Nörolojik Terapötik Olarak Monoklonal Antikorlar Bölüm 2

4.2. Dolaylı veya Bağışıklık Aracılı Eylemler

IgG antikorlarının sabit bölgelerindeki (Fc) korunmuş farklılıklar, onları dört alt sınıfa ayırır: IgG1, IgG2, IgG3 ve IgG4 [158,159].

Muhafazakar farklılıklar hafıza, düşünme, duygu vb. alanlardaki bireysel performanstaki farklılıkları ifade eder. Bu farklılık yaş, cinsiyet, kültür ve eğitim durumu gibi çeşitli faktörlerle ilişkili olabilir. Bunlar arasında muhafazakar farklılıklar özellikle hafızada önemlidir.

Muhafazakar farklılıklar ile hafıza arasındaki ilişki karşılıklı olarak etkilidir. Güçlü muhafazakarlığa sahip insanlar genellikle tarihe, geleneklere, kurallara vb. daha fazla dikkat ederler; bu da onların daha iyi hatırlamalarına yardımcı olabilir çünkü hafıza ayrıntılara ve bağlama dikkat etmeyi gerektirir. Muhafazakarlık aynı zamanda alışkanlıkların sürdürülmesi ve duyguların dengelenmesiyle de ilişkilidir ve bu da hafızanın gelişmesine yardımcı olur.

Öte yandan muhafazakarlık mutlaka mükemmel hafıza performansına yol açmaz. Bazı son derece açık insanlar hızlı düşünür ve meraklıdır ve çeşitli düşünme ve çok açılı analiz yoluyla bilgiyi daha derinlemesine anlayabilir ve hatırlayabilir. Denemeye, başarısız olmaya ve zorlukları kabul etmeye daha isteklidirler. Bu "açıklık" daha fazla öğrenme fırsatı ve hafıza deneyimi getirebilir, böylece hafıza yeteneğini geliştirebilir.

Genel olarak muhafazakarlığın gücü ne olursa olsun, kişinin güçlü yönlerini geliştirmesi ve hafızayı geliştirmek için avantajlarından tam olarak yararlanması önemlidir. Günlük yaşamda, çok okumak, müzik dinlemek ve yeni beceriler öğrenmek gibi çeşitli yollarla beyni uyarabilir, hafızayı ve öğrenme yeteneğini geliştirebilirsiniz. Aynı zamanda iyimser bir tutumu sürdürmek de hafızayı geliştirmede önemli bir faktördür çünkü duygular hafızayla yakından ilişkilidir. Ancak her zaman iyimser olarak her açıdan daha iyi performansa ulaşabiliriz. Belleği geliştirmemiz gerektiği görülebilir ve Cistanche hafızayı önemli ölçüde geliştirebilir, çünkü Cistanche'nin beyindeki oksidasyonu ve inflamatuar reaksiyonları azaltmaya yardımcı olabilecek antioksidan, antiinflamatuar ve yaşlanma karşıtı etkileri vardır, böylece sağlığı korur. sinir sistemi. Ek olarak Cistanche, sinir hücrelerinin büyümesini ve onarımını da destekleyerek sinir ağlarının bağlantısını ve işlevini geliştirebilir. Bu etkiler hafızayı, öğrenme yeteneğini ve düşünme hızını geliştirmeye yardımcı olabilir ve ayrıca bilişsel işlev bozukluklarının ve nörodejeneratif hastalıkların ortaya çıkmasını önleyebilir.

Bellek gücünü artırmak için Bil'e tıklayın

Bu Fc bölgeleri Fe reseptörlerine (FcyR), kompleman faktör bileşeni 1g'ye (C1q) ve neonatal reseptöre (FcRn) bağlanmada rol oynar ve sonuç olarak farklı IgG alt sınıflarının fagositoz gibi efektör fonksiyonlara aracılık etme yeteneğini belirler. antikora bağımlı hücre aracılı sitotoksisite, kompleman aktivasyonu ve bunların yarı ömrünü ve transplasental taşınma ve mukozal yüzeyler yoluyla taşınma kapasitesini belirler. Hedef hücreyi öldürmeye yönelik farklı bağışıklık hücrelerini ve moleküllerini kullanmak.

Bu nedenle, IgGl mAb'ler CD16A yoluyla doğal öldürücü (NK) hücreleri aktive edebilir, antikora bağımlı sitotoksisiteyi (ADCC) indükleyebilir, antikora bağımlı fagositozu (ADPh) teşvik etmek için makrofaj CD16A, CD32A ve CD64'e bağlanabilir ve tamamlayıcıya yol açan komplemanı aktive edebilir. bağımlı sitotoksisite (CDC) [158]. Daha spesifik olarak, ADCC'yi tetiklemek için bir antikorun Fc bağlanma alanı, bir hedef hücrenin yüzeyinde eksprese edilen spesifik bir antijene bağlanır.

Antikor daha sonra hedef hücreyi parçalamak için NK hücrelerini toplayabilir [150]. CDC, C1 kompleman faktörü bir IgG1 veya IgG3 antikor-antijen kompleksine bağlandığında tetiklenir, bu da hedefte bir su gözeneği oluşturan C5b-9 membran saldırı kompleksinin (MAC) oluşumuyla sonuçlanan kompleman kaskadının aktivasyonuyla sonuçlanır. hücre lizisine yol açar [160].

Alemtuzumab ve rituksimab gibi pazarlanan mAb'lerin çoğu IgG1 alt sınıfına aittir ve ADCC ve CDC'yi tetiklediği gösterilmiştir [73,161]. mAb'lerin immün aracılı etki şekli şematik olarak Şekil 2'de gösterilmektedir.

Öte yandan, IgG2 ve IgG4 alt sınıfları, Fc reseptörüne daha düşük bir afinite sergiler ve genellikle antijen fonksiyonunun bloke edilmesi için tercih edilir. Daha spesifik olarak, IgG2 alt sınıfı, erenumab ve fremanezumab durumunda olduğu gibi konak efektör mekanizmalarını indüklemeden çözünebilir antijenleri nötralize etmek için yaygın olarak seçilir [154,155].

Benzer şekilde, natalizuma ve galcanezumab gibi IgG4, konakçı efektör mekanizmalarının görevlendirilmesi istenmediğinde yaygın olarak seçilen mAb'lerin önemli bir alt sınıfını temsil eder [55,155,159,162].

Şekil 2. Monoklonal antikorların etki mekanizmaları. MAb'ler doğrudan (a,b) veya dolaylı mekanizmalar(c) yoluyla etki edebilir.

Doğrudan mekanizmalar şunları içerir: (a) (i) çözünür bir ligand veya reseptöre veya (ii) hücreye bağlı bir ligand veya reseptöre bağlanarak ligand-reseptör etkileşimlerinin bloke edilmesi, bu da aşağı yöndeki sinyal olaylarının inhibisyonuna yol açar, (b) bir hücreye bağlanma yoluyla agonizm doğal ligandını taklit ederek sinyal yollarının aktivasyonuna yol açar.

Dolaylı mekanizmalar, hedef hücreleri öldürmek için belirli tipteki bağışıklık hücresi ve moleküllerinin aktivasyonunu içerdiğinden bağışıklık aracılıdır (c).

Çoğu mAb, antikora bağımlı immün hücre sitotoksisitesini (ADCC) veya makrofaj indükleyen antikora bağımlı fagositozu (ADPH) indüklemek için doğal öldürücü (NK) hücreler gibi efektör hücreleri aktive edebilen bir insan IgG1 Fc bölgesi taşır. FC reseptörleri. Ayrıca mAb'lerin Fc bölgesi, komplemanı aktive ederek komplemana bağımlı sitotoksisiteye (CDC) yol açabilir.

4.3. Konjuge mAb'ler

Konjuge mAb'ler bir ilaç veya radyoaktif madde ile birleştirilir. Bu mAbsler şu anda onkolojide bu maddeleri doğrudan kanser hücrelerine iletmek için kullanılmaktadır [163].

Bunlar, proliferasyonda bir blokaj veya doğrudan hücre ölümünü (genellikle apoptoz) teşvik etmek için özel olarak tasarlanmıştır ve normal hücreleri etkilemeden hedef hücrelere daha yüksek konsantrasyonlarda sitotoksik ajanları doğrudan iletebilir, böylece olumsuz reaksiyon potansiyelini azaltır [158].

Ibritumomab tiuxetan, radyoaktif Yttrium-90 ile konjuge edilen ve radyoimmünoterapide ve Ado-trastuzumab emtansin (aynı zamanda TDM-1 olarak da bilinir) kullanılan CD20'ye (bir B hücresi yüzey proteini) karşı radyo-etiketli mAb'nin bir örneğidir. DM1 adı verilen kemoterapötik bir ilaca konjuge HER2 proteinini hedefleyen bir antikordur [164,165].

Konjuge mAb'lerin nörolojide ne klinik ne de deneysel uygulaması olmamasına rağmen, gelecekte hedefleri yok etmek veya ilaçları belirli hücre tiplerine yönlendirmek için kullanılabilirler.

4.4. Bispesifik Monoklonal Antikorlar

Bispesifik mAb'ler, aynı anda iki epitopu tanıyacak ve bağlanacak şekilde özel olarak tasarlanmıştır. Benzersiz yapıları, yeni işlevler için sınırsız bir potansiyel sunar.

İki farklı bağlanma yerinin tek bir molekülde birleştirilmesi, hem uzay hem de zaman açısından sınırlı olan ve aynı spesifikliğe sahip iki ayrı mAb'nin bir karışımının uygulanmasıyla elde edilemeyen bir bileşik fonksiyonu sağlar.

Bispesifik Ab'ler, efektör hücreleri hedef hücrelere yönlendirebilir, reseptör içselleştirmesini teşvik edebilir, ligandları spesifik hücre popülasyonlarına iletebilir, aynı anda iki yolu bloke edebilir veya biyolojik bariyerler arasında mekik dokumayı teşvik edebilir [166]. İkincisi özellikle kan bariyerinin (BBB) ​​mAb'lerin CNS'ye erişimine engel teşkil ettiği nöroloji ile ilgilidir. Bispesifik Ab'lerin bir spesifikliği, onu KBB boyunca taşımak için kullanılabilir (örn., transferrin reseptörüne bağlanma) ve ikinci spesifikliği, bir süreci bloke etmek veya teşvik etmek veya beyin tümör hücrelerini yok etmek için protein hedeflerine bağlanabilir [167].

Şu anda iki adet bispesifik Abs pazarlanmakta ve birçoğu da geliştirme aşamasındadır. Bir örnek olarak, Philadelphia kromozomu negatif, tekrarlayan veya dirençli akut lenfoblastik lösemi için endike olan blinatumomab, aynı anda T hücrelerinin CD3 proteinine ve hedef neoplastik B hücrelerinin CD19 proteinine bağlanır.

Her iki proteine ​​de bağlanarak, T efektör hücrelerini hedef neoplastik hücrelerin yakınına getirerek onların immün aracılı lizizini teşvik eder [168]. Emicizumab, pıhtılaşma faktörleri IXa ve X ile eşzamanlı olarak bağlandığı için AB ve ABD'de Hemofili A için onaylanmış başka bir bispesifik Ab'dir [169].

Diğer pek çok bispesifik Ab, çeşitli kullanımlar için klinik geliştirme aşamasındadır [168]. Nobispesifik Ab'ler şu anda nörolojik terapötiklerde kullanılmaktadır. Bununla birlikte, klinik öncesi kanıtlar gelecekte nörolojide kullanımları konusunda umut vaat etmektedir.

BBB boyunca transferini kolaylaştırmak ve beta-sekretaz aktivitesi üzerinde alfa-sekretaz aktivitesini teşvik etmek ve böylece bir adenoviral vektör kullanılarak alfa-sekretaz ile nöroprotektif APP bölünmesini desteklemek için bispesifik bir Ab yapısının, apoB'nin LDLR bağlama alanı ile birlikte verilmesi, bir adenoviral vektör kullanılarak, bir AD'nin fare modeli [170].

Ek olarak, her ikisi de bevacizumab ile tedavi edilen glioblastomalarda aşırı eksprese edilen anjiyojenik faktör anjiyopoietin-2 (Ang-2) ve translokatör proteinin (TSPO) bevacizumab ile tedavi edilen sıçanlarda bispesifik bir Ab ile eş zamanlı olarak hedeflenmesi, hayatta kalma süresinin uzamasıyla sonuçlandı [171].

Ayrıca, Ang-2'yi hedef alan başka bir bispesifik Ab'nin ve vasküler endotelyal büyüme faktörünün (VEGF) de glioblastoma ksenogreftli bir fare modelinde sağkalımı uzattığı bulunmuştur; bu, uygun epitopları hedef alan bispesifik Ab'lerin nöroonkolojide faydalı olabileceğini düşündürmektedir [172].

5. Dozlar, Uygulama Yolları ve Farmakokinetik

Dozlamaya ilişkin olarak, bazı mAb'ler sabit bir dozda verilirken diğerleri hastanın vücut ağırlığına göre verilir. MAb'lerin yeterli biyoyararlanım için parenteral uygulamaya ihtiyacı vardır.

Çoğu durumda mAb'ler intravenöz (örn. natalizumab) veya deri altından (örn. eremumab) uygulanır. Bazıları her iki yoldan da uygulanabilir (örneğin, rituximab), ancak intramüsküler uygulama da rapor edilmiştir (örneğin, palivizumab).

İntravenöz uygulama, daha fazla ve daha hızlı biyoyararlanım ve daha düşük immünojenisite riski için seçilirken, subkutan kullanım, intravenöz erişimi önlemek ve kendi kendine uygulamayı kolaylaştırmak için seçilir [147,173].

Deri altına uygulanan antikorlar lenfatikler tarafından alınır ve plazma konsantrasyonları birkaç gün içinde yavaş yavaş artar. Dolaşan mAb'ler damar sistemini hidrostatik ve ozmotik basınç değişimleriyle terk eder. Spesifikliklerinin epitopuna olan afiniteleri, hedef dokularda tutulmalarını belirler [173]. mAb'lerin yarı ömürleri saatlerden birkaç haftaya kadar değişir [174].

MAb yarı ömrü büyük ölçüde immünoglobulin G (IgG) sınıfının hümanize ve insan Ab'lerinin sabit fragmanının (Fc), birçok yetişkin hücre tipinde eksprese edilen neonatal reseptör FcRn'ye bağlanmasıyla belirlenir [147].

Daha spesifik olarak, IgG antikorlarının katabolik hücreler tarafından sıvı fazlı endositoz yoluyla alındığı düşünülmektedir. Nötr pH altında FcRn'nin IgG'ye karşı afinitesi düşük olmasına rağmen, endozom içeriği asitleştirilir, böylece FcRn'nin IgG'ye afinitesi artar. FcRn-IgG kompleksi daha sonra hücre yüzeyine yeniden gönderilir ve burada IgG nötr pH altında salınır [175].

FcRn'ye bağlanmayan endozomdaki proteinler ve antikorlar proteolize uğrar. Bu, IgG'leri bozunmaya karşı geri dönüştüren ve koruyan, dolayısıyla işlevlerini etkilemeden yarı ömürlerini artıran bir kurtarma yoludur.

IgG1, IgG2 ve IgG4'ün yarı ömrü 18 ila 21 gün aralığında iken, benzer moleküler ağırlığa sahip diğer proteinlerin yarı ömrü önemli ölçüde daha kısadır. FcRn yaklaşık 7 gündür.

Fc eksikliği olan Mab'ler tipik olarak daha da kısa bir plazma yarı ömrüne sahiptir (örneğin, in vivo blinatumomab için 1,25 ± 0,63 saat), çünkü neonatal Fc reseptörü (FcRn) ve bazılarında bozulmaya karşı korumadan yoksundurlar. vakalar ayrıca IgG'den daha düşük bir moleküler ağırlığa sahiptir, bu da böbrekler yoluyla eliminasyonu daha da arttırır [147,174].

Uygulama dozunun, serbest dolaşımdaki fraksiyonunun etkisini göstermeye yeterli olmasını sağlamaması halinde, mAb içselleştirmesinin ve FcRn tarafından düzenlenen salınımın, bir mAb'nin etkinliğini etkileyebileceği düşünülebilir. Buna göre FcRn'nin blokajından, patojenik oto-antikorların aktivitesini azaltmak için terapötik olarak yararlanılır (bkz. Bölüm 6.5'teki rozanolixizumab, nipocalimab, batoclimab ve efgartigimod).

mAb yarı ömrünü arttırmanın bir yöntemi, romatoid artrit ve Crohn hastalığı için kullanılan sertolizumab pegol durumunda olduğu gibi, bir polietilen glikol (PEG) zincirini mAb molekülüne kovalent olarak bağlamaktır (pegilasyon).

Biyolojik aktivitenin süresi, yarı ömürlerinden önemli ölçüde farklı olabilir çünkü birincisi öncelikle biyolojik etkilerin süresi (örneğin, tükenmiş bir hücre popülasyonunun iyileşmesi için gereken süre) tarafından belirlenir.

Sonuç olarak, uygulama sıklığı mAb'ye, bireysel özelliklerine ve terapötik stratejiye bağlıdır. Genellikle mAb'ler sabit aralıklarla uygulanır, ancak bazı durumlarda dozlama sıklığı, B hücresi durumunda olduğu gibi etkinin süresine göre belirlenebilir. multipl skleroz (MS) ve nöromiyelitis optika spektrum bozukluklarında (NMOSD) rituksimab tedavisi ile tükenme; burada periferik kan CD19+ popülasyonu, B hücrelerinin yeniden popülasyonunun bir taşıyıcı belirteci olarak kullanılabilir [177].

Nörolojik hastalıklar için mAb'lerin kullanılmasının dikkate değer bir dezavantajı, CNS bölmesine erişimlerinin düşük olmasıdır. IV ile infüze edilen mAb'lerin normal beyin-kan IgG konsantrasyonu oranı yaklaşık %0.1'dir.

BBB'den geçiş, bispesifik Ab'lerin kullanılmasıyla kolaylaştırılabilir; burada bir spesifiklik, BBB'de transsitozu teşvik eden bir reseptörü tanır ve diğer spesifiklik, A, tau veya tümöre spesifik hedefler gibi potansiyel bir terapötik hedefi tanır (Şekil 3). .

Beyin dokusunu hedef alan ve BBB'den geçişi teşvik eden en iyi incelenen reseptörler, insülin reseptörü (InsR), LDL ile ilişkili protein tip 1 (LRP1) ve transferrin reseptörüdür (TfR) [178,179].

Bispesifik Abs'lerin BBB mekik fonksiyonu ile kullanılmasının, IV ile infüze edilen mAb'lerin beyin-kan IgG konsantrasyon oranını %2-3'e çıkardığı gösterilmiştir [180]. CNS bölmesine mAb dağıtımını iyileştirmeye yönelik diğer yöntemler de araştırılmaktadır [181].

İlginç bir şekilde, yakın zamanda yapılan bir çift kör çalışma, ilerleyici MS'de intratekal ve intravenöz rituximab uygulamasının plaseboya karşı B hücresi tükenmesi, inflamasyon ve nörodejenerasyonun çeşitli biyobelirteçleri üzerindeki etkilerini araştırdı (RIVITALISE çalışması; NCT01212094).

Deneme erken durduruldu çünkü ara analizde beyin omurilik sıvısı (BOS) B hücreleri yalnızca kısmen ve geçici olarak tükendi ve aksonal hasarın bir belirteci olarak kullanılan nörofilament hafif zincir seviyeleri değişmedi.

Çalışma, düşük CSF litik kompleman faktörleri seviyelerini ve sitotoksik CD56dim NK hücrelerinin azlığını, intratekal olarak uygulanan rituksimabın etkinliğinin azalmasına katkıda bulunan temel faktörler olarak tanımladı [74].

6. Nörolojide Endikasyonlar

6.1. Multipl skleroz

MAb'ler, multipl sklerozun (MS) hem tekrarlayan hem de ilerleyici formlarının tedavisinde devrim yaratmıştır.

Şu anda onaylanmış mAb'ler, tüm randomize kontrollü çalışmalarda (RKÇ'ler) aşamalı olarak etkinliklerini göstermiştir ve esas olarak, faydalarının ilgili risklerden daha ağır bastığı, hastalığın oldukça aktif formlarında kullanılmaktadır. Tümör nekroz faktörü-alfaya (TNF-a) karşı kimerik bir IgG1 mAb olan Infliximab, bir faz denemesinde test edildi ancak infliksimab tedavisi altında artan nüksetme aktivitesi nedeniyle denemenin zamanından önce sonlandırılması gerekti 182.

FDA onaylı ilk mAb, lenfositlerin ve monositlerin yüzeyinde eksprese edilen ve beyin endotelyal VLA-4 ile etkileşime girerek beyin endotelyal VLA-4 ile etkileşime giren bir molekül olan x4 1 integrine (CD49d) karşı yönlendirilen hümanize bir antikor olan natalizumab'tır. CNS parankimi.

Natalizumab, nüksetme oranını, sakatlık ilerlemesini ve hastalık aktivitesinin manyetik rezonans görüntüleme kanıtlarını önemli ölçüde azalttığını kanıtladığı için çeviri araştırmalarında büyük bir başarı elde etti [57,178].

Natalizumab şu anda yüksek derecede aktif veya hızla gelişen şiddetli tekrarlayan-düzelen (RRlS) tedavisinde mükemmel uzun vadeli risk-yarar dengesiyle ikinci basamak ajan olarak kullanılmaktadır [58 .

Sitokin hedefleri hakkında, Il-12'i hedefleyen bir insan IgG1 mAb'si olan canakinumab ve 23, RRMS'de bir faz II denemesinde incelenmiştir. Her ne kadar canakinumab, yıllık nüks oranını ve beyin MRI'sında gadolinyum tutan lezyonların sayısını önemli ölçüde azaltmış olsa da, diğer ajanlarla karşılaştırıldığında, daha ileri gelişim için etkinliği tatmin edici görülmedi [183].

Ustekinumab, RR-MS hastalarında afaz II denemesinde test edilen, Il-12 ve 23'ü hedef alan başka bir insan IgG1 mAb'sidir. Ustekinumab deri altı enjeksiyonları, gadolinyum arttıran lezyonların kümülatif sayısı üzerinde hiçbir etki göstermedi ve çalışma zamanından önce sonlandırıldı.

Ustekinimab'ın kan-beyin bariyerini aşan düşük konsantrasyonları ve Th17 otoimmün reaksiyonunun mobilizasyonunun belirleyici adımını geçmiş sayılabilecek bir aşamada uygulanması, başarısızlığının olası nedenleri olarak kabul edildi [184].

Alemtuzumab, seçici olarak CD52'yi hedef alan hümanize bir monoklonal antikordur. İnfüzyondan birkaç dakika sonra, antikora bağımlı hücre aracılı sitoliz (ADCC) ve komplemana bağımlı sitotoksisite (CDC) yoluyla T ve B hücrelerini tüketir ve bunu birkaç ay boyunca farklı bir zamansal modelle hematopoetik öncü hücrelerin yavaş yavaş çoğalması izler [161].

Alemtuzumab, klinik ve MRI sonuçlarına ilişkin bir faz II denemesinde [10] ve iki faz III denemesinde [11,12] aktif bir karşılaştırıcıya (interferon- 1a) karşı etkinliğini kanıtlayan ilk monoklonal antikordu.

FDA'ya göre iki veya daha fazla hastalık değiştirici tedaviye (DMT) yetersiz yanıt veren hastalarda tekrarlayan MS formları için veya en az bir DMT ile tedaviye rağmen yüksek düzeyde aktif tekrarlayan-düzelen MS için veya hastalık hızla kötüleşiyor (EMA) [185]. Rituximab, ilk olarak diğer kemoterapi rejimlerine dirençli B hücreli Hodgkin olmayan lenfomalar için ruhsat almış kimerik bir anti-CD 20 antijen mAb'dir [4].

CD20, ön-B hücreleri, olgunlaşmamış B hücreleri, olgun B hücreleri, hafıza B hücreleri ve T hücrelerinin küçük bir kısmını içeren ancak kök hücreler, pro-B hücreleri ve T hücrelerinin küçük bir kısmını içeren tüm B hücrelerinde bulunan 297 a-membranla ilişkili bir fosfoproteindir. plazma hücreleri [4].

Rituksimab, kemik iliği veya lenf düğümlerinde dolaşımdaki B hücrelerini tüketir, ancak B hücrelerini tüketmez [4], antikora bağımlı hücresel sitotoksisite (ADCC), komplemana bağımlı sitotoksisite (CDD) ve makrofajlar ve nötrofiller tarafından fagositoz yoluyla B hücresi lizizini teşvik eder [73].

Rituksimab veya plaseboya atanan RR-MS'li104 hastayı içeren faz II, çift kör bir deneme, rituximab alan hastaların MRI'da önemli ölçüde daha az toplam ve yeni gadolinyum tutan lezyona sahip olduğunu ve bu hastaların oranının en az bir nüksetme sergileyen rituximab grubunda 24. haftada (plasebo grubunda %14,5'e karşı %34,3, p=0,02) ve 48. haftada (%20,3'e karşı %40,0, p {{16) önemli ölçüde azalma görüldü. }}.04) [75].

Ancak bugüne kadar MS hastalarında rituximab ile randomize kontrollü bir faz III çalışma yapılmamıştır. Ayrıca, rituksimab, birincil ilerleyici MS (PPMS) hastalarında yapılan faz II/III denemesinde de incelenen ilk ÇH{0}}tüketici tedaviydi [76].

Rituksimab, tanımlanan birincil sonlanım noktalarını karşılamadı, ancak bu çalışma, ilerleyen hastalıktaki etkinliğine ilişkin değerli ipuçları verdiği için bu hastalık aşamasında ocrelizumab'ın araştırılmasının önünü açtı [186].

Bununla birlikte, rituksimab, özellikle MS hastalarının %53'ünün rituksimab tedavisi altında olabileceği İsveç'te, yaygın olarak endikasyon dışı reçete edilmektedir [77]. Ocrelizumab, nükseden veya primer ilerleyici formları olan hastaların tedavisi için 2017 yılında FDA tarafından onaylanmış insanlaştırılmış bir mAb'dir. multipl skleroz.

B hücrelerindeki CD20 antijenini hedef alır ve 44 mg'lık subkütanöz interferon beta-1a ile karşılaştırıldığı iki randomize kontrollü faz III ikiz çalışmada güvenli ve etkili olduğu kanıtlanmış tek intravenöz anti-CD20 antikorudur. 96 hafta boyunca haftada üç kez µg.

İnterferon beta-1a grubuyla karşılaştırıldığında, ocrelizumab ile tedavi edilen grupta yıllık nüks oranında istatistiksel olarak anlamlı bir düşüş, deneme 1'de %46 ve deneme 2'de %47 oranında gözlendi.

12. ve 24. haftalarda engellilik ilerlemesi doğrulanan hastaların yüzdesi, ocrelizumab ile anlamlı derecede daha düşüktü ve T1-ağırlıklı manyetik rezonans taramalarındaki ortalama gadolinyum tutan lezyon sayısı, deneme 1'de ocrelizumab ile %94 ve denemede %95 daha düşüktü. 2, interferonbeta-1a [68] ile tedaviyle karşılaştırıldığında.

Ocrelizumab, birincil ilerleyici MS için onaylanmış ilk tedavidir; çünkü 12 ve 24. haftalarda doğrulanmış sakatlık ilerlemesi olan hasta yüzdesinin önemli ölçüde daha düşük olması ve faz III çift kör, plaseboda önemli ölçüde daha düşük beyin hacmi kaybı yüzdesi dahil olmak üzere çeşitli etkinlik ölçümlerinde fayda göstermiştir. kontrollü çalışma [69].Ofatumumab, 2020 yılında MS için FDA tarafından onaylandı.

MS için başka bir anti-CD20 mAb, B hücresi tüketen DMT'dir. Etkinliğini ve güvenliğini, teriflunomid ile karşılaştırıldığı iki fazlı 3 çift kör çalışma (ASCLEPIOS I ve II) yoluyla kanıtlamıştır [72].

Ofatumumab alan hastalar, her iki denemede de önemli ölçüde daha düşük yıllık nüks oranı sergilediler ve 3 ve 6. ayda doğrulanan sakatlık kötüleşmesi olan hastaların yüzdesi de teriflunomide kıyasla ofatumumab ile anlamlı derecede daha düşüktü [72].

Ofatumumab, MS'de kendi kendine uygulanan, B hücresini hedefleyen DMT'yi otomatik enjektör kalemiyle iletilen, hastaların tedaviyi evde kendi başlarına uygulayabilmelerine olanak tanıyan, infüzyon merkezine ziyaretleri ortadan kaldıran ilk ilaç olması gibi önemli bir avantaja sahiptir; bu, özellikle mevcut COVİD sırasında önemli bir avantajdır{ {2}} salgın [187].

For more information:1950477648nn@gmail.com