İltihaplı Bağırsak Hastalığında IL-33-Aracılı İltihabın Altında Yatan Moleküler Mekanizmalar Bölüm 1

Soyut:

İnterlökin-33 (IL-33), ya tipik bir hücre dışı sitokin ya da bir nükleer transkripsiyon faktörü olarak hareket eden, pleiotropik fonksiyonu ile tanımlanan bir sitokindir. IL-33 ve reseptörü, tümör oluşumu 2'nin baskılanması (ST2), hem doğal hem de kazanılmış bağışıklık ile etkileşime girer ve enflamatuar bozuklukların kritik düzenleyicileri olarak kabul edilir. IL-33/ST2 ekseni, bağırsak homeostazının korunmasında yer alır; birinci basamak doğal bağışıklığın pro- veya anti-inflamatuar mediatörleri olarak rollerine bağlı olarak, ekspresyonları mukozal savunmalar açısından büyük önem taşır. Mukozal bağışıklık, enflamatuar barsak hastalığında (IBD) sıklıkla bir dengesizlik gösterir.

Bu gözden geçirme, IL-33 ve ST2'nin ana hücresel ve moleküler yönlerini özetlemekte ve esas olarak ülseratif hastalık seyrinde IL-33/ST2 ekseninin pro- ve anti-inflamatuar etkilerine dair mevcut kanıtlara odaklanmaktadır. kolit ve Crohn hastalığının yanı sıra IBD patogenezinde IL-33/ST2 sinyali ilişkisinin altında yatan moleküler mekanizmalar. IL-33, enflamatuvar yanıtın gelişimini, seyrini ve nüksetmesini modüle etmesine ve etkilemesine rağmen, bu molekülün kesin rolü belirsizdir ve hastalığın alt tipi veya hastalık evresi ile ilişkili görünmektedir. IBD patolojisinde yer alan IL-33/ST2-aracılı mekanizmaların çözülmesi, IBD tedavisinde terapötik hedefler olarak klinik uygulama için büyük bir potansiyel göstermektedir.

Nükleer transkripsiyon faktörleri, gen ekspresyonu ve düzenlenmesinde önemli bir rol oynayan önemli bir protein sınıfıdır. Bağışıklık sisteminde, nükleer transkripsiyon faktörleri birçok bağışıklık yanıtının düzenlenmesine katılarak vücudun bağışıklığını etkiler.

Spesifik olarak, nükleer transkripsiyon faktörleri, bağışıklık hücrelerinin çoğalmasını, farklılaşmasını ve işlevini kontrol edebilir, bağışıklık hücreleri arasındaki etkileşimi düzenleyebilir ve bağışıklık tepkilerinin oluşmasını ve gelişmesini teşvik edebilir veya engelleyebilir. Örneğin, NF-κB, AP-1 ve STAT gibi transkripsiyon faktörleri, birçok bağışıklık hücresinin aktivasyonu ve farklılaşmasında yer alır ve bağışıklık hücrelerinin hayatta kalmasını ve işlevini etkiler; FOXP3, T-bet ve GATA3 gibi transkripsiyon faktörleri bağışıklık yanıtlarını düzenlerken İnsan vücudundaki farklı bağışıklık hücrelerinin farklılaşması ve işlevi, bağışıklık yanıtının tipini ve kapsamını etkiler.

Bu nedenle, nükleer transkripsiyon faktörleri bağışıklık ile yakından ilişkilidir. Vücut için, nükleer transkripsiyon faktörlerinin dengesini korumak ve aktivitelerini uygun şekilde düzenlemek, bağışıklığın güçlendirilmesini teşvik edebilir ve bağışıklıkla ilgili birçok hastalığın ortaya çıkmasını önleyebilir. Bu nedenle bağışıklığımızı geliştirmeye dikkat etmemiz gerekiyor. Cistanche bağışıklığı iyileştirmede önemli bir etkiye sahiptir. Et külü, polisakkaritler, iki mantar, Huang Li, vb. gibi çeşitli biyolojik olarak aktif bileşenler içerir. Bu bileşenler, çeşitli hücre türlerinin bağışıklık sistemini uyararak bağışıklık aktivitelerini artırabilir.

Cistanche'nin sağlığa faydalarına tıklayın

anahtar kelimeler:

intereukin-33; ST2 reseptörü; Crohn hastalığı; ülseratif kolit; enflamatuar barsak hastalığı; patogenez.

1. Giriş

İltihaplı bağırsak hastalığı (IBD), esas olarak iki kronik otoimmün gastrointestinal hastalığı tanımlamak için kullanılan bir terimdir: ülseratif kolit (UC) ve Crohn hastalığı (CD). Bu bozukluklar, sürekli mukozal inflamasyonla sonuçlanan kontrolsüz adaptif ve doğuştan gelen bağışıklık tepkileri ile karakterize edilir. IBD patogenezinin altında yatan mekanizmalar büyük ilgi gören bir konudur [1,2].

Çevresel faktörler ve genetik yatkınlık arasındaki etkileşim, bağırsak bariyeri bütünlüğündeki kusurlar, bağırsak mikrobiyota topluluğundaki değişiklikler ve immün yanıtların bozulmuş düzenlenmesi, IBD'nin patogenezi ve gelişimi ile ilgili baskın katkıda bulunan faktörlerdir [3-10]. Edinilmiş ve doğuştan gelen bağışıklık tepkileri arasındaki karmaşık etkileşime çeşitli sitokinler aracılık eder; bu karışmadaki bozulma, mukozal enflamasyonun başlamasına ve ilerlemesine neden olabilir. Doğuştan gelen bağışıklık tepkilerinin ayrılmaz bir aracısı olan interlökin (IL)-1, 11 proinflamatuar ve antiinflamatuar sitokin (agonist işleve sahip yedi ligand (IL-1 , IL-1 , IL-18, IL-33, IL-36 , IL-36 ve IL-36 ) ve dört antagonist ligand (IL-1 reseptör antagonisti ( IL-1Ra), IL-36Ra, IL-37 ve IL-38) [11]. Her öncü için öncü protein uzunluğu ve N-terminal segmentleri, IL-1 grubunun üç alt aileye ayrılmasına yol açar: IL-1, IL-18 ve IL-36. IL-1 alt ailesi şunlardan oluşur: IL-1 , IL-1 ve IL-33 sitokinleri ve en büyük segmentleri taşır [11].

Bu aile, doğuştan gelen bağışıklık tepkilerinde yer alan sinyal yollarının uyarılmasıyla enflamatuar yanıtların düzenlenmesine, bozulmuş dokunun onarımına ve bağırsak homeostazının korunmasına kritik bir şekilde katkıda bulunur [12]. Spesifik olarak, IL-33, doku hasarının ana aracısı ve doğal ve kazanılmış bağışıklık arasında bir arayüz görevi görür. IL-33 ve reseptör sinyalinin düzensizliği, bu sitokinin mukozal bağışıklığın kritik bir molekülü olduğunu vurgulayarak, IBD [13-16] dahil olmak üzere çeşitli enflamatuar hastalıklarda güçlü bir şekilde rol oynamıştır.

Bu derleme, IL-33 ve reseptörünün hücresel ve moleküler özelliklerine genel bir bakış sağlar, tümörijenite 2'nin baskılanması (ST2), IL-33'nin pro- ve anti-inflamatuar etkileri hakkındaki mevcut kanıtları açıklar. UC ve CD sırasında /ST2 ekseni ve IL-33/ST2 sinyal ekseni ile IBD patogenezi arasındaki karmaşık ilişkinin altında yatan moleküler mekanizmaları tartışır.

2. IL-33 Biyolojik İşlev

IL-F11 olarak da bilinen IL-33, başlangıçta T yardımcı tip 2 (Th2) hücrelerinin bir aktivatörü olarak keşfedilmiştir [17,18]. 270 amino asitten oluşan 30 kDa'lık bir protein olan IL-33, doku homeostazının korunmasında ve onarımında, tip 2 bağışıklık yanıtlarında, alerjik ve alerjik olmayan tetikleyicilerin neden olduğu iltihaplanmada ve viral enfeksiyonlarda önemli bir rol oynar. ve maligniteler [19,20]. Bu sitokin yaygın olarak apoptoza, hücresel hasara, mekanik strese veya bağışıklık tepkisi stimülasyonuna yanıt olarak tam uzunlukta biyolojik olarak aktif bir molekül olarak salınır ve "alarminler" ailesinin bir üyesi olarak kabul edilir [20] (Şekil 1).

Artan kanıtlar, IL-33'nin sadece Th2 hücrelerini aktive etmekle kalmayıp aynı zamanda Th1 hücrelerini, grup 2 doğal lenfoid hücrelerini (ILC2'ler) ve T düzenleyici hücreleri (Treg'ler) de indükleyen pleiotropik bir sitokin olduğunu vurgulamıştır [17,18]. Edinilmiş bağışıklığın ötesinde, IL-33, mikrobiyal enfeksiyonla karşılaşıldığında, doku kaynaklı hücreler, vasküler endotel, epitel bariyeri, stromal fibroblastlar ve antijen sunan hücreler (APC'ler) dahil olmak üzere çok çeşitli hücre türleri tarafından ifade edilir. alerjenler veya doku hasarı [17,18]. IL-33 salımı, IL1RL1 ve ST2 [21] olarak da bilinen interlökin 1 reseptörü benzeri 1'i ifade eden hücrelerde miyeloid farklılaşma birincil yanıtı 88'e (MyD88) bağlı sinyal yolaklarının uyarılmasına yol açar [21] (Şekil 2).

Şekil 2. IL-33/ST2 sinyalinin etkinleştirilmesi. Tam uzunlukta IL-33, merkezi bir alanla bölünmüş bir N-terminal nükleer alan ve bir C-terminal IL-1-benzeri sitokin alanından oluşur. IL-33, işlevlerini destekleyen çok çeşitli bağışıklık hücreleri aracılığıyla sinyal verir. IL-33'nin sST2 tuzak reseptörüne bağlanması, ST2/IL-33 sinyalini engellerken, IL-33'nin ST2'ye bağlanması, transkripsiyon faktörü NF-κB'nin aktivasyonuna yol açar ve ilgili gen transkripsiyonuna yol açan MAP kinazları. Bu rakam BioRender (https://biorender.com (29 Kasım 2022'de erişildi)) ile oluşturulmuştur. IL-33, interleukin-33; ST2, tümör oluşumu 2'nin baskılanması; sST2, çözünür ST2; IL-1RAcP, IL-1 reseptör yardımcı proteini; MyD88, miyeloid farklılaşma birincil yanıtı 88; TRAF6, tümör nekroz faktörü reseptörü ile ilişkili faktör 6; IRAK 1, interlökin reseptörü ile ilişkili kinaz; NF-κB, nükleer faktör κB; MAPK, mitojenle aktive olan protein kinazlar; AP-1, etkinleştirici protein 1; Th1 hücreleri, T yardımcı 1 hücresi; Treg hücreleri, T düzenleyici hücreler; DC hücreleri, dendritik hücreler; CD8 hücreleri, sitotoksik T hücreleri; NK hücreleri, doğal öldürücü hücreler; iNKT hücreleri, değişmez doğal öldürücü T hücreleri; ILC2 hücreleri, grup 2 doğal lenfoid hücreler.

2.1. IL-33/ST2 Sinyali

ST2, ek varyantları, çözünür form (sST2) ve membrana bağlı form olarak iki farklı formda bulunan tam uzunlukta, zara yayılan bir reseptördür. sST2 formu, bir tuzak reseptörü görevi görür ve serbest IL-33'nın ayrılmasından sorumludur, oysa ST2, bağışıklık hücrelerinin işlevini desteklemek için MyD88/nükleer faktör κB (NF-κB) sinyal yolunu indükler [22]. ST2, Th1 hücreleri, Th2 hücreleri, sitotoksik T hücreleri (CD8), Treg'ler, ILC2 hücreleri, mast hücreleri, M2 polarize makrofajlar, nötrofiller, bazofiller, eozinofiller, doğal öldürücü (NK) hücreler ve değişmez dahil olmak üzere çeşitli bağışıklık hücrelerinde yapısal olarak ifade edilir. doğal öldürücü T (iNKT) hücreleri [17,19,23,24]. ST2 ayrıca diğer hücre tiplerinde de ifade edilir; bununla birlikte, ekspresyonu uyarılabilir ve hücresel mikro ortama bağlıdır. IL-33'nin mukozal dokuda ve miyofibroblastlarda yüksek oranda ifade edilmesine rağmen, ST2 esas olarak bağışıklık hücrelerinde ifade edilir ve IL-33/ST2 ekseninin bağışıklık sistemi düzenlemesi ile doku yaralanması arasında bir köprü görevi görmesine izin verir; muhtemelen bağırsak immün yanıtlarında önemli bir bileşen olarak kabul edilir [12]. IL-12, Th1 hücreleri ve sitotoksik T hücreleri üzerinde ST2 ifadesini indüklerken, IL-33 ifadesi, bu hücre popülasyonlarının aktivasyonu için kritiktir [25,26]. IL-33 hem hücre içi hem de hücre dışı seviyelerde hareket eder. Hücre içi olarak, IL-33, bir nükleer faktör olarak hareket ederek çeşitli genlerin ekspresyonunu modüle eder [20].

Hücre dışı olarak, IL-33, bağışıklık hücrelerini aktive eden bir sitokin olarak çalışır [20]. İnsan IL-33'si, çekirdeğe sitokin transferini kontrol eden bir N-terminal nükleer lokalizasyon sinyali (NLS), "proteaz sensörü" alanı olarak karakterize edilen bir merkezi alan ve bir C-terminali, IL{{5) içerir. }}sitokin aktivitesine sahip benzer bölge [19,27,28]. Çeşitli proteazlar, IL-33'nin merkezi alanı içinde bölünmesinden sorumludur ve olgun IL-33 formunu [29] üretir. Tersine, apoptoz sırasında IL-33'nin kaspazlarla IL-1-benzeri alanına bölünmesi, molekülün etkisizleşmesine yol açar [29,30]. Bu süreç, IL-33 biyolojik aktivitesini azaltarak, hücre dışı proteazların varlığının tam uzunluktaki IL-33'yi etkisiz hale getirebileceği ve dolaşımdaki yüksek IL-33 seviyelerinin neden olduğu potansiyel zararlı etkileri önleyebileceği hipotezine yol açar. [31].

Bununla birlikte, enflamasyonun mikro ortamında, proteazlar, nötrofil elastaz ve katepsin G tarafından N-terminal proteolitik bölünme, hücresel hasara yanıtı modüle etmede IL-33'nin altında yatan gücünü yükseltebilir [32].

IL-33, transmembran reseptörü ST2'ye bağlanır ve bunu, ST2'nin IL-33 için çok önemli bir molekül olan IL-1 reseptör yardımcı proteini (IL1RAcP) ile etkileşimiyle sonuçlanan bir konformasyonel değişiklik izler. sinyalizasyon [17,33]. IL-33/ST2/IL1-RAcP kompleksi, Toll–interlökin reseptörü (TIR) ​​dimerizasyonundan sorumludur [17]. Bu kompleks, MyD88, interlökin reseptörü ile ilişkili kinaz (IRAK) 1 ve 4 ve tümör nekroz faktörü reseptörü ile ilişkili faktör 6 (TRAF6) [17,27] farklılaşması yoluyla hücre içi sinyal iletimini destekler. Yukarıda belirtilen mekanizmalar yoluyla, mitojenle aktive olan protein (MAP) kinazlar ve NF-κB aktive olur ve enflamatuar kaskadı destekler. Paralel olarak bu kompleks, hücre dışı sinyalle düzenlenen kinaz (ERK) ve Jun kinazın ekspresyonunu indükler, bu da forkhead box p3 (Foxp3) ve GATA3 transkripsiyon faktörlerinin aşağı regülasyonunu destekler [20].

Nükleer IL-33 sekestrasyonunun önemi ve IL-33/ST2 sinyalinin akut enflamasyon geliştirmedeki büyük gücü, Carriere ve arkadaşları tarafından sunuldu. Bu çalışmanın sonuçları, IL-33'nin N-terminal kısmındaki bir değişikliğin, sitokinin kromatin ile etkileşimini engellediğini ve bunun da splenomegali, yüksek lenf nodu akışı ve kolit ile bir inflamatuar yanıtın gelişmesine yol açtığını gösterdi. geliştirme [34]. ST2'nin genetik ablasyonu, inflamatuar yanıtın kesilmesine yol açmıştır [34]. Bu bulgular, IL-33/ST2 sinyalinin, bağırsak bağışıklığının korunmasına kritik bir şekilde katkıda bulunabilecek olan, doku hasarı ile bağışıklık sisteminin orkestrasyonu arasında bir köprü olarak rolünü göstermektedir.

2.2. IL-33/ST2 Sinyali ve Mukozal Bağışıklık

IL-33/ST2 sinyal yolunun bağırsak dokusu hasarının habercisi olma rolünün ötesinde, IL-33/ST2 aynı zamanda doğuştan gelen ve kazanılmış bağışıklığı konak mukozal bağışıklığa bağlar. T hücrelerinde, ILC'lerde ve makrofajlarda tip 2 yanıtı [35,36]. IL-33'nin ilginç bir yönü, akut mukozal hasar sırasında enflamasyonu ve fibrozisi tetikleyen, bariyer dokusunda etki eden bir alarmin olarak rolüdür [37].

IL-33'nin biyolojik olarak aktif molekülü, kromatine bağlı olarak çekirdekte bulunur [34]. Hücre lizisi, IL-33 tarafından nötrofillerin, eozinofillerin ve NK hücrelerinin toplanmasına ve ayrıca tip 2 hücrelerin çoğalmasına yol açarak fibrotik süreci ve yara iyileşmesini başlatır [38,39]. Bu prosedür sırasında, IL-33 aynı zamanda bir transkripsiyonel faktör olarak işlev görür ve NF-κB'nin p65 alt birimine bağlanması yoluyla endotel hücrelerinin aktivasyonunu destekler [40].

For more information:1950477648nn@gmail.com