Nörolojik Terapötik Olarak Monoklonal Antikorlar Bölüm 4

6.6. İmmün Aracılı Periferik Nöropatiler

Rituksimab, antikor aracılı olduğu düşünülen ve intravenöz immünoglobulinlerin uygulanmasına yanıt vermeyen veya çok sık infüzyon gerektiren çeşitli periferik nöropatilerde denenmiştir.

Rituximab, çeşitli kanserleri tedavi edebilen monoklonal bir antikor ilacıdır. Son yıllarda tıbbi teknolojinin sürekli gelişmesiyle birlikte rituximab klinik uygulamada yaygın olarak kullanılmış ve çeşitli kanserlerin tedavisinde geleneksel ilaçlardan biri haline gelmiştir.

Rituksimabın ana işlevi, insan vücudundaki bir büyüme faktörünü bloke ederek tümörlerin büyümesini ve yayılmasını engellemektir. Benzer şekilde rituximab, hastaların bağışıklıklarını güçlendirmelerine ve vücutlarının direncini artırarak kanserin istilasına ve yayılmasına daha iyi direnmelerine de yardımcı olabilir.

Rituksimabın kanser üzerindeki tedavi edici etkisinin yanı sıra insan vücudunun zekasını ve hafızasını korumaya ve geliştirmeye de yardımcı olduğu bulunmuştur. Araştırmalar, rituksimabın beyin hücrelerinin büyümesini ve yenilenmesini destekleyebildiğini, böylece insan vücudunun hafızasını ve zekasını belirli bir dereceye kadar geliştirebildiğini buldu.

Ayrıca rituximab, beyin ve sinir sisteminin inflamatuar yanıtını da azaltarak sinir sisteminin baskısını ve yükünü bir dereceye kadar hafifletebilir, böylece insan vücudunun zekasını ve hafızasını koruyabilir ve geliştirebilir.

Günlük yaşamda iyi beslenme alışkanlıklarını ve sağlıklı bir yaşam tarzını sürdürmeliyiz. Aynı zamanda hafızamızı ve zeka seviyemizi daha iyi korumak ve geliştirmek, hayatımızı daha iyi ve pozitif hale getirmek için rituximab gibi ilaçların kullanımı gibi bazı yardımcı tedavi yöntemlerini de değerlendirebiliriz. Belleği geliştirmemiz gerektiği görülebilir ve Cistanche hafızayı önemli ölçüde geliştirebilir çünkü Cistanche aynı zamanda hafıza ve öğrenme için çok önemli olan asetilkolin ve büyüme faktörlerinin seviyelerini arttırmak gibi nörotransmiterlerin dengesini de düzenleyebilir. Ayrıca Cistanche kan akışını iyileştirebilir ve oksijen dağıtımını destekleyebilir, bu da beynin yeterli beslenme ve enerji almasını sağlayarak beyin canlılığını ve dayanıklılığını artırır.

Belleğinizi geliştirmenin yollarını bilin'e tıklayın

Nadir, simetrik, demiyelinizan, saf motor nöropati olan multifokal motor nöropatide (MMN), rituksimabın çelişkili sonuçları olmuştur: bir vaka raporu, yıllık rituximab infüzyonlarının, IVIG dozajının beş yıl boyunca her yedi günden 12 güne bir azalmasıyla sonuçlandığını göstermiştir. ] ancak bir başkası, MMN'li iki hastadan birinin toplam IVIG dozunda azalma olduğunu, diğerinin ise artış gerektirdiğini ancak Rankin sakatlık skorlarında anlamlı bir klinik iyileşme veya değişiklik olmadığını gösterdi [101].

Ek olarak, kronik bir sensörimotor demiyelinizan polinöropati olan anti-miyelinle ilişkili glikoprotein (anti-MAG) nöropatisi de rituksimabın test edildiği başka bir antitedir.

Açık etiketli çalışmalar, hastaların %30-50'sinin rituksimaba yanıt verdiğini göstermektedir [205] ve iki çift-kör, plasebo kontrollü çalışma bu bulguları doğrulamıştır [102,103].

Anti-MAG nöropatisinde rituksimabı inceleyen çift kör, plasebo kontrollü bir RKÇ'de, rituximab ile tedavi edilen 13 hastanın dördünde bacak sakatlığı skorlarında iyileşme görülürken, 13 plasebo hastasının hiçbirinde iyileşme görülmedi. Ayrıca, rituximab grubunda totenmetre yürüyüşü süresinde önemli bir azalma vardı [102].

Gazzola ve ark. geriye dönük olarak ayrıca rituksimabın 10/33 hastada etkili olduğu ve ortalama 5- yıllık takipten sonra faydalı yanıtın 42 ± 23 ay sürdüğü bulunmuştur [104].

Kronik inflamatuar demiyelinizan polinöropatiye (CIDP) yönelik mevcut tüm tedavilerle, üç vakadan biri dirençli kalıyor, bu da etkili alternatiflere ihtiyaç olduğunu gösteriyor [206].

Rituximab, KIDP'de denenmiş olup, olumlu yanıt alındığını öne süren bazı vaka raporları bulunmaktadır [85,101]. Muley ve ark. Dirençli KIDP'li 11 hastayla yapılan küçük bir retrospektif çalışma, hızlı ve çoğu durumda etkileyici bir yanıt tanımladı; bu da rituksimabın yerleşik tedavilere yararlı bir alternatif olabileceğini gösterdi [105].

KIDP'li erişkinlerde subkütanöz efgartigimod faz II çalışması (ADHERE çalışması) yakın zamanda işe alımlara başlamıştır [127].

İlginç bir şekilde, eculizumab, Guillain-Barré sendromlu 34 denekte yapılan randomize, plasebo kontrollü, maskeli bir çalışma olan faz II'de incelenmiştir; bu, eculizumabın güvenli olduğunu ancak klinik bir etkinlik ölçümü elde edemediğini göstermiştir [207].

6.7. Nöroonkoloji

Beyinde karsinogenezi tetikleyen genetik ve hücresel değişikliklere ilişkin anlayışımızdaki ilerlemeler, yeni tedavi hedeflerine dönüştürüldü. Hücre sinyal yollarını mAb'lerle hedeflemek onkolojide umut verici bir stratejidir.

Bununla birlikte, beyin tümörleri durumunda, BBB, terapötik antikorun parankime girişini engelleyebileceği için özel bir endişe kaynağıdır [208].

Vasküler endotelyal büyüme faktörünü (VEGF) hedef alan hümanize bir rekombinant monoklonal antikor olan Bevacizumab, iyi tolere edilir ve nükseden malignglioma tedavisinde tümör ilerlemesini geciktirmede etkilidir ve nükseden glioblastoma için FDA onaylıdır [14-16,209].

Tamamen insan IgG2 anti-hepatosit büyüme faktörü (HGF) mAb olan Rilotumumab, c-Metreceptor'un aktivasyonunu ve tümör hücresi büyümesini önleyerek, bir faz II çalışmada rekürren glioblastomalı yatan hastalarda anlamlı antitümör aktivitesi ile ilişkili bulunmamıştır [138].

Rilotumumab'ın bevacizumab ile kombine edildiği daha yeni bir faz II denemesi, tek başına bevacizumab ile karşılaştırıldığında objektif yanıtı önemli ölçüde iyileştirmede başarısız oldu [17].

Malign gliomanın immünoterapisi için tamamen insan, CD3-bağlayıcı bispesifik bir antikorun (hEGFRvIIICD3-bi-scFv) klinik öncesi güvenlik verileri rapor edilmiştir [210].

hEGFRvIII: CD3 bi-scFv mAb, malign gliomada sıklıkla görülen bir mutasyon olan mutant epidermal büyüme faktörü reseptörü varyant III'e (EGFRvIII) ve T hücreleri üzerindeki insan CD3ε'sine bağlanan iki tek zincirli antikor fragmanını (bi-scFv'ler) içerir ve T hücresini teşvik etmeyi amaçlar. glioma hücrelerinin aracılı yıkımı [211].

6.8. Alzheimer Hastalığı (AH)

Geçtiğimiz otuz yıl boyunca, Alzheimer hastalığı (AD) için nöroprotektif hastalığı değiştiren tedavileri keşfetme çabalarımıza amiloid hipotezi hakim olmuştur [212].

Beyin parankimindeki A yükünü azaltmayı amaçlayan diğer tedavilerin yanı sıra, A temizlenmesini hedeflemek ve teşvik etmek için antikorlar kullanılmıştır. A'ya karşı hümanize bir mAb olan Ponezumab, faz II çalışmada klinik faydalar gösteremedi ve geliştirilmesi durduruldu [213].

Üç anti-A mAb, faz III denemelerinde fayda göstermeyi başaramadı ve erken sonlandırıldı; Hafif ila orta dereceli AD'de bapineuzumab ve solanezumab [214,215] ve prodromal ve hafif AD'de crenezumab [216].

İlginç bir şekilde, bapineuzumab denemelerinde, MRI'da amiloidle ilişkili görüntüleme anormallikleri (ARIA) olarak adlandırılan bir dizi görüntüleme değişikliği gözlemlendi. Bunlar arasında parankimal vazojenik ödem ve sulkal efüzyonları (ARIA-E) temsil ettiği düşünülen FLAIR sinyal anormallikleri ve mikrohemorajileri ve hemosiderozu (ARIA-H) temsil ettiği düşünülen GRE/T2* sekanslarındaki sinyal değişiklikleri yer alır.

ARIA'lar genellikle asemptomatiktir ve kanıtlar bunların vasküler geçirgenlik ve amiloid klirensindeki geçici artışlarla ilişkili olduğunu göstermektedir. Solanezumab veya crenezumab ile karşılaştırıldığında bapineuzumab ile ARIA'ların daha yüksek görülme sıklığı muhtemelen A'nın hem çözünür hem de çözünmez formlarına bağlanmasından kaynaklanmaktadır [217].

Gantenerumab şu anda prodromal ve hafif AD'ye yönelik iki faz III çalışmada, boşuna olduğu için erken sonlandırılan önceki bir faz III çalışmada kullanılan dozlardan daha yüksek dozlarda test edilmektedir [128,129].

A'nın toplu formlarını hedef alan bir insan mAb olan Aducanumab, faz I çalışmalarda A'da önemli bir azalma ve bilişsel gerilemede potansiyel yavaşlama olduğunu gösteren bazı umut verici ilk sonuçlara sahipti [112], ancak prodromalden hafif AD'ye kadar olan iki faz III denemesi, Mart 2019'da boşuna olduğu için erken durduruldu. [113].

Bununla birlikte, iki faz III çalışmadan birinde (EMERGE çalışması) yüksek doz aducanumab ile tedavi edilen hastalardan elde edilen verilerin alt grup analizi, Klinik Demans Derecelendirme Ölçeği-Kutu Toplamı (CDR-SB) skorunda bilişsel gerilemede %23'lük bir azalma olduğunu gösterdi. AD Değerlendirme Ölçeği – Bilişsel Alt Ölçeğin 13 Maddesinde (ADAS-Cog-13) %27 azalma ve AD İşbirliği Çalışması – Hafif Bilişsel Bozukluk için Günlük Yaşam Aktiviteleri Envanterinde (ADCS-ADL-MCI) %40 azalma ) [114,115], FDA onayı için düşünülen aducanumab'ın yolunda gitmesini sağlıyor [116].

İnsanlaştırılmış bir anti-A olan Donanemab (LY3002813), hafif AD'de donanemabın güvenliğini, tolere edilebilirliğini ve etkinliğini değerlendirmek için şu anda faz 2 klinik denemesindedir. Her ne kadar orijinal tasarımında bu deneme, beta-amiloid üretimini engellemek için aBACE 1 inhibitörü (LY3202626) ile kombinasyon halinde donanemab ile tedavi edilen bir kolu içerse de, diğer denemelerde BACE inhibitörünün kötü sonuçları nedeniyle bu tedavi kolu bırakıldı. Bu çalışmanın Kasım 2021'de tamamlanması bekleniyor.

Bir faz I ve II çalışmada BAN2401'in A yükünde güvenli ve muhtemelen etkili olduğu ve bilişsel bozulmayı yavaşlattığı gösterilmiştir [122,123]. Mart 2019'dan bu yana BAN2401, prodromal ve hafif AD hastalarını kaydeden bir faz III çalışmasının katılımına alınmıştır [124].

Şu ana kadar A'yı hedef alan tedavilerin etkinliğine ilişkin net bir kanıtın bulunmaması, amiloid hipotezinin geçerliliğine ilişkin şüpheleri artırdı ve araştırmacıları tau patolojisini makul bir terapötik hedef olarak keşfetmeye yöneltti; özellikle AD'deki bilişsel gerileme, tau birikimiyle daha iyi bir korelasyon sergiliyor. A birikimi ile [218–221].

Tau proteininin anormal formlarını ve özellikle p-tau'nun en nörotoksik formu gibi görünen çözünebilir oligomerleri hedef alan monoklonal antikorlar [222] AD'deki etkinliği açısından araştırılmaktadır.

Bugüne kadar prodromalden hafif AD'ye kadar olan Faz II çalışmalarda gosuranemab, zagotenemab, tilavonemab ve semorinemabare kullanılmıştır [130]. RG7345, UCB0107, JNJ-63733657 ve BIIB076, RG7345'in halihazırda durdurulduğu faz I klinik deneylerindeki diğer anti-tau mAb'lerdir [223].

Gosuranemab aynı zamanda dikey bakış felci, yürüme dengesizliği, diğer ekstrapiramidal bulgular ve demans ile kendini gösteren başka bir tauopati olan ilerleyici supranükleer palside (PSP) bir faz II çalışmada test edilmiştir, ancak birincil etkinlik son noktasını karşılayamamıştır ve bu da ilacın kesilmesine yol açmıştır (PASSPORT) deneme) [131].

6.9. Parkinson Hastalığı (PD)

Parkinson hastalığının (PD) ilerleyici seyrini değiştirebilecek onaylanmış bir tedavi yoktur. -Sinüklein, PH'nin patolojik olmayan olmazsa olmaz bir özelliği olan Lewy cisimcikleri ve nöritlerin temel bir bileşenidir. a-Sinüklein mutasyonları, bazı ailesel Parkinson vakaları için nedenseldir ve diğer kanıtlar, -sinükleinin Parkinson hastalığının patogenezinde anahtar bir rol oynadığını desteklemektedir [224].

Parkinson hastalığında sinir sistemi boyunca -sinüklein proteininin birikmesi ve toplanması gözlenir. Son deneysel veriler, hücre dışı -sinükleinin patolojik formlarının hücresel olmayan salınım, alım ve tohumlama mekanizması yoluyla beyin boyunca yayılması nedeniyle PD ilerlemesinin ortaya çıkabileceğini göstermektedir.

Toplanmış sinükleini hedefleyen rekombinant hümanize anti-sinüklein IgG1 mAb olan Cinpanemab şu anda Faz 2 çalışmasındadır (BIIB054) [120], bu çalışma tek bir artan doz faz 1 çalışmasının ardından yapılmıştır [121].

Hem monomerik hem de toplanmış formları bağlayan bir başka yüksek afiniteli -sinüklein mAb'nin (MEDI1341), hücre dışı -sinüklein'i tecrit ettiği ve bunun in vivo yayılmasını zayıflattığı gösterilmiştir.

Sıçanlara ve sinomolgus maymunlarına intravenöz enjeksiyondan sonra MEDI1341 hızla merkezi sinir sistemine girer ve interstisyel sıvı (ISF) ve BOS bölmelerindeki serbest hücre dışı sinüklein seviyelerini düşürür.

Beyinde yayılan -sinükleinin lentiviral bazlı in vivo fare modelinde, MEDI1341 ile tedavi -sinüklein birikimini önemli ölçüde azaltmıştır [225].

MEDI1341, PH ve muhtemelen diğer sinükleopatiler için ilerleme ilerlemesini değiştiren tedavi olarak geliştirmek üzere şu anda Faz 1 klinik denemesindedir.

6.10. Duchene Musküler Distrofisi (DMD)

Dönüştürücü büyüme faktörü (TGF-) ligand ailesinin bir üyesi olan miyostatinin monoklonal antikor aracılı blokajının, vahşi tip farelerde ve insan olmayan primatlarda kas kütlesini ve hacmini arttırdığı ve farelerde kas kütlesini arttırdığı ve fonksiyonu iyileştirdiği gösterilmiştir. DMD modelleri [226]. Bununla birlikte, insanlaştırılmış bir anti-miyostatin mAb olan domagrozumabın 6 ila 16-yaş arası DMD'li çocuklarda yapılan faz 2 randomize, plasebo kontrollü bir denemesi, birincil etkinlik ölçümünde (4 merdiven çıkmaya kadar geçen süre) önemli bir tedavi etkisi sergilemedi. ) [227].

7. mAb'lerin Güvenlik Hususları

mAb'ler birçok nörolojik hastalıkta tedavi manzarasını değiştirmiş olsa da, bunların giderek artan kullanımı çeşitli immün aracılı ve diğer olumsuz reaksiyonlarla ilişkilendirilmiştir [228].

Tamamen insan mAb'lerinin geliştirilmesi, bunların immünojenik potansiyelini önemli ölçüde azaltmış ve daha önceki kimerik veya hümanize mAb'lere kıyasla bunların tolere edilebilirliğini arttırmıştır [229].

Bununla birlikte, insan mAb'leri bile anafilaktik reaksiyonlar ve infüzyonla ilişkili reaksiyonlar (IRR'ler) gibi advers reaksiyon potansiyelini korur [230]. İmmünolojik olarak aracılık edilen reaksiyonların tezahürlerindeki kayda değer örtüşme göz önüne alındığında, bunları klinik temelde ayırt etmek sıklıkla zordur [231] .

7.1. İnfüzyonla İlgili Reaksiyonlar (IRR'ler)

İnfüzyon reaksiyonları mAb uygulamasının en sık görülen yan etkileri arasındadır. IRR'ler, "farmakolojik veya biyolojik ajanların infüzyonu sırasında hastaların yaşadığı herhangi bir belirti veya semptom veya ilacın uygulanmasının ilk gününde meydana gelen herhangi bir olay" olarak tanımlanır [231].

Belirtiler tipik olarak zamanla ilaç uygulamasıyla ilişkilidir ve ateş, kaşıntı ve döküntüden nefes darlığı, genel ödem ve kalp durmasına kadar değişebilir [230].

Hafif IRR'ler yaygın olarak kabul edilir ve çoğu infüzyon protokolü, antipiretikler, antihistaminikler ve kortikosteroidlerin profilaktik uygulanmasıyla IRR'lerin şiddetini önlemeye veya en aza indirmeye yönelik stratejiler içerir.

IRR'ler 24 saat içinde ortaya çıkar, ancak en sık olarak uygulamanın başlangıcından itibaren 10 dakika ila 4 saat arasında ortaya çıkarlar [229]. Bu reaksiyonlar ortaya çıktığında yoğunluğuna ve ciddiyetine bağlı olarak infüzyonun yavaşlatılması veya durdurulması ve belirtilerin özel olarak yönetilmesi gerekebilir.

For more information:1950477648nn@gmail.com