoneal enjeksiyonununböbrekprogenitörler, kalıntının tübüler hücre apoptozunu önemli ölçüde bastırdıböbrekdeneysel bir IRI modelinde HGF (hepatosit büyüme faktörü), EGF (epidermal büyüme faktörü), TGF- ve Epo (eritropoietin) salınımı yoluyla, inflamasyonu azalttı ve olgunlaşmamış hücrelerin proliferasyonunu destekledi [122]. Gerçekten de, çok sayıda büyüme faktörünün terapötik kullanımının iyileştirdiği bildirilmiştir.böbrek yaralanmalarıHGF, BMP7, EGF, TGF- ve VEGF (vasküler endotelyal büyüme faktörü) gibi [123–127]. Sallustio ve ark. insan olduğunu bildirdiböbrekprogenitörler sadece hasarlı tübüler hücreleri önemli ölçüde onarmakla kalmaz, aynı zamanda CXCL6 (CXC motif kemokin ligandı 6), SAA2 (serum amiloid A2), SAA4 (serum amiloid A4) ve BPIFA2 (BPI (bakterisidal geçirgenlik) salgılayarak antififibrotik etkiler gösterir. -artan) kat içeren aile A üyesi 2) bir parakrin mekanizma yoluyla [128]. Aggarwal ve ark. bildirdiböbrekEpo sınırlarının progenitör salgılanmasıböbrektübüler yaralanma sonrası fifibroz [129]. Çözünür faktörlere ek olarak, renal progenitörler hücre dışı veziküller (EV'ler), biyoaktif lipitler, proteinler ve parakrin eylemler yoluyla hücre-hücre iletişimine izin veren RNA'lar taşıyan nanometre boyutunda lipit çift katmanlı sınırlandırılmış parçacıklar salgılar. En küçük ve en iyi tanımlanmış EV tipi, yakın zamanda IRI kaynaklı AKI'ye karşı koruyucu etkileri araştırılan eksozomlardır [130,131]. Li ve ark. renal progenitörden türetilen eksozomların, AKI modellerinde immünomodülatör, antiapoptotik ve proliferasyon stimülasyon yetenekleri yoluyla böbrek yapılarını ve fonksiyonlarını geri yükleyebileceğini gösterdi. MikroRNA'lar (miRNA'lar) eksozomların en bol bileşenleriydi ve bunlar arasında miR-146a, IRAK1 (interlökin 1 reseptörü ile ilişkili kinaz 1)/NF-kB sinyalini aşağı regüle ederek sitoprotektif etkilere aracılık etmede anahtar oyuncu olarak tanımlandı. [130]. Bir diyabetik nefropati modelinde, üriner progenitör tarafından salgılanan eksozomların kaspaz-3 baskılayarak ve sitokinler VEGF, TGF- 1, anjiyogenin ve BMP ile ilişkili olabilecek vasküler rejenerasyonu teşvik ederek podosit apoptozunu azalttığı bulundu. -7 üriner progenitörden türetilen eksozomlarda [132] bulunur. Podosit apoptozunun inhibisyonu, VEGF-A'yı baskılayarak idrar progenitörleri tarafından salgılanan eksozomlarda miR-16-5p'nin aşırı ekspresyonu ile de ilişkilidir [133].

Salgılanan moleküller ve eksozomlarböbrekprogenitörler iyileşmeyi teşvik ederböbrek hastalığıhücre tedavilerine kıyasla azaltılmış bağışıklık ve daha düşük maldiferansiye olma ve tümör oluşumu riski sayesinde bir dizi renoprotektif ve rejeneratif etki uygulama yetenekleri sayesinde. Bu dikkat çekici özellikler, onları klinik uygulamalar için çekici kılmaktadır. Klinik yaklaşımda bir başka zorlukböbrek hastalığıteşhis ve izleme için yeni araçların keşfidirböbrek hastalığınoninvaziv prosedürlerle kolayca erişilebilir olacaktır. Bu bağlamda idrar, erişilebilirliği, hızlı ve kolay örneklenmesi ve ürogenital sistemden salınan proteinler, metabolitler, hücreler ve hücresel içeriklerdeki geniş çeşitlilik nedeniyle değerli bir biyolojik sıvıyı temsil eder [134]. Kök hücre özelliklerini gösteren idrardaki hücrelerin varlığı ilk olarak Zhang ve ark. 2008 yılında [135]. İlerleyen yıllarda, birkaç grup, sağlıklı donörlerden ve hastalığı olan hastalardan idrar kaynaklı progenitörleri izole etmek ve karakterize etmek için teknikler geliştirdi.böbrekbozukluklar [136]. İdrardan türetilen progenitörleri tanımlamak için hangi belirteçlerin kullanılabileceği konusunda henüz resmi bir fikir birliğine varılamamıştır. Çoğu çalışma, mezenkimal kök hücre belirteçlerini (CD44, CD73 ve VIM) ve kök hücre belirteçlerini (POU5F1, SSEA4 ve TRA-1-81 ve ayrıca CD117 gibi) ifade ettiklerini, ancak hematopoietik veya ürotelyumdan türetilen belirteçleri olmadığını göstermiştir. hücre soyları ve düşük seviyelerde tübüler veya podosit spesifik belirteçler [136]. Kökenleriyle ilgili olarak, Bharadwaj ve ark. idrar kaynaklı olduğunu gösterdiböbrekataları erkekten kadına Y kromozomunu taşıdıböbrek naklialıcıdan geldiklerini belirtenböbrekler[137]. Bu hücreler, podositlere farklılaşma [138] ve podosit ve PEC'ye özgü protein belirteçlerini [137,139] ifade etme yeteneğine sahiptir, bu da onların PEC'lerden kaynaklandığını düşündürür. İdrardan türetilen karşılaştırmalı bir transkriptome analiziböbrekataları veböbrekbiyopsi kaynaklıböbrekepitelyal proksimal hücreler, idrardan türetilen progenitörlerin renal progenitör kimliğini doğruladı [87], bu da onların dağınık tübüler progenitörlerden kaynaklanabileceklerini gösterir. Bu hücreler, uyarılmış pluripotent kök hücrelere (iPSC) yeniden programlanabilir ve rejeneratif tıp, hastalık modellemesi veya farmakolojik testler için kullanılabilir [140,141].

Son zamanlarda, ifadesininböbrekÜriner EV'lerdeki progenitör belirteç CD133, renal tübüler kompartmanın fonksiyonel durumunun ve yaralanmadan sonra tübüller içinde proliferatif ve tamir aktivitesi olan hücrelerin varlığının değerlendirilmesi için iyi bir belirteci temsil eder. Gerçekten de, iki çalışma sağlıklı deneklerde yükselen CD133 artı idrar EV düzeylerinin sadece akut tübüler hasarı olan hastalarda [142] değil, aynı zamanda akut ve kronik glomerüler koşullarda da [143] düştüğünü bildirmiştir. Ayrıca, idrarda renal progenitörlerin varlığı, böbrek hastalığının patofizyolojik durumunu yansıtabilir.böbrekdoku. Özellikle Manonelles ve ark. Altı ayda stabil allogreft alıcılarının idrarından CD133 artı CD24 artı renal progenitörlerin izolasyonunun, iki yılda transplantın kötü uzun vadeli sonucunu öngörebileceğine dair kanıt sağladı [144]. Ayrılmış podositleri değiştirmek için Bowman kapsülünden glomerüler kümeye böbrek progenitör proliferasyonu ve göçü, renal progenitörlerin atılımını açıklayabilir ve eğer zaman içinde devam ederse, allogreft fonksiyonunu koruyamayarak GFR düşüşüne neden olabilir, albüminüri ve kronik glomerüler histolojik lezyon gelişimi [144].

idrar kaynaklıböbrekhücreler ayrıca kalıtsal olarak aday varyantlar üzerinde fonksiyonel çalışmalar için güçlü bir kişiselleştirilmiş araç olabilir.böbrek hastalığı. Lazzeri ve diğerleri tarafından tanımlandığı gibi, idrardan türetilmişböbrekpodosit proteinlerini kodlayan genlerde patojenik mutasyonlar taşıyan hastalardan elde edilen progenitörler kültürde genişler ancak podosit farklılaşmasını takiben podosit proteinlerinin ekspresyonu veya lokalizasyonunda anormallikler geliştirir [138]. Bu kanıtla uyumlu olarak, refrakter lupus nefriti olan bir hastada önemi bilinmeyen bir NPHS1 gen varyantının patojenitesini göstermek için aynı teknik kullanıldı [145]. Başka bir çalışma, RNA ve fonksiyonel çalışmaları yürütmek için idrardan türetilen böbrek epitel hücrelerinin kullanılması olasılığının altını çizdi.böbrek-spesifik genler, PKHD1'de eşanlamlı bir varyantın patojenitesini doğrular (polikistikböbrekve karaciğer hastalığı 1) ve ARPKD'nin (Otozomal Çekinik Polikistik) genetik tanısını doğrulamakBöbrek hastalığı) atipik polikistik ile ilişkili KBH olan bir hastadaböbrekler [146].

Sonuçlar

Geniş bir literatür, regülasyonun sayısız mekanizmasını tanımlar.böbrekglomerüler ve tübüler bölmelerdeki progenitörler, fizyolojik ve patolojik koşullarda meydana gelen moleküler süreçlerin karmaşıklığına dair küresel bir vizyona sahip olmamızı sağlar. Moleküler imzanın bilinmesiböbrekprogenitörler, ilaçların sürdürülmesi için yeni hedefler belirlemenin kapısını açarböbrekizlenecek rejenerasyon veya biyobelirteçlerböbreksağlık.