Mukozal Aşılar, Bağışıklığı Kısırlaştıran ve SARS-CoV-2 Virülansının Geleceği

Soyut:

Aşılamadan sonra bağışıklığın sterilize edilmesi, aşılardan kaynaklanan enfeksiyonun yayılmasını önlemek için arzu edilir, bu durum özellikle hastane ortamlarında zayıf hastaların yönetimi sırasında tehlikeli olabilir. Bağışıklığı sterilize etmek, enfeksiyon bölgesinde nötralize edici antikorlar gerektirir; bu, SARS-CoV-2 gibi solunum virüsleri için mukozal salgılarda nötralize edici IgA'nın oluşması anlamına gelir. Kas içi uygulama ile sistemik aşılama, aşı antijenlerine karşı hiç veya düşük titreli nötralize edici IgA'yı ​​indükler. Sterilize edici bağışıklık sağlamak için mukozal prime veya boosting gereklidir.

Madalyonun diğer tarafında, insanlar arası bulaşmayı sıfırlayarak bağışıklığı sterilize etmek, SARS-CoV-2'yi hayvan rezervuarlarında sınırlayabilir ve muhtemelen endemik koronavirüslerde olduğu gibi insanlarda virülansın kendiliğinden zayıflamasını önleyebilir. Burada her aşılama stratejisinin artılarını ve eksilerini, geliştirilmekte olan mevcut mukozal SARS-CoV-2 aşılarını ve bunların halk sağlığı üzerindeki etkilerini inceliyoruz.

Aşıların yardımıyla bağışıklığımızı güçlendirmenin yanı sıra, beslenmemiz sağlıksızsa, egzersiz yapmazsak, sık sık endişelenir ve dinlenmezsek kolayca hastalanırız. Bazen bazı bilinmeyen sebeplerden dolayı, uygun sağlık bakımı yapılmamasından kaynaklanabilir, vücudun bağışıklık sistemi de zayıflayabilir. Bağışıklık sistemi hastalığa karşı ilk savunma hattımızdır. Bu nedenle bağışıklığımızı geliştirmeliyiz. Ek olarak, araştırmalar, Cistanche yönünden zengin polisakkaritlerin, izoprenalin (ISO) ve deksametazonun (DEX) yüksek konsantrasyonlarda lenfosit proliferasyonu üzerindeki inhibitör etkisine karşı koyabildiğini ve yüksek konsantrasyonlarda tümör baskılayıcı-lenfosit proliferasyonu üzerindeki inhibitör etkisine karşı koyabildiğini bulmuştur. düşük konsantrasyonda tümör baskılayıcı ile- lenfositlerin çoğalmasını teşvik etmek, bağışıklığı arttırmak için.

Tıklayın cistanche tubulosa özü tozu ürünü

anahtar kelimeler:

COVID-19; SARS-CoV-2}}; nötrleştirici antikor; BNT162b2; mRNA-1273; IgA; IgG; bağışıklığın sterilize edilmesi; mukozal aşılar; burun içi aşı; oral aşılar.

1. Giriş

Şu anda onaylanmış, kas içine enjekte edilen COVID{0}} aşıları (Şekil 1'de özetlenmiştir), hastalığın ve semptomatik vakaların şiddetini etkili bir şekilde azaltır, ancak yine de asemptomatik enfeksiyona izin verir. Epidemiyolojik açıdan en endişe verici olanı, bu aşıların SARS-CoV-2 bulaşmasına izin vermesi ve virüsün aşılanmış bir konakçıda çoğalma yeteneğinin, aşıya dirençli varyantları seçme potansiyeline sahip olmasıdır. Mevcut COVID-19 aşıları, öncelikle IgG sınıfı antikorları (ağırlıklı olarak IgG1 ve IgG3 alt sınıflarından [1]) indükler ve solunum IgA'sı çok azdır veya hiç yoktur.

IgG seviyeleri, bağışıklığı değerlendirmek için yaygın olarak serumda izlenmesine rağmen, bu izotip, IgA'dan farklı olarak, polimerik Ig reseptörü (pIgR) yoluyla mukozal lümene salgılanmaz ve bu bölgelerde birikmek için pasif taşımaya dayanmalıdır. IgG'nin sistemik uygulamasından sonra serumdaki 1000 molekülden sadece biri bronkoalveoler lavaj (BAL) sıvısına ulaşır [2-4]. Buna göre, pIgR bağlayıcı peptitlere yapay olarak kaynaşmış IgG, solunum salgılarında daha fazla temsil edilir ve hayvan yükleme modellerinde daha koruyucudur [5].

Serum IgG, mukozal boşluğa etkili bir şekilde nüfuz edemediğinden ve aşıyla ortaya çıkan IgG'nin serum ölçümleri, bir solunum yolu enfeksiyonundan korunmayı yansıtmaz. Bununla birlikte, intramüsküler bir aşı ile hazırlandıktan sonra, müteakip inflamasyon, hafıza-B-hücre göçünü ve mukozal bölgelerde IgA salgılanmasını tetikler [6]. Ayrıca, hava yollarındaki herhangi bir enflamasyon, bölgeye serum antikor penetrasyonunu arttırır, böylece serum bağışıklığı, gelişmekte olan bir enfeksiyon ortamında erken koruma sağlayabilir. Bu nedenle, kas içi aşılama, enfeksiyondan sonra semptomatik hastalıkta bir azalmanın kanıtladığı gibi, nazal hava yollarında SARS-CoV-2'ye karşı bir miktar koruma sağlar.

Asemptomatik enfeksiyon, SARS-CoV-2-pozitif nazofaringeal sürüntülerin (NPS) üçte birini oluşturur ve vakaların yaklaşık yüzde 75'i, pozitif NPS'nin asemptomatik kalacağı sırada asemptomatiktir [7]. Bu tahminlerin, ani enfeksiyonların asemptomatik deneklerde gösterildiği aşılılarda daha da yüksek olması muhtemeldir [8]. Bir kişi kendini iyi hissedebilir, ancak nazofaringeal mukozada çoğalan SARS-CoV-2 barındırabilir ve onu başkalarına bulaştırabilir. Sistematik günlük PCR testinin, randomize kontrollü çalışmalarda (RCT) çok invaziv ve pahalı olacağı göz önüne alındığında, birkaç araştırmacı, SARS-CoV -2 enfeksiyonuna karşı aşı etkinliği (VE) tahminlerini iyileştirmek için rastgele NPS PCR kullanımını savunmuştur. Bu tür viral yük ölçümleri, viral yük ile bulaşabilirlik arasında bir ilişkinin var olduğu varsayılarak, bulaşmaya karşı etkililiği tahmin etmek için de kullanılabilir [9].

Bu görüşü daha da destekleyen, Spike proteinine yönelik klinik olarak onaylanmış monoklonal antikorlardan (mAb) elde edilen verilerdir. replikasyon ve akciğer hasarı, ancak hayvan modellerinde nazal konkalarda güçlü enfeksiyona izin verir [10]. Bu nedenle, anti-SARS-CoV-2 mAb'lerin topikal iletimi araştırılmaktadır [11].

Burada aşılananlarda asemptomatik taşıyıcı durumunu önlemeye yönelik stratejileri (yani, sözde "sterilize edici bağışıklığın" nasıl indükleneceğini) ve bu yaklaşımın teorik risklerini tartışıyoruz.

2. Enfeksiyon ve Hastalık Arasındaki Fark

Bu basit sorunun tam olarak yanıtlanması zordur. Aşılar, konakçı spesifik mikropla karşılaştığında yerinde olan bağışıklık tepkilerini ortaya çıkarır. Aşıların nasıl çalıştığını incelemek için enfeksiyon ve hastalık arasında ayrım yapmak önemlidir. Enfeksiyon, mikrobun konakçı tarafından alınması, hastalık ise konakçının homeostazı etkilemek için yeterli hasara uğraması durumunda konak-mikrop etkileşiminin bir durumudur [12]. En başarılı aşılar için, enfeksiyon sıklığı ölçülmediği için etkinlik ölçüsü hastalıkta bir azalma olmuştur. Mevcut aşıların çoğu, sistemik enfeksiyona karşı koruma sağlayan T-lenfosit yanıtlarını ve öncelikle IgG'yi ortaya çıkarır. Robbins ve ark. aşıların, enfekte edici inokulumu nötralize ederek işlev gördüğünü ve bu işlemin belirli miktarda antikor gerektirdiğini ileri sürmüştür [13].

İlk enfeksiyonun meydana gelebileceği yerler, serum IgG'nin erişebileceği yerlerse, o zaman aşılar enfeksiyonu önleyebilir, ancak çoğu durumda aşılar, inokulumu azaltarak hastalığı önler, bu da konak hasarını ve hastalık olasılığını azaltır. SARS-CoV-2 söz konusu olduğunda, ilk enfeksiyon ve replikasyonun, mukozal dokularda enflamatuar hasar olmadıkça serum IgG'ye erişilemeyen bir bölge olan nazal silialı hücrelerde [14] meydana geldiğine dair kanıtlar vardır. serum proteinlerinin bölgeye transüdasyonunu sağlar. Bu nedenle, mevcut COVID-19 aşıları hastalığı önler ancak enfeksiyonu önlemez.

3. Kısırlaştırıcı Bağışıklık Nasıl Çalışır?

Bağışıklığın sterilize edilmesi, hümoral bağışıklık sistemi tarafından meydan okuyan istilacının zamanında etkisiz hale getirilmesini gerektirir. Bu, antikorların, en azından enfeksiyona spesifik antikorlar tarafından doğrudan müdahale edilebildiği virüsler ve mikroplar için, genellikle hücre aracılı bağışıklıktan daha alakalı olduğu anlamına gelir. Solunum mukozasında IgA en etkili antikor sınıfıdır. Dimerik IgA, J zinciri ve salgı bileşeninden oluşan salgı IgA (sIgA), bezlerden (örn. tükürük veya meme) ve mukoza ile ilişkili lenfoid dokudan (MALT) patojenleri nötralize ettiği mukoza üzerine salgılanır.

Pandemi öncesi insan anne sütündeki [15,16] ve tükürükteki [17] sIgA ilginç olarak SARS-CoV-2 ile çapraz reaksiyona girer, ancak bu tür heterolog bağışıklığın koruyucu olup olmadığı bilinmemektedir. 6,3 günlük kısa yarı ömürleri ile sIgA, aynı zamanda son SARS-CoV-2 enfeksiyonunu belirlemek için yararlı bir biyobelirteçtir. Pasif immünoterapiler için mukozal immüniteden de yararlanılmaktadır. Örneğin, birkaç araştırmacı pasif immünoterapi için yenilebilir [18] veya intranazal [19] yumurtadan türetilen IgY'yi önermiştir ve yenilebilir bitkilerin (örn. marul) yapraklarındaki viral antijenlerin ekspresyonu da bağışıklığı indüklemek için araştırılmaktadır [20]. Benzer şekilde, solunabilir bispesifik tek alanlı antikorlar, bir fare modelinde Omicron'u nötralize eder [21].

4. Mukozal Aşılarla Klinik Olarak Başarılı Tarihsel Emsaller

Birçok mukozal yüzey, aşı uygulaması için potansiyel bölgelerdir (örn., konjunktival, nazal, oral, pulmoner, vajinal ve rektal mukozalar); ancak, lojistik ve kültürel nedenler, araştırmacıları daha çok oral, nazal ve pulmoner yollara odaklanmaya yöneltmiştir [22]. Solunum yolu mukozal aşıları, geleneksel aşılama yaklaşımlarına göre çeşitli pratik avantajlar sunarak, toplu aşılama kampanyalarını [23] kolaylaştırır - kuru toz aşılar için daha yüksek aşı stabilitesi ve raf ömrü, evde tek kullanımlık inhalatörler kullanılarak ağrısız uygulama [24] eğitimli sağlık personeli) ve sIgA [23] dahil olmak üzere bir bağışıklık yanıtı ortaya çıkarma sözü verir.

Zayıflatılmış virüslere dayalı klinik olarak başarılı mukozal aşıların örnekleri arasında mide-bağırsak virüsleri (poliovirüs ve rotavirüs) için oral aşılar ve solunum virüsleri (influenza virüsü ve adenovirüs) için burun içi aşılar yer alır.

1955 yılında Jonas Salk tarafından geliştirilen ilk başarılı çocuk felci aşısı inaktive edildi ve kas içine uygulandı. Mevcut COVID-19 aşıları gibi, hastalık riskini azalttı, ancak enfeksiyonu önleyemedi. 1960 yılında Albert Sabin, zayıflatılmış üç çocuk felci virüsü suşu kullanarak oral bir çocuk felci aşısı geliştirdi; bu yaklaşım, 2020'de Pakistan ve Afganistan'da bildirilen 140 kadar az vaka ile dünya çapında çocuk felcinin neredeyse tamamen ortadan kaldırılmasına yol açtı. Bununla birlikte, zayıflatılmış suşun vahşi çocuk felci virüsü ile rekombinasyonu, 2020'de 26 ülkede 1089 vaka ile trivalan oral aşıya (sözde aşıdan türetilmiş çocuk felci virüsü (cVDPDV2)) dahil edilen tip 2 çocuk felci virüsünün neden olduğu yerel salgınlara yol açtı. Nisan 2016'dan sonra, suşun trivalan oral aşıdan çıkarılması ve son olarak inaktive aşılara dönüş [25,26].

Rotavirüs için oral aşılar, çocuklarda bir süredir kullanılmakta olup, yüksek etkinlik ve güvenlik göstermektedir [27,28].

İntranazal influenza aşıları ilk olarak 1960'larda eski Sovyetler Birliği'nde kullanıldı. Nazofarenks ile ilişkili lenfoid dokudan (NALT) yararlanan insanlar için lisanslı intranazal influenza aşıları arasında FluMist/Fluenz™ (MedImmune, Gaithersburg, MD, ABD) [29] ve Hindistan Serum Enstitüsü tarafından üretilen Nasovac™ canlı zayıflatılmış burun spreyi bulunmaktadır. Aynı enstitü ayrıca intranazal, canlı zayıflatılmış bir influenza virüsü A(H1N1) aşısı geliştirmiştir [30]. Büyük grip aşısı üreticilerinin hiçbiri henüz mukozal aşılarla ilgilenmedi, bu nedenle bugünlerde grip aşılarının çoğu hala kas içinden yapılıyor.

Oral vaccines against wild-type adenovirus serotype 4 and 7 (Ad4 and Ad7) were developed by the National Institutes of Health (NIH) and the US Department of Defense (DoD) in the 1970s. They were originally co-administered [31,32] and then re-formulated in 2011 [33–37]. Both vaccines have increased safety since they do not disseminate systemically while inducing systemic serum homotypic nAb [34,36,37], and providing >12 haftada hastalığa karşı yüzde 90 etkinlik [33,34,36,37], bu en az 6 yıl sürer [38].

Bu nedenle mukozal yolla verilen aşılar etkilidir ve klinik kullanımdadır. Bu aşılar, COVID{0}} pandemisini kontrol altına almak için önemli emsaller sağlar ve benzer aşıların SARS-CoV-2'ye karşı uygulanabilmesi için büyük bir teşvik sağlar.

5. IgA Antikorları, SARS-CoV-2'yi Nötralize Etmede Önemli Bir Rol Oynar, Ancak Kas İçi Aşılamadan Sonra Nadiren Ortaya Çıkarılır

Doğal SARS-CoV-2 enfeksiyonu genellikle serum monomerik IgA'nın ortaya çıkmasıyla düzelir. Nekahat plazmasındaki nötralize edici aktivitenin çoğu, IgM ve IgA fraksiyonlarında bulunur [39,40]. Bununla birlikte, serum IgG to Spike proteini, 7 ay sonra katılımcıların yüzde 92'sinde hala mevcutken, serum IgA (ve IgM) antikorları, hastalığın başlangıcından sonraki ilk aydan sonra hızla düşer [41-43].

Salgılardaki dimerik IgA benzer şekilde SARS-CoV-2 nötralizasyonunda temel bir role sahiptir [44] - enfeksiyondan sonra, şiddetli COVID-19-ilişkili akut solunum sıkıntısı sendromu (ARDS) olan hastalarda çok yüksek serum IgA seviyeleri gelişir. [45] ve insan anne sütünde Spike'a özgü IgA baskındır [15,16,46].

In general, intramuscularly delivered vaccines induce poor mucosal IgA responses. After the first immunization, BNT162b2 induces anti-Spike IgG1, IgG3, and IgA1 (and sometimes IgG2 and IgA2) in serum, but only IgG in saliva. One to two weeks after the second dose, IgG levels in saliva and the upper respiratory tract are boosted, while IgA appears in some subjects [47]. Serum IgA has kinetics of induction and time to peak levels (21 days after the first dose and 7–10 days after the second dose) that are similar to IgG, but a faster decline (>Günde zirveden yüzde 23 azalma artı ilk dozdan sonra yüzde 80) [48].

İnsan anne sütü için izotip profili, COVID-19 sonrası ve aşılamadan sonraki antikor yanıtında farklılık gösterir. Doğal enfeksiyonun aksine, laktasyon sırasında mRNA aşıları ile bağışıklama, sütte [49,50] anti-reseptör bağlama alanı (RBD) IgA düzeylerini artırır, ancak serumda [50] artırmaz. Ne yazık ki, sadece<10% of milk samples from vaccinees have high IgA endpoint titers, but secretory antibody released in milk is both stable and resistant to enzymatic degradation in neonatal mucosal tissues [3,4].

Mukozal olmayan aşılamadan sonra IgA'nın azlığı, sistemik olarak aşılanmış hastaların hafif semptomatik veya asemptomatik olmasına rağmen yine de SARS-CoV-2 ile enfekte olabileceğini düşündürür. Asemptomatik olarak enfekte olmuş aşıların bulaşıcı olup olmadığına dair henüz kesin bir kanıt yoktur, çünkü teorik olarak virionlar immün-kompleks olabilir ve bulaşıcı olmayabilir [51-54], ancak enfekte yerlilere karşı enfekte aşılardan NPS'de görülen benzer viral yük, bir ciddi bulaşma riski. Bununla birlikte, semptomatik (ör. ani) enfeksiyonlar geliştiren aşılanmış kişiler SARS-CoV için bulaşıcıdır-2 [55]. Farklı biyolojik matrikslerde (örn. rektal sürüntüler) pozitif PCR'ye sahip seropozitif insan aşılarında hafif COVID{9} vakaları da bildirilmiştir [56] ve bu aşılardaki enfeksiyonun nazofarenks ile sınırlı olmadığını düşündürmektedir. Asemptomatik, aşılanmış taşıyıcılar, klinik ve cerrahi endonazal prosedürler uygulanan hastaların sıklıkla aerosol ürettiği hastane ortamlarında [8] özellikle endişe vericidir [57].

Tüm sistemik aşılar, mukozal IgA'yı ​​indüklemede eşit derecede etkisiz değildir. Örneğin, BNT162b2, ancak CoronaVac değil, deneklerin yüzde 72'sinde ilk dozdan 14 gün sonra nazal anti-S1 IgA tepkilerini indükledi ve bu, deneklerin yüzde 45'inde ikinci dozdan sonra 50 güne kadar devam etti [58]. ve ayrıca anne sütünde IgA'yı ​​indüklemiştir [59]. Bununla birlikte, BNT162b2 veya mRNA-1273 tarafından indüklenen mukozadaki IgA seviyeleri ilk dozdan sonra düşüktür ve ikinci dozdan sonra düşer.

6. SARS-CoV'ye Karşı Sterilize Edici Bağışıklık Elde Etmek İçin Aşıların Solunumla Verilmesi Gerekiyor-2

İlgili koronavirüsler SARS-CoV [60–70] ve MERSCoV'yi [60,71–74] içeren hayvan modelleri, mukozal aşılamanın uzun süreli sistemik ve mukozal bağışıklığı indüklediğini göstermektedir. Kemirgenlerde (fareler, altın hamsterler ve yaban gelinciği) yapılan çalışmalardan elde edilen klinik öncesi kanıtlar, SARS-CoV-2 için benzer şekilde pozitif olmuştur ([23,75–79]'da gözden geçirilmiş ve Tablo 1'de özetlenmiştir), pek çok uyarıyla birlikte çalışmalar henüz hakem değerlendirmesinden geçmemiştir. 14 Aralık 2021 itibarıyla en az 14 mukozal aşı klinik deneylerin ilk aşamasına geçti (Tablo 2) ve birçoğu 2022'de pazara girebilir.

Kas içi dışındaki yollar da, pandemiler sırasında üretim darboğazlarını gidermekle ilgili olabilecek antijen dozu tasarrufuna yol açabilir. Bu, deri altı yol için kanıtlanmış olsa da [80], mukozal yollar için resmi olarak kanıtlanmamıştır.

Oral veya inhale aşıların mukozal bağışıklık sisteminin parçalarından yoksun insan deneklerde (örneğin, adenoidlerin ve bademciklerin [81] çıkarılmasından sonra [81] veya apandektomiden sonra) insan deneklerdeki etkinliğine ilişkin resmi çalışmalardan yoksun olmamıza rağmen, kalan mukozal bağışıklık sistemi, bu bireylerin diğer aşı türlerini aldıktan sonra daha duyarlı olduklarına dair tarihsel bir kayıt olmadığı gerçeğinden yola çıkarak bir yanıt oluşturmak için yeterlidir.

7. Bağışıklığın Kısırlaştırılması ve SARS-CoV-2 Virülansının Geleceği

Çiftlik hayvanlarında bu tür "sızdıran" aşılarla ilgili deneyimler kesin olmasa da, bir aşının sterilize edici bağışıklığı indüklememesi durumunda, devam eden bulaşmanın insan konakçılara zayıflamayı kolaylaştırması beklenir. Örneğin, tavuklarda Marek hastalığı virüsü (MDV) kullanıldığında, sterilize etmeyen aşılar virülansı artırabilir [104] veya azaltabilir [105]. Genel olarak, bir virüs ne kadar çok dolaşırsa, konakçıya adaptasyonu o kadar iyi olmalıdır. Evrimsel modeller, virülans ve transmissivite arasındaki değiş tokuşun patojen uygunluğunu maksimize ederken virülansı azalttığını ileri sürmektedir, ancak bunun tüm virüsler için evrensel bir fenomen olup olmadığı açık değildir [106]. Çoğu, virülans ile bulaşabilirlik arasındaki ilişkiye ve söz konusu mikrop için virülansın maliyetine bağlıdır [107].

Yeni bir konakçıya bulaşmak için virülans gerektiren organizmalar için patojenite kapasitesi hayatta kalmaları için esastır ve zayıflatma beklenmemelidir [107]). SARS-CoV-2 için asemptomatik yayılımın mümkün olduğunu zaten biliyoruz, bu da virülansın bulaşıcılık için gerekli olmadığını ima ediyor. Zayıflamanın hızı (on yıllar ila milyonlarca yıl), öldürücülük ve iletim verimliliği gibi değişkenlerden kaynaklanır ve bu da tahminlerde bulunmayı imkansız hale getirir. İnsanlar arasında dolaşımla zayıflama evrensel bir gidişat olmasa da geçmişte, koronavirüsler (örneğin, 1885-1894 Rus gribi salgınının nedensel ajanından evrimleşen OC-43) dahil olmak üzere birçok solunum virüsü zaman içinde kendiliğinden zayıflamıştır. [108] şu anda yaygın gribe neden olan virüse). İnsan virüslerinde hafif spontan atenüasyonun kanıtı ayrıca daha fazla RNA virüsünden (örneğin, influenza virüsü A(H1N1) [109,110], dang virüsü tip 2 [111] ve HIV'den Ebolavirüs [112,113] gelir, ancak bu tür patojenler çok uzaktır. devam eden SARS-CoV-2 salgını, üreme sayılarını (Rt) gerçek zamanlı olarak izlemek için benzeri görülmemiş bir fırsattı ve orijinal Wuhan suşu için 1,2'den mevcut Delta-plus için 4,0'a bir artış gözlemledik. endişe varyantı (VOC) [114]: başka bir deyişle, daha öldürücü ve daha az bulaştırıcı varyantlar hızla daha fazla bulaştırıcı ve daha az öldürücü varyantlarla değiştirildi.

Şu anda, birbiriyle rekabet eden 170'den fazla Delta alt soyu [115] ve yakın zamanda bildirilen Omicron adlı başka bir VOC [116,117] ile evrim süreci devam etmektedir. Kilitleme dönemlerinde asemptomatik taşıyıcılardan zayıflatılmış SARS-CoV-2 suşlarının artan yayılımı göz önüne alındığında, zayıflatılmış SARS-CoV-2 suşlarının zayıflatılmamış olanlarla rekabetinin genel virülansın azaltılmasına katkıda bulunduğu varsayılmıştır [ 118]. Zayıflatılmış viral suşlar, onlarca yıldır bağışıklama kampanyalarının temel direği olmuştur ve amaçlanan dolaşımları hafife alınmamalıdır.

Öte yandan, insanlarda bağışıklığı sterilize eden aşılar, viral replikasyonu ve evrimi ortadan kaldırarak spontan zayıflamayı önleme ve böylece virüsü hayvan rezervuarlarına itme ve burada bir zoonoz olarak kaldığı ve varyantları olan insan popülasyonlarına yeniden girme olasılığı ile ek bir risk taşır. artan morbidite ve letalite (geri adaptasyon). SARS-CoV-2 bir panzootik virüstür ve ilgi çekici olarak, mevcut dört VOC'nin tümü fare ACE2 için eski Spike kısıtlamasının tamamen üstesinden gelebilir ve bireysel VOC'ler, fare, gelincik ve misk kedisi ACE2 reseptörleri sayesinde daha yüksek afiniteler gösterir. Spike'ın RBD'sinde N501Y ve E484K ikamelerine.

Bununla birlikte, artan dolaşım, tek nükleotid mutasyonları, delesyonları veya rekombinasyonu yoluyla zayıflatılmış bir soyun daha öldürücü bir soy türüne dönüşmesi riskini beraberinde getirir. Çoklu koronavirüs alt türleri, düşük GC genom bölgelerinde, kodlama yapmayan bölgelerde, genlerin kenarlarında ve yıkıcı olmayan Spike bölgelerinde rekombinasyon eğilimi gösterir [119]. SARS-CoV-2 için, iki rekombinant soy halihazırda dolaşımdadır (XA ve XB).

Ayrıca, RNA virüsleri mutasyona son derece yatkındır ve onları SARS-CoV-1'ün [121] aniden ortadan kaybolmasına neden olduğu varsayılan sözde "öldürücü mutajenez"e [120] maruz bırakır. SARS-CoV-2 ile bu hipotez, son zamanlarda Japonya'da Delta VOC insidansındaki ani düşüşü açıklamak için kullanılmıştır [114], ancak daha uygun alt soylardan gelen rekabet, alternatif bir açıklama olmaya devam etmektedir. Bu nedenle, hem sterilize edici hem de sterilize etmeyen aşıların, insanlar için SARS-CoV{10}} virülans evrimi üzerinde büyük bir etkiye sahip olması muhtemeldir ve bu, insanlık bu virüsün tehdidiyle yüzleşmeye devam ederken gelecekte yeni zorluklar doğurabilir.

8. Aşıya Cevap Vermeyenlerin Zorluğu

Herhangi bir sosyal ihtiyaçta olduğu gibi, savunmasız bireylerin karşılanmayan ihtiyaçları ile bağışıklığı yeterli olmayan nüfusun genel güvenliği arasında genellikle bir uzlaşma gerekir. Üç dozdan sonra devam eden zayıf aşı yanıtları, bağışıklığı baskılanmış hastalar için ciddi bir sorun olmaya devam etmektedir [122]. Bu bireyler enfeksiyon ve hastalık riski altındadır ve modern tıbbın birçok onkolojik ve romatolojik durumu bağışıklığı bozan tedavilerle tedavi etmedeki başarısı göz önüne alındığında önemli bir popülasyonu temsil etmektedir. Bu nedenle, aşıya yanıt vermeyen bağışıklığı baskılanmış bireyler sorunu, bu konaklar SARS-CoV-2'e karşı savunmasız kaldığından ve virüsü uzun süre çoğaltarak viral varyantların ortaya çıkması için ideal bir manzara. Pasif immünoterapilerle profilaksi günümüzde sc mAbs kokteylleri (uzun etkili antikorlar dahil), imün hiperimmün serumlar veya iv nekahat plazması ile mümkündür. RKÇ'ler devam ederken, bu tür temas öncesi profilaksiden etkinlik beklemek için çok büyük bir gerekçe vardır.

9. Sistemik COVID-19 Aşıları Sadece "Bencil" Aşılar mı?

Sürü bağışıklığı sağlayamayan sistemik aşılar, genelci basın tarafından "bencil" olarak kabul edilir, yani, ciddi hastalıktan kurtulmuş olan aşılanan kişiye özel olarak faydalı kabul edilirler. COVID-19 mortalite ve morbiditesinin azalmasının ve hastane tıkanıklığının giderilmesinin bariz sosyal faydaları göz önüne alındığında, bu yanlış bir algıdır. Sistemik aşıların faydaları, COVID-19 seyrini hafifletmenin çok ötesine geçer.

Örneğin, NPS'de daha kısa viral saçılma süresi (yüksek yüklere rağmen aşılanmamış vakalara büyük ölçüde benzer), topluluk bulaşmasının azalmasına ve konakçı içi mutasyon olasılığının düşmesine yol açar. Daha geniş bir perspektiften bakıldığında, SARS-CoV-2 soylarının heterojenliği, aşılama oranıyla ters orantılıdır (bireysel bir perspektifte Delta VOC için özel olarak gösterilmiştir, aşıyı yeni bulmuş hastalardan elde edilen viral izolatlar 2'yi göstermektedir.{{ 4}}aşılanmamış COVID-19 hastalarına kıyasla bilinen SARS-CoV-2 B hücre epitoplarındaki çeşitlilik kat daha düşük [123]. Bu nedenle, aşılar halihazırda potansiyel olarak viral uygunluk üzerinde biyolojik bir zarar görmektedir. onun genetik çeşitliliği.

10. Sonuçlar

Aşılar, COVID-19 salgınını sona erdirmek ve ölüm oranlarını azaltmak için en iyi umut olmaya devam ediyor. Salgının ilk yılında birkaç etkili aşının geliştirilmesi dikkate değer bir başarıydı. Mukozal aşılar, SARS-CoV-2 ile ilgili birincil/ilk yaklaşım değildi, çünkü pandeminin başlangıcında, bağışıklığı sterilize etmenin koronavirüslere karşı nasıl çalıştığına dair çok az bilgimiz vardı.

Bununla birlikte, mukozal bağışıklık olmaksızın sistemik bağışıklık sağlayan aşıların pandemiyi sona erdirmesi olası değildir çünkü bunlar enfeksiyonu değil hastalığı önler ve her enfeksiyon vakası, aşıya dirençli varyantların ortaya çıkma olasılığı ile viral replikasyonu içerir. Bir patojene karşı her önleyici veya terapötik insan müdahalesi, kaçış varyantlarının [124] ortaya çıkmasına yol açabilecek seçici bir baskı yaratır ve aşılar da istisna değildir. Bu soylar arasındaki rekabetin yanı sıra hızlandırılmış aşı içi evrim için geçerli olabilir. COVID-19 ile ilgili durum, aşı geliştirme konusunda sürekli araştırma yapılmasını gerektiriyor ve SARS-CoV-2'un getirdiği küresel felaketin boyutu göz önüne alındığında, yeni nesil aşılara duyulan ihtiyacı ve bu aşıların geliştirilmesini öngörüyoruz. çoklu viral antijenlere karşı mukozal bağışıklık sağlar. Aşılama kampanyalarıyla doğal viral evrimi değiştirmenin etkilerini açıklığa kavuşturmak için, SARS-CoV{8}}pozitif vakaların aşılama sonrası izleme ve genetik dizilimini birleştiren daha ileri araştırmalara ihtiyaç vardır.

Finansman:

Bu araştırma herhangi bir dış finansman almamıştır.

Kurumsal İnceleme Kurulu Beyanı:

Uygulanamaz.

Bilgilendirilmiş Onam Beyanı:

Uygulanamaz.

Veri Kullanılabilirliği Bildirimi:

Veriler, herkesin erişebileceği bir depoda mevcuttur.

Çıkar çatışmaları:

DF, Novavax'tan danışma kurulu için ücret aldı. Diğer yazarlar bu yazıyla ilgili herhangi bir çıkar çatışması beyan etmemektedir.

Referanslar

1. İbrik, KJ; Barrett, JR; Belij-Rammerstorfer, S.; Sharpe, H.; Makinson, R.; Morter, R.; Ketenci, A.; Wright, D.; Bellamy, D.; Bittaye, M.; et al. Bir faz 1/2 klinik denemede tek doz ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222) aşısının neden olduğu T hücresi ve antikor tepkileri. Nat. Med. 2021, 27, 270–278. [ÇaprazRef]

2. Hart, TK; Aşçı, RM; Zia-Amirhosseini, P.; Minthorn, E.; Satıcılar, TS; Maleeff, BE; Eustis, S.; Schwartz, LW; Tsui, P.; Appelbaum, acil servis; et al. Sinomolgus maymunlarında IL-5'e karşı hümanize bir monoklonal antikor olan mepolizumabın (SB-240563) preklinik etkinliği ve güvenliği. J. Alerji Kliniği. immünol. 2001, 108, 250–257. [ÇaprazRef]

3. Peebles, RS, Jr.; Liu, MC; Lichtenstein, LM; Alerjik rinit, alerjik astımlılar ve normal deneklerden alınan bronkoalveolar lavaj sıvılarında monoklonal antikor bazlı immünoenzimetrik analizlerle Hamilton, RG IgA, IgG ve IgM ölçümü. J. Immunol. Yöntemler 1995, 179, 77–86. [ÇaprazRef]

4. Wu, H.; Pfarr, DS; Johnson, S.; Brewah, YA; Orman, RM; Patel, NK; Beyaz, WI; Genç, JF; Kiener, PA Üst ve alt solunum yollarında respiratuar sinsityal virüs enfeksiyonunun önlenmesi için ultra güçlü bir antikor olan motavizumabın geliştirilmesi. J. Mol. Biol. 2007, 368, 652–665. [ÇaprazRef]

5. Borok, MJ; DiGiandomenico, A.; Beyaz, N.; Marchetti, Genel Müdür; Barnes, AS; Lekstrom, KJ; Phipps, SS; McCarthy, Milletvekili; Wu, H.; Dall'Acqua, WF; et al. Akciğer mukozal dokusuna IgG dağılımının arttırılması, anti-pseudomonas aeruginosa antikorlarının koruyucu etkisini arttırır. JCI Insight 2018, 3, e97844. [CrossRef] [PubMed]

6. Piano Mortari, E.; Russo, C.; Vinci, Bay; Terri, S.; Fernandez Salinas, A.; Piccioni, L.; Alteri, C.; Colagrossi, L.; Coltella, L.; Ranno, S.; et al. BNT162b2 aşısının 2. dozundan sonra oldukça spesifik bellek B hücresi üretimi, serum antikorlarındaki düşüşü ve mukozal IgA'nın yokluğunu telafi eder. Hücreler 2021, 10, 2541. [CrossRef] [PubMed]

7. Oran, D.; Topol, E. Asemptomatik SARS-CoV-2 enfeksiyonlarının oranı. Ann. Stajyer. Med. 2021, 174, 1344–1345. [CrossRef] [PubMed]

8. Novazzi, F.; Taborelli, S.; Bay, A.; Focosi, D.; Maggi, F. Rutin evrensel sürveyans testiyle tanımlanan sağlık çalışanlarında asemptomatik SARS-CoV-2 aşısı enfeksiyonları. Ann. Stajyer. Med. 2021, 174, 1770–1772. [CrossRef] [PubMed]

9. Kennedy-Shaffer, L.; Kahn, R.; Lipsitch, M. Viral yük üzerindeki bir etki yoluyla bulaşmaya karşı aşı etkinliğinin tahmin edilmesi. Epidemiyoloji 2021, 32, 820–828. [ÇaprazRef]

10. Zhou, D.; Chan, JF-W.; Zhou, B.; Zhou, R.; Li, S.; Shan, S.; Liu, L.; Zhang, AJ; Chen, SJ; Chan, CC-S.; et al. Sistemik nötralize edici antikorlarla tedaviden sonra burun konkalarında güçlü SARS-CoV-2 enfeksiyonu. Hücre Konağı Mikrop 2021, 29, 551–563.e555. [CrossRef] [PubMed]

11. Halwe, S.; Küpke, A.; Vanshylla, K.; Liberta, F.; Gruell, H.; Zehner, M.; Rohde, C.; Kraehling, V.; Gellhorn-Serra, M.; Kreer, C.; et al. Bir monoklonal nötralize edici antikorun burun içinden uygulanması, fareleri SARS-CoV-2 enfeksiyonuna karşı korur. Virüsler 2021, 13, 1498. [CrossRef]

12. Casadevall, A.; Pirofski, LA Konak-patojen etkileşimleri: Temel virülans ve patojenite kavramlarının yeniden tanımlanması. bulaştırmak. Bağışıklık. 1999, 67, 3703–3713. [ÇaprazRef]

13. Robbins, JB; Schneerson, R.; Szu, SC Bakış Açısı: Hipotez: Serum IgG antikoru, aşıyı etkisiz hale getirerek bulaşıcı hastalıklara karşı koruma sağlamak için yeterlidir. J. Bulaş. Dis. 1995, 171, 1387–1398. [ÇaprazRef]

14. Ahn, JH; Kim, J; Hong, SP; Choi, SY; Yang, MJ; Ju, YS; Kim, YT; Kim, Hm; Rahman, MDT; Çung, MK; et al. Nazal siliyer hücreler, COVID-19'in erken evresinde SARS-CoV-2 replikasyonu için birincil hedeflerdir. J. Clin. Araştırmak 2021, 131, e148517. [ÇaprazRef]

15. Tilki, A.; Marino, J.; Amanat, F.; Krammer, F.; Hahn-Holbrook, J.; Zolla-Pazner, S.; Powell, RL SARS-CoV'ye-2 karşı güçlü ve spesifik salgılayıcı IgA insan sütünde saptandı. iScience 2020, 23, 101735. [CrossRef] [PubMed]

16. Demers-Mathieu, V.; Yap, DM; Mathijssen, GB; Sela, DA; Seppo, A.; Jarvinen, KM; Medo, E. İnsan sütündeki SARS-CoV-2 S1 ve S2 alt birimleri ve nükleokapsid protein reaktif SIgM/IgM, IgG ve SIgA/IgA antikorları seviyelerindeki fark. J. Perinatol. Kapalı. J. Calif.Perinat. Doç. 2020, 1, 1–10. [ÇaprazRef]

17. Tsukinoki, K.; Yamamoto, T.; Handa, K.; Iwamiya, M.; İno, S.; Sakurai, T. SARS-CoV-2 Spike1 alt birimine karşı tükürükte çapraz reaktif IgA tespiti. PLoS BİR 2021, 16, e0249979. [CrossRef] [PubMed]

18. Kadıyla, G.; Iyer, S.; Meher, K.; Vangala, S.; Chandran, S.; Saxena, U. SarsCoV2 RBD'nin (reseptör bağlanma alanı) insan ACE2 Reseptörüne bağlanmasını nötralize etmek için sindirilebilir antikorların hazırlanması. bioRxiv 2021. [CrossRef]

19. Frumkin, LR; Lucas, M.; Çizici, CL; Ortega-Heinly, N.; Rogers, J.; Yin, G.; Halam, TJ; Yam, A.; Bedard, K.; Begley, R.; et al. COVID-19'e karşı intranazal profilaksi olarak geniş varyant aktiviteye sahip yumurtadan türetilen anti-SARS-CoV-2 immünoglobulin Y (IgY): Preklinik çalışmalar ve randomize kontrollü faz 1 klinik deneme. medRxiv 2022. [CrossRef]

20. Güç, M.; Azad, T.; Çan, JC; MacLean, A. Oral aşıda kullanım için SARS-CoV-2 antijenlerinin bitki bazlı ifadesi. bioRxiv 2021. [CrossRef]

21. Li, C.; Zhan, W.; Yang, Z.; Tu, C.; Zhu, Y.; Şarkı, W.; Huang, K.; Gu, X.; Kong, Y.; Zhang, X.; et al. SARS-CoV-2 varyantlarının solunabilir bispesifik tek alanlı bir antikorla kapsamlı nötralizasyonu. bioRxiv 2021. [CrossRef]

22. Yusuf, H.; Kett, V. Nazal aşı uygulaması için mevcut beklentiler ve gelecekteki zorluklar. Hımm. Aşılar 2017, 13, 34–45. [CrossRef] [PubMed]

23. Heida, R.; Hinrichs, WL; Frijlink, HW Solunum virüslerine karşı mücadelede Solunan aşı dağıtımı: COVID için son gelişmelere ve sonuçlara ilişkin 2021 genel bakışı-19. Expert Rev. Aşılar 2021, 1–18. [ÇaprazRef]

24. Jhaveri, R.; Allyne, K. Uygun çocuklara ebeveynler tarafından intranazal aşının evde uygulanmasına ilişkin bir fizibilite denemesi. klinik orada. 2017, 39, 204–211. [CrossRef] [PubMed] 25. Bandyopadhyay, AS; Garon, J.; Seib, K.; Orenstein, WA Çocuk felci aşısı: Dünü, bugünü ve geleceği. Geleceğin Mikrobiyolu. 2015, 10, 791–808. [CrossRef] [PubMed]

26. Jain, S.; P, B.; Singh, S.; Tekil, A.; Kundu, H.; Singh, K. Çocuk felci yok etme-geçmiş ve gelecek perspektifinden dersler. J. Clin. teşhis Res. JCDR 2014, 8, Zc56–Zc60. [ÇaprazRef]

27. Kirkwood, CD; Anne, LF; Carey, ME; Steele, AD Rotavirüs aşısı geliştirme boru hattı. Aşı 2019, 37, 7328–7335. [ÇaprazRef]

28. Cam, RI; Paraşar, UD; Bresee, JS; Turcios, R.; Fischer, TK; Widowson, MA; Jiang, B.; Gentsch, JR Rotavirüs aşıları: Mevcut beklentiler ve gelecekteki zorluklar. Lancet 2006, 368, 323–332. [ÇaprazRef]

29. Carter, NJ; Curran, MP Canlı zayıflatılmış grip aşısı (FluMist®; Fluenz™): Çocuklarda ve yetişkinlerde mevsimsel gribin önlenmesinde kullanımına ilişkin bir inceleme. İlaçlar 2011, 71, 1591–1622. [ÇaprazRef]

30. Watt, PJ; Smith, A. İntranazal uygulama için ilaçları ve aşıları yeniden formüle etmek: Minimum riskler için maksimum fayda? İlaç Keşfi Bugün 2011, 16, 4–7. [ÇaprazRef]

31. Üst, FH, Jr.; Grossman, RA; Bartelloni, PJ; Segal, HE; Dudding, BA; Russell, PK; Buescher, EL Bağışıklama ile canlı tip 7 ve 4 adenovirüs aşıları. I. İnsanlarda adenovirüs tip 7 aşısının güvenliği, bulaşıcılığı, antijenitesi ve gücü. J. Bulaş. Dis. 1971, 124, 148–154. [CrossRef] [PubMed]

32. Top, FH, Jr.; Dudding, BA; Russell, PK; Buescher, EL Tip 4 ve 7 adenovirüs aşıları olan askerlerde solunum yolu hastalığının kontrolü. Am. J. Salgın. 1971, 94, 142–146. [ÇaprazRef]

33. Kuschner, RA; Russell, KL; Abuja, M.; Bauer, KM; Faix, DJ; Hait, H.; Henrick, J.; Jacobs, M.; Liss, A.; Lynch, JA; et al. ABD askeri askerleri üzerinde canlı, oral adenovirüs tip 4 ve tip 7 aşısının güvenlik ve etkinliğine ilişkin bir faz 3, randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışma. Aşı 2013, 31, 2963–2971. [CrossRef] [PubMed]

34. Lyons, A.; Longfield, J.; Kuschner, R.; Düz, T.; Binn, L.; Serivatana, J.; Reitstetter, R.; Froh, IB; Zanaat, D.; McNabb, K.; et al. Yetişkinlerde canlı, oral tip 4 ve tip 7 adenovirüs aşılarının güvenliği ve immünojenikliği üzerine çift kör, plasebo kontrollü bir çalışma. Aşı 2008, 26, 2890–2898. [ÇaprazRef]

35. Choudhry, A.; Mathena, J.; Albano, JD; Yakovone, M.; Collins, L. Askeri askerlerde canlı, oral adenovirüs tip 4 ve tip 7 aşısının güvenlik değerlendirmesi. Aşı 2016, 34, 4558–4564. [ÇaprazRef]

36. Gaydos, CA; Gaydos, ABD ordusunda JC Adenovirüs aşıları. Mil. Med. 1995, 160, 300–304. [ÇaprazRef]

37. Hilleman, MR; Stallones, RA; Galya, RL; Warfield MS; Anderson, SA Adenovirüs (RI-APC-ARD) etiyolojisinin akut solunum yolu hastalığına karşı aşılama. Am. J. Public Health Nation's Health 1957, 47, 841–847. [CrossRef] [PubMed]

38. Collins, ND; Adhikari, A.; Yang, Y.; Kuschner, RA; Karasavvas, N.; Binn, LN; Duvarlar, SD; Graf, PCF; Myers, CA; Jarman, RG; et al. Canlı oral adenovirüs tip 4 ve tip 7 aşısı, kalıcı antikor yanıtına neden olur. Aşılar 2020, 8, 411. [CrossRef] [PubMed]

39. Gasser, R.; Cloutier, M.; Prevost, J.; Fink, C.; Ducas, E.; Ding, S.; Dussault, N.; Landry, P.; Trembley, T.; Laforce-Lavoie, A.; et al. İyileşen plazmanın SARS-CoV-2'ye karşı nötralize edici aktivitesinde IgM'nin ana rolü. Hücre Temsilcisi 2020, 34, 108790. [CrossRef] [PubMed]

40. Verkerke, H.; Saidi, BJ; Boyer, D.; Allen, JW; Owens, J.; Shin, S.; Horwath, M.; Patel, K.; Paul, A.; Vu, SC; et al. IgA'yı ​​unutuyor muyuz? Koronavirüs hastalığı 2019 nekahet plazmasının yeniden incelenmesi. Transfüzyon 2021, 61, 1740–1748. [CrossRef] [PubMed]

41. den Hartog, G.; Vos, ERA; van den Hoogen, LL; van Boven, M.; Schepp, RM; Smits, G.; Van Vliet, J.; Woudstra, L.; WijmengaMonsuur, AJ; van Hagen, CCE; et al. Ülke çapında ileriye dönük bir çalışmada semptomlar hakkında SARS-CoV-2'ye karşı antikorların kalıcılığı. klinik bulaştırmak. Dis. 2021, 73, 2155–2162. [ÇaprazRef]

42. Klingler, J.; Weiss, S.; Itri, V.; Liu, X.; Oguntuyo, KY; Stevens, C.; Ikegame, S.; Hung, C.-T.; Enyindah-Asonye, ​​G.; Amanat, F.; et al. SARS-CoV-2 nötralizasyonunda IgM ve IgA antikorlarının rolü. J. Bulaş. Dis. 2020, 223, 957–970. [ÇaprazRef]

43. Sterlin, D.; Mathian, A.; Miyara, M.; Mohr, A.; Anna, F.; Claer, L.; Quentric, P.; Fadlallah, J.; Ghillani, P.; Gunn, C.; et al. IgA, SARS-CoV-2'ye karşı erken nötralize edici antikor tepkisine hakimdir. bilim çeviri Med. 2021, 13, 2223. [CrossRef] [PubMed]

44. Wang, Z.; Lorenzi, KİK; Mücksch, F.; Finkin, S.; Viant, C.; Gaebler, C.; Cipolla, M.; Hoffmann, HH; Oliveira, TY; Ören, DA; et al. Dimerik IgA ile geliştirilmiş SARS-CoV-2 nötralizasyonu. bilim çeviri Med. 2021, 13, eabf1555. [CrossRef] [PubMed]

45. Cervia, C.; Nilsson, J.; Zurbüchen, Y.; Valaperi, A.; Schreiner, J.; Wolfensberger, A.; Raeber, ME; Adamo, S.; Weigang, S.; Emmenegger, M.; et al. Hafif ve şiddetli COVID-19 sırasında SARS-CoV'ye-2 özgü sistemik ve mukozal antikor yanıtları. J. Alerji Kliniği. immünol. 2020, 147, 545–557.e549. [CrossRef] [PubMed]

46. ​​Tilki, A.; Marino, J.; Amanat, F.; Oguntuyo, K.; Hahn-Holbrook, J.; Lee, B.; Krammer, F.; Zolla-Pazner, S.; Powell, RL SARS-CoV-2 enfeksiyonundan sonra yaygın olarak ortaya çıkan sütteki spike-spesifik IgA, güçlü bir salgı antikor yanıtıyla eşzamanlıdır, IgA bağlanmasıyla güçlü bir şekilde ilişkili nötralizasyon gücü sergiler ve zaman içinde oldukça dayanıklıdır. medRxiv 2021. [CrossRef]

47. Ketaş, TJ; Chaturbhuj, D.; Cruz-Portillo, VM; Francomano, E.; Altın, E.; Chandrasekhar, S.; Debnath, G.; Diaz-Tapia, R.; Yasmeen, A.; Leconet, W.; et al. SARS-CoV-2 mRNA aşılarına karşı antikor yanıtları tükürükte saptanabilir. Patog. Bağışıklık. 2021, 6, 116–134. [ÇaprazRef]

48. Wisnewski, AV; Campillo-Luna, J.; Redlich, CA İnsan IgG ve IgA'nın COVID-19 mRNA aşılarına yanıtları. PLoS BİR 2021, 16, e0249499. [ÇaprazRef]

49. Baird, JK; Jensen SM; Urba, WJ; Tilki, BA; Aşılamadan sonra anne sütünde Baird, JR SARS-CoV-2 antikorları saptandı. J. Hum. Lakt. 2021, 37, 492–498. [ÇaprazRef]

50. Gri, KJ; Bordt, EA; Atyeo, C.; Deriso, E.; Akinwunmi, B.; Genç, N.; Baez, AM; Sarsıldı, LL; Cvrk, D.; James, K.; et al. Hamile ve emziren kadınlarda COVID-19 aşı yanıtı: Bir kohort çalışması. Am. J. Obstet. jinekol. 2021, 225, 303.e301–303.e317. [ÇaprazRef]

51. Andersson, MI; Arancibia-Carcamo, CV; Auckland, K.; Baillie, JK; Barnes, E.; Benek, T.; Bibi, S.; Brooks, T.; Carroll, M.; Crook, D.; et al. SARS-CoV-2 COVID-19 olan hastalardan alınan kan ürünlerinde saptanan RNA, bulaşıcı virüsle ilişkili değildir. Open Res'e hoş geldiniz. 2020, 5, 181. [CrossRef]

52. Despres, HW; Değirmenler, MG; Shirley, DJ; Schmidt, MM; Huang, M.-L.; Jerome, KR; Greninger, AL; Bruce, EA SARS-CoV-2 Alfa, Delta ve Epsilon varyantlarında bulaşıcı virüsün kantitatif ölçümü, Delta ve Epsilon varyantlarını içeren klinik numunelerde daha yüksek bulaşıcılık (viral titre: RNA oranı) ortaya koyuyor. medRxiv 2021. [CrossRef]

53. Ke, R.; Martinez, PP; Smith, RL; Gibson, LL; Achenbach, CJ; McFall, S.; Qi, C.; Jacob, J.; Dembele, E.; Bundy, C.; et al. SARS-CoV-2 aşısının çığır açan enfeksiyonlarının boylamsal analizi, sınırlı enfeksiyöz virüs yayılımını ve kısıtlı doku dağılımını ortaya koyuyor. medRxiv 2021. [CrossRef]

54. Puhaç, O.; Adea, K.; Hülo, N.; Sattonnet-Roche, P.; Genecand, C.; İten, A.; Jacquerioz Bausch, F.; Kaiser, L.; Vetter, P.; Eckerle, I.; et al. SARS-CoV-2 WT, Delta ve Omicron ile enfekte olan aşılanmamış ve aşılanmış hastalarda bulaşıcı viral yük. medRxiv 2022. [CrossRef]

55. Singanayagam, A.; Hakkı, S.; Dunning, J.; Madon, KJ; Crone, MA; Köyçeva, A.; Derqui-Fernandez, N.; Barnett, JL; Whitfield, MG; Varro, R.; et al. Birleşik Krallık'ta aşılanmış ve aşılanmamış bireylerde SARS-CoV-2 delta (B.1.617.2) varyantının toplum bulaşması ve viral yük kinetiği: Prospektif, boylamsal, kohort bir çalışma. Lancet Enfeksiyonu. Dis. 2021. [CrossRef]

56. Bay, A.; Novazzi, F.; Genoni, A.; Ferrante, FD; Taborelli, S.; Pini, B.; Partenope, M.; Valli, M.; Gasperina, DD; Capuano, R.; et al. Seropozitif sağlık çalışanlarında tam programlı BNT162b2 aşılamasından sonra semptomatik SARS-CoV-2 enfeksiyonları: Tek bir kurumdan bir vaka serisi. ortaya. Mikroplar Bulaşır. 2021, 10, 1254–1256. [CrossRef] [PubMed]

57. Bleier, B.S; Ramanathan, M., Jr.; Lane, AP COVID-19 aşıları, nazal SARS-CoV-2 enfeksiyonunu ve asemptomatik bulaşmayı önlemeyebilir. Otolaringol. Baş Boyun Cer. Kapalı. J. Am. Acad. Otolaringol. Baş Boyun Cer. 2021, 164, 305–307. [CrossRef] [PubMed]

58. Chan, RWY; Liu, S.; Cheung, JY; Tsun, JGS; Chan, KÇ; Chan, KYY; Fung, GPG; Li, AM; Lam, HS Yeni koronavirüs (SARS-CoV-2) aşılarına karşı mukozal ve serolojik bağışıklık yanıtları. Ön. immünol. 2021, 12, 744887. [CrossRef] [PubMed]

59. Rosenberg-Friedman, M.; Kigel, A.; Bahar, Y.; Werbner, M.; Alter, J.; Yogev, Y.; Dror, Y.; Lubetzky, R.; Dessau, M.; Gal-Tanamy, M.; et al. BNT162b2 mRNA emziren kadınların kanında ve sütünde aşı kaynaklı antikor tepkisi. Nat. komün. 2021, 12, 6222. [CrossRef]

60. Zhao, J.; Zhao, J.; Mangalam, AK; Channappanavar, R.; Fett, C.; Meyerholz, DK; Agnihothram, S.; Bariç, RS; David CS; Perlman, S. Airway memory CD4( plus ) T hücreleri, ortaya çıkan solunum yolu koronavirüslerine karşı koruyucu bağışıklığa aracılık eder. Bağışıklık 2016, 44, 1379–1391. [CrossRef] [PubMed]

61. Şim, BS; Stadler, K.; Nguyen, HH; Yun, CH; Kim, DW; Chang, J.; Czerkinsky, C.; Song, MK SARS-CoV başak proteinini kodlayan rekombinant adenovirüs ile dil altı aşılama, virüsün beyne yeniden yönlendirilmesi olmadan sistemik ve mukozal bağışıklığı indükler. Virol. J.2012, 9, 215. [CrossRef] [PubMed]

62. Raghuwanshi, D.; Mishra, V.; Das, D.; Kaur, K.; Suresh, SARS-CoV nükleokapsid proteinine karşı nazal DNA aşılaması için MR Dendritik hücre hedefli kitosan nanoparçacıkları. Mol. eczane 2012, 9, 946–956. [CrossRef] [PubMed]

63. Gai, WW; Zhang, Y.; Zhou, DH; Chen, YQ; Yang, JY; Yan, HM PIKA, SARS-CoV'ye karşı güçlü mukozal ve sistemik hümoral bağışıklığı indüklemek için bir adjuvan etki sağlar. Virol. Günah. 2011, 26, 81–94. [ÇaprazRef]

64. Lu, B.; Huang, Y.; Huang, L.; Li, B.; Zheng, Z.; Chen, Z.; Chen, J.; Hu, Q.; Wang, H. Farelerde şiddetli akut solunum sendromu koronavirüsünün virüs benzeri partikülleri ile mukozal ve sistemik aşılamanın etkisi. İmmünoloji 2010, 130, 254–261. [CrossRef] 65. Şim, BS; Park, SM; Quan, JS; Jere, D.; Chu, H.; Şarkı, MK; Kim, DW; Jang, YS; Yang MS; Han, SH; et al. SARS-koronavirüs/polietilenimin nanoparçacıklarının başak proteinini kodlayan plazmid DNA ile burun içi aşılama, antijene özgü hümoral ve hücresel bağışıklık tepkilerini ortaya çıkarır. BMC İmmünol. 2010, 11,

65. [ÇaprazRef]

66. Huang, X.; Lu, B.; Yu, W.; Fang, S.; Liu, L.; Zhuang, K.; Shen, T.; Wang, H.; Tian, ​​P.; Zhang, L.; et al. Yeni bir replikasyon yetkin aşı vektörü MVTT, mukozal aşılama yoluyla yüksek seviyelerde nötralize edici antikoru indüklemek için MVA'dan üstündür. PLoS BİR 2009, 4, e4180. [ÇaprazRef]

67. Schulze, K.; Staib, C.; Schätzl, HM; Ebensen, T.; Erfle, V.; Guzman, CA Prime-boost aşılama protokolü, SARS koronavirüsünün nükleokapsid proteinine karşı bağışıklık yanıtlarını optimize eder. Aşı 2008, 26, 6678–6684. [ÇaprazRef]

68. Du, L.; Zhao, G.; Lin, Y.; Sui, H.; Chan, C.; Ma, S.; Hey.; Jiang, S.; Wu, C; Yuen, KY; et al. Şiddetli akut solunum sendromu koronavirüs (SARS-CoV) başak proteininin reseptör bağlanma alanını kodlayan rekombinant adeno-ilişkili virüsün burun içi aşılanması, güçlü mukozal bağışıklık tepkilerini indükler ve SARS-CoV enfeksiyonuna karşı uzun vadeli koruma sağlar. J. Immunol. 2008, 180, 948–956. [ÇaprazRef]

69. Hu, MC; Jones, T.; Kenney, RT; Barnard, DL; Burt, DS; Lowell, GH Intranazal Protollin ile formüle edilmiş rekombinant SARS S-proteini, farelerde solunum ve serum nötralize edici antikorlar ve koruma sağlar. Aşı 2007, 25, 6334–6340. [ÇaprazRef]

70. Luo, F.; Feng, Y.; Liu, M.; Dudak.; Pan, S.; Jeza, VT; Xia, B.; Wu, J.; Zhang, XL Tip IVB pilus operon promotörü, Salmonella enterica Serovar Typhi'de ciddi akut solunum sendromu ile ilişkili koronavirüs nükleokapsid geninin ekspresyonunu kontrol ediyor, intranazal aşılama ile tam bir bağışıklık tepkisi ortaya çıkarıyor. klinik Aşı İmmünolü. CVI 2007, 14, 990–997. [CrossRef] [PubMed]

71. Stephen, J.; Terazi, HE; Benson, RA; Erben, D.; Garside, P.; Brewer, JM Nötrofil sürüsü ve hücre dışı tuzak oluşumu, Alum adjuvan aktivitesinde önemli bir rol oynar. NPJ Aşıları 2017, 2, 1. [CrossRef] [PubMed]

72. Li, E.; Ki, H.; Huang, P.; Yan, F.; Zhang, Y.; Liu, C.; Wang, Z.; Li, G.; Zhang, S.; Mo, R.; et al. MERS-CoV reseptör bağlama alanını gösteren yeni bir bakteri benzeri parçacık aşısı, farelerde spesifik mukozal ve sistemik bağışıklık tepkilerini indükler. Virüsler 2019, 11, 799. [CrossRef] [PubMed]

73. Ma, C.; Li, Y.; Wang, L.; Zhao, G.; Tao, X.; Tseng CT; Zhou, Y.; Du, L.; Jiang, S. MERS-CoV başak proteininin rekombinant reseptör bağlama alanı ile burun içi aşılama, deri altı aşılamadan çok daha güçlü lokal mukozal bağışıklık tepkilerini indükler: Yeni mukozal MERS aşılarının tasarlanması için çıkarım. Aşı 2014, 32, 2100–2108. [ÇaprazRef]

74. Haagmans, BL; van den Brand, JM; Raj, VS; Volz, A.; Wohlsein, P.; Smits, SL; Schipper, D.; Bestebroer, TM; Okba, N.; Fux, R.; et al. Ortopoksvirüs bazlı bir aşı, tek hörgüçlü develerde MERS-CoV enfeksiyonundan sonra virüs atılımını azaltır. Bilim 2016, 351, 77–81. [ÇaprazRef]

75. Mudgal, R.; Nehül, S.; Tomar, S. Mukozal aşı için beklentiler: SARS-CoV'ye kapıyı kapatmak-2. Hımm. Aşılar 2020, 16, 2921–2931. [ÇaprazRef]

76. Moreno-Fierros, L.; García-Silva, I.; Rosales-Mendoza, S. SARS-CoV-2 aşılarının geliştirilmesi: Mukozal bağışıklığa odaklanmalı mıyız? Uzman Görüşü Biol. orada. 2020, 20, 831–836. [ÇaprazRef]

77. Park, JH; Lee, HK COVID-19 aşıları için teslimat yolları. Aşılar 2021, 9, 524. [CrossRef] [PubMed]

78. Tiboni, M.; Casettari, L.; Illum, L. SARS-CoV'ye karşı nazal aşılama-2: Kas içi aşılara sinerjik mi yoksa alternatif mi? Int. J. Ecz. 2021, 603, 120686. [CrossRef]

79. Eşref, MÜ; Kim, Y.; Kumar, S.; Seo, D.; Eşref, M.; Potansiyel bir aşı platformu olarak Bae, YS COVID-19 aşıları (tekrar ziyaret edildi) ve oral-mukozal vektör sistemi. Aşılar 2021, 9, 171. [CrossRef] [PubMed]

80. Roozen, GVT; Prins, M.; van Binnendijk, R.; den, G.; Kuiper, V.; Prins, C.; Janse, JJ; Kruithof, AC; Feltkamp, ​​MCW; Kuijer, M.; et al. Doz koruyucu bir strateji olarak sağlıklı yetişkinlerde fraksiyonel doz mRNA-1273 SARS-CoV-2 aşısının intradermal uygulamasının tolere edilebilirliği, güvenliği ve immünojenitesi. medRxiv 2021. [CrossRef]

81. Jung, KY; Lim, HH; Choi, G.; Choi, JO Tonsillektomi sonrası IgA immünositlerinde ve serum ve tükürük IgA'sında yaşa bağlı değişiklikler. Acta Oto-laringolojik. ek 1996, 523, 115–119.

82. Yu, J.; Collins, N.; Mercado, NB; McMahan, K.; Chandrashekar, A.; Liu, J.; Anioke, T.; Chang, A.; Giffin, V.; Umut etti.; et al. Rhesus makaklarında intranazal ve intratrakeal SARS-CoV-2 tehdidine karşı gastrointestinal SARS-CoV-2 iletiminin koruyucu etkinliği. J. Virol. 2021, JVI0159921. [CrossRef] [PubMed]

83. Du, Y.; Xu, Y.; Feng, J.; Hu, L.; Zhang, Y.; Zhang, B.; Guo, W.; Mai, R.; Chen, L.; Fang, J.; et al. Farelerde SARS-CoV-2'e karşı rekombinant bir RBD aşısının neden olduğu koruyucu bağışıklığın burun içinden uygulanması. Aşı 2021, 39, 2280–2287. [CrossRef] [PubMed]

84. Kim, YI; Kim, D.; Yu, KM; Seo, HD; Lee, SA; Casel, MAB; Jang, SG; Kim, S.; Jung, W.; Lai, CJ; et al. Gelinciklerde SARS-CoV-2 enfeksiyonuna karşı bir aşı adayı olarak spike reseptör bağlayıcı alan nanopartikülünün geliştirilmesi. Mbio 2021, 12, e00230-21. [CrossRef] [PubMed]

85. Pitcovski, J.; Gruzdev, N.; Abzach, A.; Katz, C.; Ben-Adiva, R.; Marka Schwartz, M.; Yadid, İ.; Haviv, H.; Rapoport, İ.; Bloch, I.; et al. Oral alt birim SARS-CoV-2 aşısı, sistemik nötralize edici IgG, IgA ve hücresel bağışıklık tepkilerini indükler ve enjekte edilen bir aşı tarafından tetiklenen nötralize edici antikor tepkilerini artırabilir. bioRxiv 2021. [CrossRef]

86. Sui, Y.; Li, J.; Zhang, R.; Prabhu, SK; Elyard, HA; Venzon, D.; Aşçı A.; Kahverengi, RE; Teow, E.; Velasco, J.; et al. Al yanaklı makaklarda mukozal bir aşı ile SARS-CoV-2 enfeksiyonuna karşı koruma. JCI Insight 2021, 6, e148494. [ÇaprazRef]

87. Sui, Y.; Li, J.; Andersen, H.; Zhang, R.; Prabhu, S.; Hoang, T.; Venzon, D.; Aşçı A.; Brown, R.; Teow, E.; et al. Burun içinden uygulanan bir SARS-CoV-2 beta varyantı alt birim destek aşısı, al yanaklı makaklarda beta varyantı viral replikasyonunu önler. bioRxiv 2021. [CrossRef]

88. Jiang, L.; Dredonks, T.; Lowman, M.; Jong, WSP; van den Berg van Saparoea, HB; Dhakal, S.; Zhou, R.; Caputo, C.; Littlefield, K.; Sitaras, I.; et al. SARS-CoV'ye karşı bakteriyel hücre dışı vezikül tabanlı burun içi aşı-2. bioRxiv 2021. [CrossRef]

89. Rothen, DA; Krenger, PS; Nonic, A.; Balke, I.; Vogt, A.-C.; Chang, X.; Manenti, A.; Vedovi, F.; Resevica, G.; Walton, S.; et al. VLP tabanlı bir aşının COVID-19'e karşı burun içinden uygulanması, SARS-CoV-2'ye karşı nötralize edici antikorları ve çeşitli kaygıları tetikler. bioRxiv 2021. [CrossRef]

90. Bellier, B.; Saura, A.; Lujan, L.; Molina, C.; Lujan, HD; Klatzmann, D. Isıya dayanıklı bir oral SARS-CoV-2 aşısı, mukozal ve koruyucu bağışıklığı indükler. bioRxiv 2021. [CrossRef]

91. Kral, RG; Silva-Sanchez, A.; Soyma, JN; Botta, D.; Meza-Perez, S.; Allie, R.; Doktor Schultz; Liu, M.; Bradley, JE; Qiu, S.; et al. AdCOVID'nin tek doz intranazal uygulaması, farelerde SARS-CoV-2'e karşı sistemik ve mukozal bağışıklık sağlar. Aşılar 2020, 9, 881. [CrossRef] [PubMed]

92. Wu, S.; Zhong, G.; Zhang, J.; Shuai, L.; Zhang, Z.; Wen, Z.; Wang, B.; Zhao, Z.; Şarkı, X.; Chen, Y.; et al. Tek bir doz adenovirüs vektörlü aşı, SARS-CoV-2 tehdidine karşı koruma sağlar. Nat. komün. 2020, 11, 4081. [CrossRef]

93. Hasan, AÖ; Kafai, NM; Dmitriev, IP; Tilki, JM; Smith, BK; Harvey, IB; Chen, RE; Winkler, ES; Gemi, AW; Durum, JB; et al. Tek dozluk intranazal çad aşısı, üst ve alt solunum yollarını SARS-CoV'ye karşı korur-2. Hücre 2020, 183, 169–184. [ÇaprazRef]

94. Hasan, AÖ; Shrihari, S.; Gorman, MJ; Ying, B.; Yuan, D.; Raju, S.; Chen, RE; Dmitriev, IP; Kaşentseva, E.; Adams, LJ; et al. Burun içi bir aşı, farelerde SARS-CoV-2 varyantlarına karşı kalıcı koruma sağlar. Hücre Temsilcisi 2021, 36, 109452. [CrossRef] [PubMed]

95. Lapuente, D.; Fuchs, J.; Willar, J.; Antao, AV; Everlein, V.; Uhlig, N.; İsmail, L.; Schmidt, A.; Oltmanns, F.; Peter AS; et al. Heterolog sistemik RNA-mukozal adenoviral vektör aşılamasından sonra SARS-CoV-2'ye karşı koruyucu mukozal bağışıklık. Nat. komün. 2021, 12, 6871. [CrossRef] [PubMed]

96. Chandrasekar, SS; Phanse, Y.; Hildebrand, RE; Hanefi, M.; Wu, CW; Hansen CH; Osorio, JE; Süreş, M.; Talaat, AM Mukozal aşılamanın ardından SARS-CoV-2'ye karşı lokalize ve sistemik bağışıklık tepkileri. Aşılar 2021, 9, 132. [CrossRef]

97. Kıbler, KV; Szczerba, M.; Göl, DF; Roeder, AJ; Rahman, M.; Hogue, BG; Wong, LYR; Perlman, S.; Li, Y.; Jacobs, BL Füzyon öncesi stabilize edilmiş SARS-CoV-2 spike'ı eksprese eden aşı virüsü aşı vektörü ile intranazal bağışıklama, ağır şekilde mutasyona uğramış fareye uyarlanmış SARS2-N501YMA30 SARS-CoV suşu ile ölümcül tehdide karşı tamamen korunmuş fareler -2. bioRxiv 2021. [CrossRef]

98. Ku, MW; Bourgine, M.; Authie, P.; Lopez, J.; Nemirov, K.; Moncoq, F.; Noirat, A.; Vesin, B.; Nevo, F.; Blanc, C; et al. Bir lentiviral vektör ile intranazal aşılama, preklinik hayvan modellerinde SARS-CoV-2'ye karşı koruma sağlar. Hücre Konağı Mikrop 2021, 29, 236–249. [CrossRef] [PubMed]

99. Peng, KW; Carey, T.; Lech, P.; Vandergaast, R.; Munoz-Alia, MA; Packiriswamy, N.; Gnanadurai, C.; Krotova, K.; Tesfay, M.; Ziegler, C.; et al. İnsan dışı primatlarda SARS-CoV-2 bağışıklığının oral rabdoviral aşı kullanılarak güçlendirilmesi. bioRxiv 2021. [CrossRef]

100. Zhou, R.; Wang, P.; Wong, Y.-C.; Xu, H.; Lau, S.-Y.; Liu, L.; Mok, BW-Y.; Peng, S.; Liu, N.; Deng, S.; et al. SARS-CoV-2 enfeksiyonunun intranazal influenza bazlı boost aşılaması ile burundan önlenmesi. bioRxiv 2021. [CrossRef]

101. Sieling, P.; Kral, T.; Wong, R.; Nguyen, A.; Wnuk, K.; Gabitzsch, E.; Pirinç, A.; Adısetiyo, H.; Hermreck, M.; Verma, M.; et al. Prime hAd5 spike artı nükleokapsid aşılaması, spike varyantlarına karşı sürdürülen faz 1 deneklerde ortalama T hücresi tepkilerinde on kat artışa neden olur. medRxiv 2021. [CrossRef]

102. Moore, AC; Dora, EG; Peinovich, N.; Tucker, KP; Bağlantı.; Cortese, M.; Tucker, SN SARS-CoV-2 enfeksiyonunu önlemek için bir rekombinant adenoviral mukozal aşının klinik öncesi çalışmaları. bioRxiv 2020. [CrossRef]

103. Wu, S.; Huang, J.; Zhang, Z.; Wu, J.; Zhang, J.; Ha.; Zhu, T.; Zhang, J.; Luo, L.; Fan, P.; et al. Erişkinlerde aerosol haline getirilmiş bir adenovirüs türü-5 vektör tabanlı COVID{3}} aşısının (Ad5-nCoV) güvenliği, tolere edilebilirliği ve immünojenitesi: Açık etiketli ve randomize bir faz 1 klinik ön raporu duruşma. Lancet Enfeksiyonu. Dis. 2021, 21, 1654–1664. [ÇaprazRef]

104. Oku, AF; Baigent, SJ; Güçler, C.; Kgosana, LB; Blackwell, L.; Smith, LP; Kennedy, DA; Walkden-Brown, SW; Nair, VK Kusurlu aşılama, oldukça öldürücü patojenlerin bulaşmasını artırabilir. PLoS Biol. 2015, 13, e1002198. [ÇaprazRef]

105. Bailey, RI; Cheng, HH; Chase-Topping, M.; Mayıs, JK; Anacleto, O.; Dunn, JR; Doeschl-Wilson, A. Aşılanmış konakçılardan patojen bulaşması, virülansta doza bağlı bir azalmaya neden olabilir. PLoS Biol. 2020, 18, e3000619. [ÇaprazRef]

106. Acevedo, MA; Dillemuth, AP; Flick, AJ; Faldin, MJ; Yaşlı, BD Hastalık bulaşmasında virülansa dayalı değiş tokuşlar: Bir meta-analiz. Evrim. Int. J. Org. Evrim. 2019, 73, 636–647. [ÇaprazRef]

107. Casadevall, A.; Pirofski, LA Mikroplar için hayvan virülansının faydaları ve maliyetleri. mBio 2019, 10, e00863-19. [ÇaprazRef]

108. Vijgen, L.; Keyaerts, E.; Moës, E.; Thoelen, I.; Wollants, E.; Lemey, P.; Vandamme, AM; Van Ranst, M. İnsan koronavirüsü OC43'ün tam genomik dizisi: Moleküler saat analizi, nispeten yeni bir zoonotik koronavirüs bulaşma olayını öne sürüyor. J. Virol. 2005, 79, 1595–1604. [ÇaprazRef]

109. Carter, RW; Sanford, JC Eski bir virüse yeni bir bakış: 1918'den beri insan H1N1 influenza virüsünde mutasyon birikimi kalıpları. Teori. Biol. Med. modeli. 2012, 9, 42. [CrossRef] [PubMed]

110. Christman, MC; Kedwaii, A.; Xu, J.; Donis, RO; Lu, G. Pandemic (H1N1) 2009 virüsü yeniden ziyaret edildi: Evrimsel bir retrospektif. bulaştırmak. Genet. Evrim. J. Mol. Salgın. Evrim. Genet. bulaştırmak. Dis. 2011, 11, 803–811. [ÇaprazRef]

111. Çelik, A.; Gubler, DJ; Bennett, SN Bir dizi ada salgınından sonra dang virüsü türünün-2 doğal zayıflaması: Otuz yıl önce Güney Pasifik'teki olayların geriye dönük filogenetik çalışması. Viroloji 2010, 405, 505–512. [CrossRef] [PubMed]

112. Ariën, KK; Vanham, G.; Arts, EJ HIV-1 insanlarda daha az öldürücü bir forma dönüşüyor mu? Nat. Rev. Mikrobiyoloji. 2007, 5, 141–151. [CrossRef] [PubMed]

113. Blancquart, F.; Grabowski, MK; Herbeck, J.; Nalugoda, F.; Servada, D.; Eller, MA; Robb, ML; Gri, R.; Kigozi, G.; Laeyendecker, O.; et al. Bulaşma-virulans evrimsel takası, Uganda'da HIV-1'in zayıflamasını açıklıyor. eLife 2016, 5, e20492. [CrossRef] [PubMed]

114. Bilim Adamları, Baskın Delta Varyantının 'Mutasyona Uğrayarak Yok Olabileceğini' Söyledi.

115. Belirlenmiş AY Soylarının Özeti.

116. Bernasconi, A.; Pinoli, P.; Al Khalaf, R.; Alfonsi, T.; Çanakoğlu, A.; Cilibrası, L.; Ceri, S. Literatürden Epitoplar ve İmmünolojik/Epidemiyolojik/Kinetik Etkiler Üzerindeki Omicron Spike Mutasyonları Üzerine Rapor. Çevrimiçi olarak erişilebilir: https://virological.org/t/reporton-omicron-spike-mutations-on-epitopes-and-immunological-epidemiological-kinetics-effects-from-literature/770 (erişim tarihi 20 Aralık 2021).

117. Venkatakrishnan, A.; Praveen, A.; Lenehan, P.; Suratekar, R.; Raghunathan, B.; Niesen, M.; Soundararajan, SARS-CoV'nin V. Omicron Varyantı-2, Varsayılan Viral veya İnsan Genomik Kökenli Eşsiz Bir Yerleştirme Mutasyonuna Sahiptir. Çevrimiçi olarak erişilebilir: https: //osf.io/f7txy/ (20 Aralık 2021'de erişildi).

118. Armengaud, J.; Delaunay-Moisan, A.; Thuret, J.-Y.; van Anken, E.; Acosta-Alvear, D.; Aragón, T.; Arias, C.; Blondel, M.; Braakman, I.; Collet, J.-F.; et al. Doğal olarak zayıflatılmış SARS-CoV'nin-2COVID ile mücadeledeki önemi-19. çevre. Mikrobiyoloji. 2020, 22, 1997–2000. [CrossRef] [PubMed]

119. De Klerk, A.; Swanepoel, PI; Lourens, RF; Zondo, M.; Abodunran, İ.; Lytras, S.; MacLean, O.; Robertson, DL; Kosakovsky Göleti, SL; Zehr, JD; et al. Koronavirüs alt türlerinde korunmuş rekombinasyon modelleri. bioRxiv 2021. [CrossRef]

120. Brewer, WH; Smith, FD; Sanford, JC Bilgi kaybı: RNA virüslerinin doğal genetik zayıflamasını hızlandırma potansiyeli. Biyolojik Bilgilerde; World Scientific: Singapur, 2013; sayfa 369–384. [ÇaprazRef]

121. Çin SARS Moleküler Epidemiyoloji Konsorsiyumu. Çin'deki SARS salgını sırasında SARS koronavirüsünün moleküler evrimi. Bilim 2004, 303, 1666–1669. [CrossRef] [PubMed]

122. Bergman, P.; Blennow, O.; Hansson, L.; Mielke, S.; Nowak, P.; Chen, P.; Söderdahl, G.; Österborg, A.; Edvard Smith, CI; Wullimann, D.; et al. Prospektif bir açık etiketli klinik çalışmada, bağışıklığı baskılanmış beş hasta ve sağlıklı kontrol grubunda SARS-CoV-2'ye karşı mRNA BNT162b2 aşısının güvenliği ve etkinliği. EBioMedicine 2021, 74, 103705. [CrossRef]

123. Niesen, M.; Anand, P.; Silvert, E.; Suratekar, R.; Pawlowski, C.; Ghosh, P.; Lenehan, P.; Hughes, T.; Zemmour, D.; Ohoro, JC; et al. COVID-19 aşıları, SARS-CoV'nin genomik çeşitliliğini azaltır-2: Aşılanmamış hastalar daha fazla antijenik mutasyon varyansı sergiler. medRxiv 2021. [CrossRef]

124. Focosi, D.; Maggi, F.; Franchini, M.; McConnell, S.; Casadevall, A. COVID'e karşı antikor bazlı terapötiklerden immün kaçış varyantlarının analizi-19: Sistematik bir inceleme. Int. J. Mol. bilim 2021, 23, 29. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com