Homeostaz, Onarım, Enfeksiyon ve Tümör Metastazında Fare Dokusunda Yerleşik Peritoneal Makrofajlar Bölüm 1

1. Giriş

Peritoneal kavite ile plevral ve perikardiyal kaviteler, embriyonik sölomdan, paryetal plak mezodermi ve ektodermi içeren embriyonik vücut duvarının ve iç organları içeren bağırsak duvarının oluşumundan kaynaklanan bir kaviteden üretilir. plaka mezoderm ve endoderm.

Embriyo coelom, embriyo oluşumu sürecinde önemli bir yapıdır ve görünümü, embriyonik gelişmenin blastokist aşamasına işaret eder. Blastokist aşamasında, embriyo, sölom adı verilen sıvı dolu bir kese geliştirir.

Embriyonik sölom embriyonik gelişimde çok önemli bir rol oynar. Embriyonun beslenmesi ve nefes alması için ortam sağlar ve atık ürünleri dışarı atabilir. Ek olarak, embriyo coelom da embriyo için bir miktar koruma sağlayabilir. Embriyonun vücut boşluğu olmadan embriyonun normal şekilde gelişemeyeceği söylenebilir.

Öte yandan bağışıklık da insan gelişimindeki temel faktörlerden biridir. Bağışıklık, vücudu dış mikroplardan ve virüslerden koruyabilir ve ayrıca çeşitli hastalıklarla savaşmamıza yardımcı olabilir. Embriyolar için, bağışıklık sistemi henüz tam olarak gelişmediği için, embriyo, korunmak için annenin bağışıklık sistemine güvenir.

Embriyonik vücut boşluğu ve bağışıklık ilişkisiz gibi görünse de, aslında aralarında kesin bir bağlantı vardır. Birkaç çalışma, embriyonik sölomdaki ortamın bağışıklık gelişiminde rol oynadığını göstermiştir. Örneğin, embriyonun vücut boşluğunda bağışıklık sisteminin gelişimini destekleyebilen bazı büyüme faktörleri vardır. Ayrıca embriyonun vücut boşluğundaki sıvı, bağışıklık hücrelerinin beslenmesini ve korunmasını da sağlar.

Sonuç olarak, embriyo sölom ile bağışıklık arasındaki ilişki çok yakındır. Embriyonun sölomu, embriyonun gelişimi için iyi bir ortam sağlar ve ayrıca bağışıklık sisteminin gelişimi için uygun koşulları sağlar. Bu nedenle, embriyonun sölomunun önemine değer vermeli ve bağışıklığımızı korumaya ve geliştirmeye odaklanmalıyız. Bu açıdan bağışıklığımızı güçlendirmemiz gerekiyor. Cistanche bağışıklığı önemli ölçüde artırabilir, çünkü et külü polisakkaritler, iki mantar, Huang Li, vb. Gibi çeşitli biyolojik olarak aktif bileşenler içerir. Bu bileşenler bağışıklık sistemini uyarabilir Sistemdeki çeşitli hücre türleri, bağışıklık aktivitelerini artırır.

Cistanche'nin sağlığa faydalarına tıklayın

Embriyonik sölomun oluşturulma süreci, ilkel süperfila Protostomia ve Deuterostomia'dan korunmuştur, böylece Annelida, Mollusca, Echinodermata ve Tunicata filumunun omurgasızları, anatomik ve gelişimsel olarak embriyonik söloma eşdeğer bir sölom boşluğuna sahiptir,[2] memelilerin embriyonik gelişimi sırasında peritoneal, plevral ve perikardiyal boşlukları oluşturan.

Periton boşluğu, mezotelyum, mezodermal orijinli bir epitelyum, bir bazal membran ve bir submezotelyal bağ dokusundan oluşan, cildinkiyle karşılaştırılabilir bir yüzey alanına sahip, vücudun en büyük seröz zarı olan periton tarafından kaplanır.[ 3]

Paryetal periton karın duvarının iç yüzeyini çizerken, visseral periton karın içi organların serozal tabakaları ile bütünleşir.

Peritonun çift kıvrımı, karın sindirim organlarını karın duvarına bağlayan ve damarlar, sinirler ve lenfatikler için bir kanal görevi gören mezenter oluşturur. Mezotelyal hücreler tarafından salgılanan küçük bir hacimdeki periton sıvısı, periton boşluğunda kayganlaştırıcı görevi görür ve karın organları arasındaki mekanik sürtünmeyi önler. Farelerde, son iki raporda toplam peritoneal sıvı hacminin sabit durumda yaklaşık 50–100 μL olduğu tahmin edilmiştir[4,5] ve erkekler ve dişiler arasında farklılık gösterdiği iddia edilmiştir (≈20 μL - ≈100 μL) ve, ikincisinde, östrus döngüsü sırasında değişmek için.[6] Peritoneal sıvının lenfatik sisteme boşaltılması, peritoneal sıvının resirkülasyonu[7] sağlar ve esas olarak diyafram ve omentumda bulunan stoma adı verilen mezotelyumdaki açıklıklar aracılığıyla sağlanır.[3]

Omentum, mezenterin aşırı büyümesiyle gelişen ve peritoneal enfeksiyona karşı savunmada önemli bir rol oynadığı iddia edilen özel bir vasküler sistem ve organize bir lenfoid doku barındıran visseral bir yağ dokusudur.[8] Diyaframdan drene olan peritoneal sıvı, subperitoneal lenfatik lakünlerde toplanarak diyaframa ulaşmak için lenfatikleri toplayarak mediastinal lenf düğümlerine drene olurken, omentumdan drene olan peritoneal sıvı omental lenfatiklerde toplanır ve bunlar da bağırsak lenfatik gövdesinde toplanır. sisterna kili yoluyla torasik kanala bağlanır.[3] Peritoneal boşluğun drenajı, peritoneal homeostazın ve lökosit devridaiminin kontrolüne izin verir, ancak patojen ve metastatik tümör hücresi yayılımı riskini artırır.

Periton boşluğu, patojenlerin veya tümör hücrelerinin karın içi organlara kolayca yayılması nedeniyle genellikle yüksek mortalite ile ilişkili enfeksiyon ve tümör metastazı olmak üzere iki ana patolojiye maruz kalır ve periton boşluğunun anatomik özelliklerini büyük ölçüde engeller. Bu hastalıklara karşı etkili tedavilerin geliştirilmesi. Periton boşluğu sınırlı bir alan olmasına ve deri, akciğerler veya bağırsağa nüfuz edenler gibi istilacı patojenlere kolayca maruz kalmamasına rağmen, bağırsak duvarı bütünlüğünün kaybı nedeniyle (ülserler, fıtıkların boğulması nedeniyle) periton enfeksiyonları ortaya çıkabilir. , apandisit veya tümör büyümesi), karaciğer sirozu, kazara karın yaralanmaları, karın ameliyatı veya periton diyalizi.

Peritoneal kavite ayrıca travma, enfeksiyon veya abdominal cerrahinin neden olduğu peritoneal adezyonlara yol açabilen parietal veya visseral peritondaki yaralanmalara da maruz kalır. Periton boşluğunun ek patolojileri şunları içerir: - peritonda kronik iltihaplanma ile ilişkili ektopik vaskülarize endometriyal doku oluşumunu içeren peritoneal endometriozis - peritoneal otoimmün serozit, Crohn hastalığı gibi otoimmün hastalıkların neden olduğu peritonun kronik iltihabı ve - ameliyat sonrası peritoneal adezyonlar.[3,9,10]

Peritoneal enfeksiyona ve tümör metastazına karşı bağışıklık savunması, doğuştan gelen bağışıklık algılama ve yanıt verme özelliklerine sahip, sabit durumda periton boşluğunda bulunan yerleşik peritoneal bağışıklık hücreleri tarafından desteklenen ilk yerel savunma hattına dayanır. Periton boşluğundaki ikinci immün savunma hattı, yağla ilişkili lenfoid kümeler (FALC'ler) olarak adlandırılan omentum, mezenter veya gonadal yağda bulunan adipoz doku ile ilişkili fonksiyonel lenfoid doku birimleri veya omental FALC'ler için sütlü lekeler tarafından sağlanır. .[8] FALC'ler, retiküler hücre bazlı stroma, B ve T hücre bölmeleri ve periton boşluğuna ve periton boşluğundan lökosit göçüne izin veren özel kan ve lenfatik damarlar dahil olmak üzere ikincil lenfoid organlarda bulunana benzer bir yapısal organizasyon barındırır.[8]

Yerleşik peritoneal bağışıklık hücreleri, genellikle büyük peritoneal makrofajlar (LPM'ler) ve B1 hücreleri olarak adlandırılan dokuda yerleşik peritoneal makrofajları içerir. Son deneysel kanıtlar, LPM'lerin birincil fagositik işlevlerinin yanı sıra, daha önce beklenmedik bir işlevsel plastisiteyi yansıtan farklı homeostatik, onarım ve immünolojik savunma işlevlerini yerine getirdiğini ortaya çıkarmıştır.[11] Peritoneal B1 hücreleri, yapısal olarak doğal IgM üreten ve çok çeşitli patojenlere karşı yerel bağışıklık koruması sağlayan doğuştan gelen B hücreleri olarak kabul edilir.

Ek olarak, B1 hücreleri virüslere, bakterilere, mantarlara ve parazitlere yanıt olarak aktif olarak IgM üretir.[12] Memelilerde periton boşluğunda, LPM'ler ve B1 hücreleri tarafından desteklenen fagositik ve antikor aracılı savunma mekanizmalarına dayanan ilk bağışıklık hattı, omurgasızların çölomik boşluğunda bulunan farklı sölomosit popülasyonları tarafından sürdürülen ilkel savunma mekanizmalarını anımsatır.[ 13–15] Sölomik boşluklardaki bağışıklık savunma stratejileri bu nedenle omurgasızlardan daha yüksek omurgalılara evrim boyunca yüksek oranda korunmuştur.

Bu derlemede, fenotipik ve fonksiyonel LPM eşeysel dimorfizmi ile sonuçlanan yerleşik kemik iliği monosit türevli LPM'ler (moLPM'ler) tarafından yerleşik embriyonik LPM replasmanının mekanizmalarını açıklayarak LPM'lerin biyolojisine ilişkin bilgimizi genişleten son kanıtları tartışıyoruz. kararlı durumda akışkan bir ortamda serbest olan LPM'lerin, periton yaralanmasına yanıt olarak trombüs benzeri yapılar oluşturarak ve bakteriyel enfeksiyondan sonra mezotelyuma bağlı dinamik LPM kümelerini oluşturarak onarım ve bağışıklık savunma işlevlerini nasıl yerine getirdiğini ortaya çıkarmak.

Ayrıca, son deneysel kanıtlar, peritoneal tümörlerin LPM metabolizmasını bozabileceğini ve tümör teşvik edici fonksiyonların kazanılmasına yol açabileceğini desteklemektedir, ancak bu, LPM fonksiyonunun tümör kaynaklı bozulmasını bloke eden deneysel stratejilerle tersine çevrilebilir; bu, gelişimin temeli olabilir. Makrofajların yeniden programlanmasına dayanan peritoneal tümör metastazına karşı yeni immünoterapötik yaklaşımların.

2. Büyük Peritoneal Makrofaj Kimlik

LPM'ler uzun ömürlü, dokuda yerleşik makrofajlardır, embriyonik yaşam sırasında oluşurlar, gelişimsel ve işlevsel olarak periton boşluğuna hapsedilirler, periton boşluğuna alınan ve sabit durumda diğer yerlere devridaim yapan diğer peritoneal bağışıklık hücre popülasyonlarının aksine. patolojik koşullar altında. Bunlar, kararlı durumda, LPM'lerle birlikte peritoneal lavajla toplanan hücrelerin büyük çoğunluğunu oluşturan B1 hücrelerini ve düşük oranda monosit türevli SPM'leri (küçük peritoneal makrofajlar için), B2 hücrelerini, T hücrelerini, NK hücrelerini içerir. , doğuştan gelen lenfoid hücreler ve mast hücreleri.[11]

Bu incelemede derinlemesine tartışıldığı gibi, son yıllarda yapılan araştırmalar, LPM'lerin yalnızca peritoneal homeostatik işlevleri yerine getirmediğini, aynı zamanda iltihaplanma ve enfeksiyonun neden olduğu doku hasarının onarımında ve mikrobiyal enfeksiyona karşı savunmada yer aldığını ortaya koymuştur. Ayrıca, LPM'ler çoğu peritoneal patolojiye, özellikle peritoneal tümör metastazına, aynı zamanda peritoneal endometriozise, ​​otoimmün serosite ve ameliyat sonrası adezyonlara katkıda bulunur.

Yerleşik embriyonik LPM'ler, CD14, CD64 ve MerTK gibi dokuda yerleşik makrofajları karakterize eden bir dizi belirteci ifade eden CD11b artı F4/80hi MHC-II− hücreleridir.[16,17]

Ayrıca, plevral ve perikardiyal boşluklarda bulunan LPM'leri ve dokuda yerleşik makrofajları içeren, vücudun seröz boşluklarında bulunan dokuda yerleşik makrofajlar, transkripsiyon faktörü GATA6, çöpçü reseptörü Tim4 ve M'nin ifadesini paylaşıyor gibi görünmektedir. -CSF reseptörü CFSR1.[11,18] Ek olarak, yerleşik embriyonik LPM'ler, ICAM gibi LPM adezyonu ve lokalizasyonunda yer alan moleküller dahil olmak üzere LPM homeostatik, onarım, düzenleyici ve savunma fonksiyonlarını yansıtan birkaç hücre yüzeyi reseptörünün ekspresyonu ile karakterize edilir. -2 (CD102), CD11b, CD49f, CD73 ve CD62P[19] CD36, CD93, CD163, Tim4, MerTK, MARCO ve MSR1 gibi ölü hücreleri tanıma ve çıkarma,[4,16,20 –22] makrofaj aktivasyonunun negatif regülasyonu, 4 (VSIG4) içeren V-set immünoglobulin alanı,[23] CD14, CD36 ve SIGN-R1 (CD209b) gibi patojen bağlanması gibi apoptotik hücrelerin enflamatuar olmayan temizlenmesini sağlar )[11,24] ve TLR4 ve TLR7 gibi patojenlere yanıt.[25,26] Embriyonik LPM'ler tarafından ifade edilen en temsili hücre yüzeyi molekülleri, Şekil 1'de özetlenmiştir.

LPM'ler, embriyonik yaşam sırasında belirlenen çekirdek soy ile ilgili genlerin ekspresyonunu paylaşan, ancak doku ekspresyonu yoluyla dokuya özgü mikro-çevresel sinyallere maruz kaldıktan sonra oluşturulan dokuya özgü transkripsiyonel ve fonksiyonel özellikler kazanan dokuda yerleşik makrofajlar ailesine aittir. -spesifik transkripsiyon faktörleri.[16,27] Bu bağlamda, transkripsiyon faktörü GATA6, LPM'ye özgü gen ekspresyonu, LPM'lerin çoğalması ve hayatta kalması için gereklidir.[19,28,29] Sonuç olarak, homeostatik, onarım ve savunma LPM'si miyeloid hücrelerde GATA6 eksikliği olan farelerde fonksiyonlar tehlikeye girmiştir.[5,19,30] GATA6 ekspresyonu, hücre dışı otonom bir şekilde korunur[27,31] ve in vitro deneylere dayanarak, A vitamini metaboliti retinoik asit, retinoik asit nükleer reseptörleri yoluyla.[19]

Böylece GATA6 ifadesi, retinoik asidin yerel mevcudiyeti tarafından modüle edilecek, bu da LPM'lerin GATA6-ile indüklenen transkripsiyonel programının tersine çevrilebilir[17] olduğu ve LPM'lerin fonksiyonel plastisitesinin temeli olacağı kavramını destekleyecektir. Gerektiğinde homeostatikten onarım veya bağışıklık savunma işlevlerine geçmek için LPM'ler.

Bu bağlamda, alveoler boşluğa aktarılan LPM'ler, GATA6'yı aşağı regüle etti ve bir alveolar makrofaj transkripsiyonel profili elde etti.[27] LPM'lerde GATA6'yı aktive eden retinoik asidin omental ve peritoneal stromal hücreler tarafından üretildiği iddia edildi.[19] Bu gözlemler doğrultusunda, retinol metabolizmasını kontrol eden iki hız sınırlayıcı enzim olan RALDH1 ve RALDH2'nin ekspresyonunu yönlendiren Wilms tümörü 1 (WT1) transkripsiyon faktörünün mezotelyal ve fibroblastik stromal hücreleri tarafından ekspresyonunun,[32] LPM'lerde ve GATA6 artı plevral ve perikardiyal boşluklarda bulunan yerleşik makrofajlarda GATA6 ekspresyonunu kontrol eder, çünkü WT1 artı hücrelerin tükenmesi, Raldh1 ve Raldh2 transkriptlerinin eşzamanlı azalmasıyla paralel olarak bu makrofaj alt kümelerinde derin bir azalmaya yol açar,[18] retinoik asidin GATA6 ekspresyonunu sürdürmedeki rolünü daha da desteklemekle birlikte, yine de resmi olarak kanıtlanması gerekmektedir.

GATA6-eksikliği olan farelerde CD11b artı makrofajların omentumdaki sütsü noktalarda birikirken LPM'lerin peritoneal boşlukta azalması[19], omentumdaki stromal hücreler tarafından salgılanan retinoid asidin GATA'yı koruduğu hipotezini destekler6- {3}}LPM'lerde transkripsiyonel program güdümlüdür ve LPM'lerin omentumda sürekli olarak yeniden dolaştığı anlamına gelir, ancak bu resmi olarak kanıtlanmayı beklemektedir.

Retinoik asit, lipit ve glukoz metabolizmasını kontrol eden ve inflamatuar ve otoimmün bozukluklarda anahtar rol oynayan ligand bağımlı transkripsiyon faktörlerinin nükleer reseptör süper ailesinin üyeleri olan retinoid X reseptörlerinin (RXR'ler) bir ligandıdır.[33] İlginç bir şekilde, RXR'ler 𝛼 ve 𝛽'de eksik olan fareler, neonatal LPM genişlemesinde derin bir kusur sergiledi ve apoptozla sonuçlanan lipid birikimi nedeniyle yetişkin LPM'lerin sağkalımını azalttı ve RXR'lerin LPM'nin genişlemesine ve korunmasına katkıda bulunduğunu ortaya çıkardı.[34] ATAC-seq analizleri, Gata6 lokusunun, RXR eksikliği olan LPM'lerde düşük kromatin erişilebilirliği gösterdiğini ortaya çıkardı; bu, daha düşük bir Gata6 gen ekspresyonu ile ilişkilidir ve RXR'lerin GATA6-bağımlı LPM transkripsiyon programını düzenlediğini destekler.

Makrofaj koloni uyarıcı faktör (M-CSF veya CFS1) makrofaj soyuna bağlılığı kontrol eder ve bu nedenle LPM farklılaşması, Cfs1 geninde bir mutasyon barındıran osteopetrosis (Csf1 op/op) farelerinde gösterildiği gibi CFS1'e bağlıdır. kusurlu bir LPM geliştirme.[35] Ayrıca, in vitro analizlere dayalı olarak, mezotel hücrelerinin, mezotelyal hücre-LPM ortak kültürlerinde LPM proliferasyonunu sürdüren CSF1 salgıladığı bildirilmiştir; transwell tahlilleri, mezotelyal-LPM etkileşimleri önlendiğinde LPM proliferasyonunun önemli ölçüde azaldığını ortaya çıkardı, bu da hücreden hücreye temasın LPM proliferasyonuna katkıda bulunduğunu düşündürür.[36] Mezotelyal kaynaklı CSF1'in LPM bakımı için gerekli olduğu kavramı, WT1 artı hücrelerinin CFS1'de eksik olduğu farelerde LPM'lerin oldukça azaldığını gösteren yakın tarihli bir raporla daha da desteklenmektedir.[37] Mezotelyal hücre kaynaklı CSF1'in, kararlı durum LPM kendini yenilemesine ve/veya inflamasyon sırasında LPM proliferasyonuna katkıda bulunup bulunmadığı araştırılmayı beklemektedir.

3. Homeostazda Büyük Peritoneal Makrofaj Kökeni ve Değiştirme

LPM'ler embriyonik yaşam sırasında farklılaşır ve yetişkin yaşam boyunca yerinde kendini yenileyerek kendilerini korurlar. Kararlı durumda, embriyonik LPM'ler yavaş yavaş ancak kısmen, embriyonik gelişimin geç aşamalarından itibaren yerleşik bir embriyonik LPM kimliği kazanan, ancak kökenleriyle ilgili bazı transkripsiyonel ve fonksiyonel özellikleri koruyan yerleşik kemik iliği moLPM'leri ile değiştirilir.[38,39 ] Embriyonik LPM'lerin kaynağı, yolk kesesi makrofajları ve fetal karaciğer monositlerinden[40] ikili bir katkıdan veya yalnızca fetal karaciğer monositlerinden[41] türediği bildirildiğinden, tartışmalı olmaya devam etmektedir. LPM'lerin kökeni ve değiştirilmesine ilişkin entegre bir model Şekil 2'de gösterilmektedir.

Dr. F. Ginhoux'un laboratuvarı tarafından bildirildiği üzere, embriyonik hücrelerin kararlı durumdaki kemik iliği monositlerinden türetilen dokuda yerleşik makrofajlarla yer değiştirmesi, mikroglia, Langerhans hücreleri ve Kupffer hücreleri dışında tüm dokuda yerleşik makrofaj popülasyonları için tanımlanmıştır. , özellikle granülosit-monosit progenitörleri tarafından ifade edilen Ms4a3 geninin ifadesine dayanan kader haritalama modellerini kullanarak.[42] Kemik iliği monosit türevli makrofajların yerini alma derecesi, esasen niş erişim ve mevcudiyet tarafından belirlenir gibi görünmektedir.[43] Dokuda yerleşik makrofaj popülasyonlarının hiçbiri, kemik iliği monosit türevi makrofajlarla tam bir yer değiştirme sergilemez; bu, kemik iliği monosit alımı ile embriyonik ve kemik iliği monosit türevi yerleşik makrofajların çoğalması ve hayatta kalması arasında her organda bir dengeye ulaşıldığını düşündürür. [42]

Bu nedenle, yetişkin yaşamı boyunca yerleşik LPM havuzu, yerleşik embriyonik LPM'lerin kendini yenilemesi ve yerleşik moLPM'lerin farklılaşması ve kendini yenilemesinin bir kombinasyonu ile sabit bir durumda tutulur. Sonuç olarak, bu el yazmasında, aksi belirtilmedikçe, LPM'ler terimi, sabit durumda yerleşik embriyonik LPM'leri ve yerleşik moLPM'leri içeren yetişkin LPM popülasyonunu ifade eder. İlginç bir şekilde, Dr. F. Ginhoux ve Dr. S. Jenkins'in laboratuvarlarından elde edilen genetik kader haritalama analizlerinin gösterdiği gibi, cinsel olgunluktan sonra embriyonik LPM yenileme oranı, LPM'leri daha yüksek bir proliferatif aktivite sergileyen erkeklerde daha yüksektir. değiştirme oranlarında farklılıklar bildirmiştir.[39,42] Ginhoux ve arkadaşları[42] 8 haftalık ve 20 haftalık erkeklerde yerleşik moLPM'lerin daha yüksek bir oranını bulmuşlardır (yüzde 10'a karşı ≈25 ve yüzde 25'e karşı ≈ yüzde 50) , sırasıyla).

Buna karşılık, Jenkins ve meslektaşları[39] 4. haftada hem erkeklerde hem de kadınlarda yerleşik moLPM'lerin ≈30'unun tespit edildiğini, oysa 16. haftada erkeklerin daha yüksek oranda yerleşik moLPM'ler barındırdığını bildirdi (≈yüzde 60'a karşı yüzde 30). Yerleşik moLPM'ler tarafından cinsel olarak dimorfik replasmanın, östrojen seviyeleri ve peritoneal adipoziteden bağımsız olarak cinsel olgunlaşma üzerine ortaya çıkan periton mikroçevresindeki değişiklikler tarafından kontrol edilmesi önerildi ve bu da LPM popülasyonunun heterojenitesinde ayrışmaya yol açtı. LPM popülasyonundaki heterojenitedeki cinsiyete bağlı sapma ve ayrıca periton mikroçevresindeki cinsiyet farklılıkları, erkek ve dişi farelerde LPM popülasyonu arasındaki önemli transkripsiyonel ve fonksiyonel farklılıkları belirler, ancak tek hücre düzeyinde RNA-seq analizleri ortaya çıkar. erkek ve dişi LPM'lerde eşdeğer küme kimlikleri.

RNA-seq analyses, at the population level, of 10- to 12-week-old male and female mice LPMs indicated that 486 mRNA transcripts were differentially expressed (>Kadın ve erkek LPM'ler arasında 1.5-kat). Popülasyon seviyesinde dişi LPM'lerde daha yüksek oranda eksprese edilen 148 mRNA transkriptleri, Apoe, Apoc1, Saa2 ve Saa3 gibi lipit alımı ve taşınması ile ilişkili genlerin yanı sıra bağışıklık savunması ile ilişkili genleri içeriyordu. İkincisi, Timd4, Cxcl13, Tgfb2, tamamlayıcı bileşen genleri C1qa, C3 ve C4b ve C-tipi lektin reseptör genleri Cd209a, Cd209b ve Clec4g'yi içermektedir. [39] Buna karşılık, erkeklerde, LPM'ler tarafından daha yüksek oranda ifade edilen genler, Cdk1, E2f2 ve Mki67 gibi proliferasyon ve hücre döngüsü ile ilgili süreçlerle ilişkilendirildi.

İlginç bir şekilde dişi fareler, grup B streptokok[44] veya Streptococcus pneumoniae enfeksiyonu[39] tarafından indüklenen akut peritonite karşı daha dirençliydi. CD209 (SIGN-R1), etkili bakteriyel fagositoz ve klirensi teşvik ederek S. pneumoniae enfeksiyonundan sonra hayatta kalmak için kritik olduğundan,[24] bakteriyel peritonite karşı cinsiyete bağlı direncin, dişi LPM'ler tarafından daha yüksek ekspresyona bağlı olduğu iddia edilmiştir. CD209'un ve ek olarak kompleman bileşenlerinin ve B1 hücresini toplayan kemokin CXCL13'ün.[39] Bu bağlamda, kadınların ve bebeklerin kan yoluyla bulaşan enfeksiyonlara karşı daha yüksek direncinin, doğal antikorların B1 hücreleri tarafından geliştirilmiş CXCL13-bağımlı üretimiyle ilişkili olduğu iddia edildi.

4. Enflamasyonun Neden Olduğu Büyük Peritoneal Makrofaj Değişimi

Steril enflamatuar uyaranlar,[5,39,42,45,46] abdominal cerrahi,[39] veya bakteriyel enfeksiyon[47] tarafından indüklenen periton boşluğundaki enflamatuar reaksiyonların, LPM hücre ölümüne yol açarak hücre sayısında azalmaya neden olduğu bildirilmiştir. kapsamı inflamasyonun ciddiyeti ile ilişkili olan yerleşik LPM'ler (yerleşik embriyonik LPM'ler ve yerleşik moLPM'ler dahil). monositler (bundan sonra enflamasyon kaynaklı moLPM'ler için ii-moLPM'ler olarak anılacaktır), kader haritalama modellerine,[42] doku korumalı kemik iliği kimerik farelere ve evlat edinen transfer deneylerine dayalı farklı deneysel stratejiler kullanılarak gösterildiği gibi.[39,46]

Düşük doz zimosanın (fare başına 10 ug) neden olduğu hafif enflamasyonun indüklenmesine veya yüksek doz zimosanın (fare başına 1000 ug) neden olduğu ciddi enflamasyonun indüklenmesine dayalı deneysel bir model ve ii-moLPM'leri izlemek için uyarlamalı transfer deneyleri kullanma ve enflamatuar ortamın farklılaşmalarını nasıl kontrol ettiğini değerlendiren Jenkins ve meslektaşları, yerleşik LPM'lerin ii-moLPM'lerle yer değiştirme derecesinin ve daha sonra yerleşik LPM'lerin kimliğini ve işlevini edinme derecesinin, inflamatuarın şiddeti tarafından belirlendiğini öne sürdüler. süreci ve LPM ölümünün büyüklüğü[46] (Şekil 2).

Hafif enflamasyondan sonra oluşan ii-moLPM'ler, kalan yerleşik LPM'lerle uzun süre birlikte var oldu, ancak yerleşik LPM'lerle rekabet ve peritoneal ortamdaki değişiklikler onları anormal bir aktivasyon durumunda tuttu ve yerleşik bir LPM fenotipinin edinilmesini bloke etti. Buna karşılık, şiddetli inflamasyon, yerleşik LPM'lerin tamamen ablasyonuna yol açabilir, bunlar nihayetinde yerleşik bir LPM kimliği edinen ancak kökenleri, peritoneal enflamasyon ve zamanları tarafından belirlenen transkripsiyonel ve işlevsel olarak farklı özellikleri koruyan ii-moLPM'ler ile değiştirilir. -ikamet.[46] ii-moLPM'lerin fenotipinin, CD62L ve Semaphorin 4a gibi kökenlerine göre belirlenen içsel belirteçleri, ekspresyonu yerleşik LPM'lerle rekabet tarafından kontrol edilen ancak GATA6, MHCII ve CCR5 gibi zamanla yeniden programlanan belirteçleri içermesi önerildi. Tim4, CD209b ve VSIG4 gibi yerleşik LPM'lerle rekabetten bağımsız, ikamet süresiyle ilgili belirteçler. Yerleşik LPM'ler ve ii-moLPM'ler tarafından diferansiyel olarak eksprese edilen genlerin önemli bir oranının, doğrudan veya GATA6-bağımlı bir şekilde retinoik asit sinyallemesindeki farklılıklar tarafından kontrol edildiği görülmektedir.[46]

ii-moLPM'ler, yerleşik LPM'lerden[38,46] daha yüksek proliferatif aktivite sergiler; bu da, mezotelyal hücreler tarafından üretilen CSF1'e yanıt olarak eskinin gelişmiş proliferasyon yeteneğindeki farklılıklarla ilişkili olduğu öne sürülmüştür.[36] Ek olarak, ii-moLPM'ler, bakterileri fagositoz yapma ve ölmekte olan hücreleri alma konusunda daha düşük bir yetenek sergilediler ve CXCL13 üretemediler.[46] Peritoneal B1 hücrelerinin sayısı homeostazda yaşla birlikte artarken, peritoneal inflamasyon, yukarıda belirtildiği gibi, LPM'ler tarafından CXCL13 üretimi periton boşluğuna giden B1 hücresini kontrol ettiğinden, B1 hücrelerinin kusurlu bir şekilde birikmesine yol açtı.[48] Bu nedenle, LPM popülasyonunun gelişimsel ve fonksiyonel heterojenitesinin cinsiyete ve yaşa bağlı olması, LPM'lerin onarım, savunma ve peritoneal tümör metastazındaki etkisi ele alındığında, gelecekteki çalışmalarda dikkate alınması gereken önemli çıkarımlara sahiptir.

Enfeksiyöz olmayan peritoneal hasar, enfeksiyon veya metastatik tümör büyümesi ile ilgili enflamatuar reaksiyonlar sırasında periton boşluğuna toplanan monositlerin, spesifik onarım, savunma veya tümör teşvik edici işlevleri yerine getiren monosit türevli hücrelere potansiyel olarak farklılaşabileceğini not etmek önemlidir. ancak fenotipik veya fonksiyonel LPM özellikleri kazanamayabilir ve bu nedenle ii-moLPM'ler olarak değerlendirilmemelidir. Bununla birlikte, iltihaplı peritona toplanan monositlerden farklılaşan hücrelerin kimliğinin tanımlanması tartışmalı olabilir, çünkü çoğu raporda peritoneal monosit türevli hücrelerin işlevsel önemine, kalıcılık süresine ve/veya bunlar tarafından LPM özelliklerinin edinilmesine odaklanılır. monosit türevli hücreler ele alınmadı ve tersine, iltihaplanma sırasında yerleşik LPM değişimine ilişkin raporlarda, ii-moLPM'lerin işlevi derinlemesine araştırılmadı.

Hücresel ve moleküler mikroçevresel faktörler tarafından tanımlanan belirli bir fiziksel niş için rekabetin, monositlerin dokuda yerleşik makrofajlara katkısını belirlediği hipotezine uygun olarak,[43] peritonda yerleşik makrofajlar için bir biyokimyasal nişin varlığı önerildi.[46 ] Buna göre, LPM'lerin hayatta kalmasını, çoğalmasını ve işlevini kontrol eden sinyaller ve hücreden hücreye etkileşimler için rekabet, yerleşik LPM'ler ve ii-moLPM'ler arasındaki dengeyi ve ayrıca iimoLPM'ler tarafından olgun yerleşik LPM kimliğinin edinilmesini kontrol edecektir.

5. Büyük Peritoneal Makrofajların Peritoneal Homeostazdaki Rolü

LPM'ler, CD36, CD93, CD163 Tim4 dahil olmak üzere spesifik temizleyici reseptörlerin ekspresyonu yoluyla, kendi kendine toleransın sürdürülmesi için çok önemli olan dokuda yerleşik makrofajların bir özelliği olan kararlı durumdaki apoptotik hücrelerin temizlenmesinde önemli bir rol oynar[49] , ve MerTK.[16,20–22] İlginç bir şekilde, apoptotik hücrelerin LPM'ler tarafından verimli bir şekilde içselleştirilmesinin, apoptotik hücreler tarafından açığa çıkan fosfatidilserinin Tim4'e ilk bağlanmasına ve ardından MerTK aracılı yutulmasına dayandığı önerildi.[20] LPM'ler peritoneal mikroçevre tarafından apoptotik hücreleri verimli bir şekilde temizleyecek şekilde programlanır ve enfeksiyona yanıt verme yeteneğini korurken kendi kendine türetilen nükleik asit tanıma ile TLR aracılı enflamasyonu önler.[25]

Kruppel benzeri faktörler 2 ve 4'ün transkripsiyon faktörlerinin, Timd4, Marco ve Olr1 gibi apoptotik hücre tanıma reseptör genlerinin ve negatif düzenleyiciler olarak hareket eden genlerin ekspresyonunu kontrol ederek, apoptotik hücrelerin immünolojik olarak sessiz temizlenmesi için LPM programlamasını yönlendirdiği iddia edildi. Hes1, Socs3, Pdlim2, Ptpn6 ve Tnfaip3 gibi TLR sinyali, artan aktivasyon eşiğiyle sonuçlanır.[25] Bu gözlemlere paralel olarak LPM'ler, mitokondriyal piruvat oksidasyonunun ve ROS üretiminin PDK2-aracılı yeniden programlanması yoluyla makrofaj aktivasyonunu aşağı doğru düzenlediği bildirilen B7 ailesiyle ilgili bir reseptör olan VSIG4'ü ifade eder.[23]

LPM'ler, peritoneal B1 hücre homeostazını korumada çok önemli bir rol oynar. Gerçekten de, yapısal olarak doğal IgM üreten ve çok çeşitli patojenlere karşı yerel bir ilk savunma hattı sağlayan peritoneal B1 hücreleri, dolaşımdan işe alınmaları ve yuvalanmaları için LPM'ler ve stromal hücreler tarafından üretilen kemokin CXCL13'e bağlıdır. periton boşluğuna; CXCL13, B1 hücresinin omentuma bağlanması için de gereklidir.[48] Ek olarak, barsak lamina propriaya sabit durumda göç ettikten sonra peritoneal B1 hücreleri, barsak mikrobiyotasının immün kontrolünü sağlamak için doğal IgA antikorları salgılar.[12] İlginç bir şekilde, peritoneal B1 hücrelerinde IgA sınıfı değişimi ve sonuç olarak B1 hücresi aracılı bağırsak IgA salgısı, LPM'ler tarafından retinoik asit/GATA6-bağımlı TGF-𝛽 üretimi tarafından kontrol edilir.[19] Bu gözlem doğrultusunda retinoik asit ve TGF-𝛽, in vitro olarak peritoneal B1 hücrelerinde IgA sınıf değişimi üzerinde sinerjistik bir etki göstermektedir.[50]

Peritoneal homeostaz ile bağlantılı LPM'lerin ek bir işlevi, hızlı bir şekilde onarılmadığı takdirde peritoneal adezyonların oluşumuna yol açabilen ve kadınlarda bağırsak tıkanıklığı ve kısırlık da dahil olmak üzere ciddi peritoneal hastalığa dönüşebilen steril peritoneal hasarın tespiti için gözetimdir.[ 10] Peritoneal hasarın veya enfeksiyonun tespitine yönelik sürveyans, esasen LPM'ler tarafından yerine getirilir ve periton yüzeyinde aktif devriye gezmeyi gerektirir. Bu bağlamda, periton boşluğunun sağlam karın duvarı içinden intravital mikroskopi ile görüntülendiği yakın tarihli bir raporda, LPM'lerin solunuma bağımlı ve rasgele bir şekilde pasif olarak hareket ettiği gösterilmiştir. 800 μm s−1'e kadar. [4] LPM'lerin peritoneal doku onarımı ve adezyon oluşumundaki rolü bir sonraki bölümde tartışılacaktır.

6. Büyük Peritoneal Makrofajların Periton Yaralanmasının Onarımındaki Rolü

Abdominal veya visseral periton hasarı, kazara travma veya abdominal cerrahiden kaynaklanan steril yaralanmalardan kaynaklanabilir veya enfeksiyon, karaciğer veya bağırsak hastalıkları veya metastatik tümör büyümesi gibi periton patolojilerinden kaynaklanabilir. Aşağıda tartışılan son çalışmalar, peritoneal steril hasarın onarımında yer alan mekanizmalara ve LPM'lerin bu süreçteki rolüne ışık tutmuştur.[10] Buna karşılık, peritoneal enfeksiyon veya tümör metastazından zarar gören peritonun daha sonra nasıl restore edildiği derinlemesine araştırılmayı beklemektedir.

Periton astarındaki hasarın algılanması, mezotel hücreleri, submezotelyal bağ dokusunda bulunan hücreler ve potansiyel olarak alttaki dokuları oluşturanlar dahil olmak üzere hasarlı hücreler tarafından salınan tehlike ile ilişkili moleküler modellerin (DAMP'ler) tanınmasıyla sağlanır. DAMP'ler, nükleer ve mitokondriyal DNA, nükleer ve mitokondriyal proteinler (HMGB1, histonlar, sitokrom c), ATP, K artı iyonları veya S100 kalsiyum bağlayıcı proteinler gibi yapısal olarak ifade edilen DAMP'leri, ısı şoku proteinleri, defensinler gibi indüklenebilir DAMP'leri içerir. , galektinler ve IL-1𝛼 ve hücre dışı DAMP'ler, örneğin hiyalüronan veya heparan sülfat.[51] DAMP ile aktive olan mezotelyal hücreler, proinflamatuar sitokinlerin ve kemokinlerin salınması yoluyla peritoneal inflamasyonu tetikler; bu, hasarlı bölgelere lökosit alımını destekler ve aktivasyonu tamamlayarak ek inflamasyona neden olur. Bu inflamatuar reaksiyon, fibrinojenez ve fibrinoliz arasındaki dengesizliğin bir sonucu olarak doku faktörüne bağlı fibrin polimerizasyonunu tetikler ve yara onarımı için iskele görevi gören bir fibrin matrisinin oluşumuna yol açar.

İkincisi, LPM'ler, nötrofiller, monositler ve monosit türevli makrofajlar dahil olmak üzere bir onarım işlevini yerine getiren lökositlerin submezotelyal kompartımanına alınmasını, mezenkimal öncülerin alınmasını, hücre dışı matrisin birikmesini, sinirlerin ve kan damarlarının iç büyümesini ve yeniden epitelizasyonu içerir. [10] Peritoneal inflamasyonun devam etmesi, aşırı fibrin birikmesine ve nihayetinde, karın adezyonları olarak adlandırılan, sinirleri ve kan damarlarını içeren, karşıt peritoneal yüzeyler arasında fibröz köprülerin oluşumuna yol açabilir.[52] Adezyonlar ağırlıklı olarak karın cerrahisinden kaynaklanır, ancak enfeksiyon, endometriozis, radyoterapi veya periton diyalizinden de kaynaklanabilir ve yaşamı tehdit eden komplikasyonları içerebilen önemli morbidite ile ilişkilidir.[52]

Deneysel cerrahi yaralanmadan sonra periton iyileşmesinin elektron mikroskobu ile analizi, makrofajların yaralanmadan 24 saat sonra hasarlı dokuya yapıştığını ve ardından yaraya göç ettiğini ortaya çıkardı,[53] makrofajların peritoneal dokudaki olası rolüne dair ilk kanıtı sağladı. yaralanma onarımı. Bu hipotez, Dr. P. Kubes'in laboratuarında yapılan intravital mikroskopi çalışmaları ile daha da desteklendi ve karaciğer kapsülünün lazerle indüklenen yaralanmasından sonra, F4/80 yüksek GATA6 artı LPM'lerin hasarlı bölgelere toplandığını ve mezotelyum boyunca göç ettiğini gösterdi. lazer kaynaklı yaralanmadan sonraki 1 saat içinde karaciğer yaralanmaları.[30]

LPM'ler, DAMP reseptörü PX27 yoluyla karaciğer nekrotik hücreleri tarafından salınan ATP'yi tanıyarak hasarlı dokuyu algıladı ve hasarlı bölgelerde bulunan hiyalüronana bağlanmaya aracılık eden CD44- yoluyla karaciğer parankimine sızdı. İlginç bir şekilde, yaralı dokuya alım, LPM proliferasyonunu ve CD206, CD273 ve arginaz 1 gibi alternatif bir aktive edilmiş/onarıcı fenotip ile ilişkili moleküllerin yukarı regülasyonunu tetikledi. Buna göre, toplanan LPM'ler, kritik olduğu iddia edilen nekrotik hücre çıkarılmasına aktif olarak katkıda bulundu. revaskülarizasyon ve doku onarımı için, klodronat yüklü lipozom aracılı LPM tüketen veya GATA6-eksikliği olan farelerde yaralı bölgelerin iyileşmesinin geciktiğini gösteren deneylerle desteklendiği gibi.[30]

F4/80 yüksek GATA6 artı LPM'lerin hasarlı bölgesine benzer ATP'nin neden olduğu işe alım ve CD44-bağımlı göç, bir bağırsak termal yaralanması modelinde açıklanmıştır.[54] Klodronat yüklü lipozom aracılı LPM tükenme deneyleri, LPM'lerin bu deneysel ortamda yaralı bağırsak onarımına katkıda bulunduğu kavramını da destekledi. Bununla birlikte, bu raporda açıklandığı gibi, LPM'lerin bağırsak epitelyumunun hasar görmesinden sonra bağırsak serozasına alınıp alınmadığı, daha fazla araştırma gerektirecektir, çünkü bu deneylerde hasar sadece bunlarla sınırlı değilse, bu fenomenin yapay olması olasıdır. bağırsak lümen yüzeyi, ancak bu çalışmada bu konuyu ele almak için kullanılan deneysel strateji dikkate alınarak bağırsak mukozasını ve submukozayı etkiledi.

Öte yandan, LPM'lerin karaciğer veya bağırsak serozal onarımındaki rolünü ele almak için yürütülen klodronat yüklü lipozomlarla tedavi yoluyla LPM tükenmesi deneyleri ile ilgili olarak, klodronat ile tedavi edilen farelerde gözlenen gecikmiş yara iyileşmesinin olup olmadığı[30,54] en azından kısmen, omentum, peritoneal membran veya karaciğer kapsülünde bulunan peritoneal monosit kaynaklı makrofajların ve dokuda yerleşik makrofaj popülasyonlarının tükenmesine bağlıydı. Gerçekten de, monositlerin, doku onarımını destekleyebilen monosit türevli makrofajlara farklılaştıkları, peritoneal hasarlı bölgelere toplandığı gösterilmiştir.[55]

Bu gözlemlere paralel olarak, LPM'lerin hasarlı mezotelyuma bağlandıktan sonra serozal yaralanmalara göç ettikleri ve kritik bir onarım işlevini yerine getirdikleri kavramı, genetik kader haritalamanın karaciğer steril yaralanmasından sonra yerleşik LPM'leri izlemeye izin verdiği yakın tarihli bir raporla sorgulanmıştır. .[56] Bu çalışmalar, GATA6 artı yerleşik LPM'lerin karaciğerin yaralı yüzeyinde biriktiğini, ancak nekrotik karaciğer parankimini minimal düzeyde istila ettiğini ortaya koydu. Ayrıca difteri toksin bağımlı G6Mø-CreER kullanılarak; Yazarlar, çoğu GATA6 artı yerleşik LPM'lerin genetik ablasyonuna izin veren R26-tdTomato/iDTR fare soyu, GATA6 artı yerleşik LPM'lerin yokluğunun karaciğer yara iyileşmesini önemli ölçüde etkilemediği sonucuna vardılar ve bu nedenle GATA6 artı yerleşik LPM'ler LPM'ler hasarlı serozal doku rejenerasyonu için kritik değildi. Bu nedenle, LPM'lerin periton iyileşmesine katkıda bulunup bulunmadığını ve nihayetinde nasıl katkıda bulunduğunu belirlemek için ek araştırmalar yapılmalıdır.

İlginç bir şekilde, Dr. P. Kubes'in laboratuvarı tarafından lazerle indüklenen fokal termal peritoneal yaralanmadan sonra peritoneal boşluğun sağlam karın duvarından intravital mikroskopi ile görüntülenmesine dayanan yakın tarihli bir rapor, LPM'lerin serozal onarımda doğrudan rolünü desteklemektedir. [4] Aslında, yerleşik GATA6 artı LPM'ler, peritoneal sıvı kesme akışı gerektiren bir süreç olan mezotelyal yaralanmalara alınan ilk hücrelerdi. İşe alınan LPM'ler hasarlı peritona bağlandı ve yaralanma meydana geldikten 15 dakika sonra lezyonları tamamen kaplayarak kan damarı yaralanmasına yanıt olarak trombosit agregasyonunu yansıtan bir süreçte trombüs benzeri yapılar oluşturdu. LPM agregasyonu, standart adezyon moleküllerine veya fibrin polimerizasyonuna değil, MARCO veya MSR1 gibi çok sayıda polianyonik liganda bağlanan ve evrim boyunca yüksek oranda korunan çöpçü reseptörü sistein açısından zengin (SRCR) alanlarını içeren çöpçü reseptörlerine bağlıydı. omurgasızlardan. Gerçekten de, deniz kestanesi gibi derisi dikenlilerde, sölom boşluğundaki yaralanma, hasarlı bölgeleri kapatan SRCR içeren homologları ifade eden sölomositlerin toplanmasına yol açtı. Makrofaj agregasyonunun blokajı yaralı parietal peritonun iyileşmesinde gecikmeye yol açtığından, peritoneal yaralanmaların fiziksel olarak kapatılmasını sağlayarak peritoneal lezyonlar.[4]

Buna karşılık, periton duvarının bir kısmının dikilmesiyle bir periton düğmesinin oluşumunu içeren, cerrahi steril yaralanma ile indüklenen deneysel bir peritoneal adezyon oluşumu modeli kullanılarak, yüksek sayıda LPM'nin ameliyattan sonraki 3 saat içinde düğmelere toplandığı gösterildi. .[4] Bu iyatrojenik ortamda, makrofajlar, fibrin birikimini ve skar dokusunun büyümesini teşvik eden ve ameliyattan sonraki 7 gün içinde peritoneal adezyonların oluşumuna yol açan kapsamlı agregatlar oluşturdu.

İlginç bir şekilde, LPM'lerin ameliyattan 24 saat önce tükendiği farelerde peritoneal adezyonların sayısı ve gelişimi, LPM'lerin peritoneal adezyon oluşumuna katkıda bulunduğunu desteklemektedir. İlginç bir şekilde, benzer bir deneysel adezyon oluşumu modeli kullanılarak, LPM'lerin hasarlı mezotelyal alanlarda oluşan fibrin pıhtıları üzerinde bir hücre bariyeri oluşturduğu gösterildi; bu süreç, makrofaj bariyeri fibrin pıhtısını örtmek için yetersizse, ancak makrofaj bariyeri fibrin pıhtılarını tamamen koruduysa adezyon oluşumunu engelledi.[59] Gerçekten de, makrofaj bariyerinin IL-4-aracılı takviyesi, adezyon oluşumunu engelledi ve ameliyat sonrası adezyonları önlemek için yenilikçi tedavilerin geliştirilmesinin temeli olabilir. Bu nedenle, ilk makrofaj alımı ve agregasyonu, fibrin birikimi ile birlikte doğru bir serozal onarım için gerekli gibi görünse de, düşük mezotelyal fibrinolitik aktivite ile ilişkilendirilen bir durum olan adezyon oluşumuna yol açan patojenik skarlaşmaya da neden olabilir.[52 ]

Sonuç olarak, LPM'lerin steril peritoneal hasar onarımındaki rolü, büyük ölçüde yaralanmanın ciddiyeti tarafından belirlenir. LPM'ler, büyük periton yaralanmasından sonra adezyon oluşumunu teşvik eder, ancak evrim boyunca korunan ilkel onarım mekanizmalarını anımsatan, fokal mezotelyal yaralanmaların hızlı onarımının temel bir işlevini yerine getirir (Şekil 3). Öte yandan, LPM'lerin derin hasarlı submezotelyal dokuyu istila etme ve monosit kaynaklı makrofajlar ve nötrofiller ile birlikte restorasyonuna katkıda bulunma potansiyeli hala tartışmalıdır ve bu nedenle daha fazla araştırılması gerekmektedir. Bu bağlamda, diğer makrofaj popülasyonları için tanımlandığı gibi, LPM'lerin trombosit türevli büyüme faktörü, insülin benzeri büyüme faktörü 1, TGF-𝛽1 veya VEGF-𝛼 gibi derin iyileştirme aracıları üretip üretmediği, [60] keşfedilmeyi beklemektedir. .

For more information:1950477648nn@gmail.com