Bağışıklık Kontrol Noktası İnhibitörlerinin Nefrotoksisitesi: 2013'ten 2020'ye Orantısızlık Analizi

Nefrotoksisitebazen tedavi sırasında ortaya çıkarbağışıklık kontrol noktası inhibitörleri(ICI'ler). İlgili az sayıda çalışma bu ilaçlar arasındaki farkları karşılaştırmaktadır. Bu çalışma karakterize etmeyi amaçladınefrotoksisiteICI'nin başlatılmasından sonra sistematik olarak. Veriler ABD FDA Advers Olay Raporlama Sistemi (FAERS) veri tabanından alınmıştır. ICI'lerin potansiyel renal toksisitesini belirlemek için bilgi bileşenleri (IC'ler) ve raporlama olasılık oranlarını (ROR'lar) içeren orantısızlık analizi yapıldı. FAERS veri tabanında toplam 7.204 renal advers olay (AE) raporu belirlendi. en yaygın olarak nivolumab (%46,84) için rapor edilmiştir. ICI'lerle kombine edilen erkek hastalarda güçlü sinyaller tespit edildi. İİS'lerin klinik uygulamalarında özellikle erkek hastalar olmak üzereAkut böbrek hasarı, nefrit, otoimmün nefritve diğer nefrotoksik AE'ler. ICI'lerin kullanımının durumlarını ağırlaştırması muhtemeldir.

Anahtar Kelimeler:olumsuz olaylar; Olumsuz Olay Raporlama Sistemi; orantısızlık analizi;bağışıklık kontrol noktası inhibitörleri; nefrotoksisite

BÖBREK İŞLEVLERİNE YÖNELİK %25 EKİNAKOSİT VE %9 AKTEOSİT İÇEREN DOĞAL ORGANİK SİSTANŞ EKSTRATINI ALMAK İÇİN BURAYA TIKLAYIN

Wecistanche Destek Hizmeti-Çin'deki en büyük cistanche ihracatçısı:

E-posta:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Daha Fazla Özellik İçin Alışveriş Yapın Detaylar:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

giriiş

Bağışıklık kontrol noktası inhibitörleri (ICI'ler), kanser tedavisinde yeni bir ilaç sınıfıdır. Pek çok kanser türünde klinik sonuçları iyileştirmedeki başarıları nedeniyle hızla popülerlik kazandılar (Wrangle ve ark. 2018). Bağışıklık kontrol noktalarıyla programlanan hücre ölümü proteini 1 yolu (PD-1/PD-L1) ve sitotoksik T-lenfositle ilişkili protein 4 (CTLA-4) ​​bağışıklık fonksiyonunda bir "fren" rolü oynadı ve önerildi bağışıklık kontrol noktası inhibisyonunun T hücrelerini yeniden etkinleştirebileceğini ve kanser hücrelerini etkili bir şekilde ortadan kaldırabileceğini (Ljunggren ve ark. 2018).

Biriken kanıtlar, PD-1'nin inhibisyonunun, kanser hücrelerine karşı etkili bir bağışıklık tepkisini desteklediğini göstermektedir (Messenheimer ve ark. 2017). Ek olarak, PD-L1 kontrol noktası inhibitörlerinin geliştirilmesi, küçük hücreli dışı akciğer kanseri (NSCLC) tedavisinin gidişatını değiştirmiş ve PD-1 inhibitörlerinin ABD Gıda ve İlaç İdaresi'nden (FDA) alınan 2 onayıyla değişmiştir. ikinci basamak tedavi (Sacher ve Gandhi 2016). CTLA-4'nın klinik belirtilerine gelince, nivolumab artı ipilimumab ile birinci basamak tedavi, PD-L1 ekspresyon seviyesinden bağımsız olarak, KHDAK hastalarında kemoterapiye kıyasla daha uzun bir genel sağkalım süresiyle sonuçlandı (Hellmann ve ark. 2019) ).

Ancak ICI'lerin olumsuz olay riski (AE'ler) klinik uygulamada dikkat çekmiştir.Nefrotoksisiteher yerde bulunan bir AE'dir. Doktorların zamanında tanıyıp tedavi etmemesi durumunda ciddi ve ölümcül olaylara neden olabilir. Renal immünite ile ilişkili advers olaylar nadirdir; yayınlanmış faz 2 ve 3 çalışmaların incelemesinde anti-PD-1/PD-L1 ile tahmini görülme sıklığı %2 ve kombinasyon tedavisi ile %5'tir, ancak daha yeni çalışmalar görülme sıklığını öne sürmüşlerdirAkut böbrek hasarıbaşlangıçta bildirilenden daha yüksektir (Li ve ark. 2021).

Bu çalışmada, FDA Advers Olay Raporlama Sistemi (FAERS) veri tabanındaki AE verileri kullanılarak ICI rejimleriyle ilişkili nefrotoksisiteyi karakterize etmek ve değerlendirmek için bir orantısızlık analizi yapılmıştır. FAERS veri tabanındaki veriler ayrıntılı klinik bilgilerden yoksun olsa da, bu yaklaşım potansiyel ilaç toksisitesi ilişkilerinin keşfedilmesine yardımcı olabilir.

Malzemeler ve yöntemler

Çalışma tasarımı ve veri kaynakları

Bu geriye dönük farmakovijilans çalışması, tüketiciler, sağlık hizmeti sağlayıcıları, ilaç üreticileri ve diğerleri tarafından hazırlanan AE raporlarının bir derlemesi olan FAERS veri tabanına dayanan bir orantısızlık analizidir. İlaçlar ile AE raporları arasındaki ilişkinin sinyal tespitine ve miktarının belirlenmesine olanak tanır (Min ve ark. 2018). Bu çalışmanın girdi verileri, 2013'ün ilk çeyreğinden 2020'nin ikinci çeyreğine kadar olan dönemi kapsayan FAERS veritabanının kamuya açıklanmasından alınmıştır.

Prosedür

İncelenen ilaçlar arasındaantikorlarPD-1 (nivolumab ve pembrolizumab), PD-L1 (atezolizumab, nivolumab ve durvalumab) ve CTLA-4'yı (ipilimumab ve tremelimumab) hedefleme. İlaçlar için tek tip bir kodlama sistemi bulunmadığından, ICI'lerle ilişkili kayıtları tanımlamak için jenerik isimler ve marka isimleri kullanıldı.

Bu çalışma, MedDRA sürüm 23.0'a göre tüm böbrek bozukluklarını (nefropatiler hariç) (Düzenleyici Faaliyetler için Tıbbi Sözlük (MedDRA) kod 10038430) ve tüm nefropatileri (MedDRA kod 10029149) içermektedir. FAERS veritabanındaki her rapor, Beşeri İlaçların Kaydına İlişkin Teknik Gereksinimlerin Uyumlaştırılmasına İlişkin Uluslararası Konsey tarafından geliştirilen uluslararası tıbbi terminoloji olan MedDRA'nın tercih edilen terimleri (PT'ler) kullanılarak kodlanır.

istatistiksel analiz

Farmakovijilans çalışmalarında bir ilacın belirli bir AE ile ilişkilendirilmesi durumunda orantısızlık ortaya çıkar. Şüpheli ilaçların ve diğer ilaçların AE raporlarını saymak için ikiye iki beklenmedik durum tabloları kullanıldı (Tablo 1). Orantısızlığı hesaplamak için iki veri madenciliği yöntemi, raporlama olasılık oranları (ROR'lar) ve bilgi bileşenlerinin (IC'ler) Bayesian güven yayılımlı sinir ağları (BCPNN'ler) kullanıldı.

ROR şu şekilde ifade edilebilir (Stricker ve Tijssen 1992)

ln'nin (ROR) standart hatası ve %95 güven aralığı şu şekilde hesaplanabilir:

BCPNN ve varyansı şu şekilde hesaplanabilir (Weinstein ve ark. 2009)

ve ij {{0}}, i=1,=2, j=1 ve=2; C veritabanındaki toplam rapor sayısıdır, Cij ICI ilaçları (i) ile nefrotoksisite reaksiyonu (j) arasındaki kombinasyonların sayısıdır, Ci veritabanındaki ICI ilaçları (i) hakkındaki raporların toplam sayısıdır ve Cj, veri tabanındaki nefrotoksisite reaksiyonuna (j) ilişkin raporların toplam sayısıdır. %95 güven aralığının (ROR025) alt sınırı 1'den yüksekse veya bilgi bileşeninin (IC025) %95 güven aralığının alt sınırı 0'dan büyükse sinyal anlamlı kabul edildi. Tüm analizler gerçekleştirildi. SAS sürüm 9.4 ve R sürüm 3.6.3 ile. Etik onayı ve katılım onayı geçerli değildir.

Sonuçlar

Açıklayıcı analiz

FAERS veri tabanından toplam 52.583.692 kayıt bu çalışmaya dahil edildi ve 7.204 rapor, ICI'lerle tedavi sonrasında nefrotoksisite AE'leriydi. Hastaların klinik özellikleriböbrek toksisitesi using ICIs are shown in Tables 2 and 3. Among all reports of nephrotoxicity associated with ICIs, the proportion of males was larger than that of females (63.66% vs. 29.96%). With further analysis, the signal was also detected (ROR025 = 2.32, IC025 = 0.49). Among all reports of nephrotoxicity associated with each ICI, the signal of males was larger than that of females (Table 4). Significant differences existed between different age groups, too. The proportion of the elderly (>65) yaşlı olmayanlara göre daha büyüktü (< 65) (51.94% vs. 33.94%), and the difference was significant (ROR025 = 1.12, IC025 = 0.04), which might be attributed to the degenerative change of the elderly. The most frequently reported severe outcomes were other serious medical events and hospitalization. Hospitalization (ROR025 = 2.18, IC025 = 0.79), death (ROR025 = 1.50, IC025 = 0.53), and life-threatening (ROR025 = 2.08, IC025 = 1.01) events associated with renal AEs after ICI treatment were reported, indicating the potentially life-threatening nature of ICI-related nephrotoxicity

Tablo 2, ICI'leri ve diğer ilaçları kullanan böbrek toksisitesi olan hastaların klinik özelliklerini göstermektedir. Sayı ve yüzde gösterilir. *FAERS veri tabanında eksik değer. AE'ler, olumsuz olaylar; IC025, IC'nin %95 güven aralığının alt ucu; ROR025, ROR'un %95 güven aralığının alt sınırı; Boş hücreler; hesaplamak için yeterli veri yok.

Ancak tüm ICI rejimlerinde çeşitli spesifik nefrotoksik AE'lerde farklılıklar gözlendi. Nefrotoksisite AE'lerine ilişkin tüm raporlar arasında akut böbrek hasarı (2.404, %33,37), böbrek yetmezliği (1.128, %15,66), böbrek yetmezliği (778, %10,8), tübülointerstisyel nefrit (617, %8,56), nefrit (350, %15,66), %4.86) ve böbrek bozukluğu (299, %4.15) en sık bildirilenler olmuştur (Tablo 5). Bu raporlar tüm raporların %77,47'sini oluşturmaktadır. Nefrotoksisiteye ilişkin AE'lere ilişkin diğer raporların nadir olduğu düşünülmektedir.

Nefrotoksisite AE'lerinin spektrumu immünoterapi rejimlerinde farklılık gösterir

Genel olarak, ICI'ler renal AE'lerle pek ilişkili değildi. Daha ileri analizler yapıldığında, nefrotoksisite ve atezolizumab ile ilgili AE'ler arasında toplamda anlamlı bir fark vardı (IC025: 0.05; ROR025: 1,04), ancak diğer ICI'ler (Tablo 6). Tercih edilen 11 terim (PT), piyelonefritten (ROR025=1.20, IC025=0.07) kronik glomerülonefrite (ROR025=51.95, IC{) kadar değişen atezolizumab tedavisiyle anlamlı düzeyde ilişkiliydi. {13}}.17). Nivolumab, anüriden (ROR025=1,02, IC025=−0,03) otoimmün nefrite (ROR025=29,03) kadar değişen, sinyal olarak tespit edilen 26 PT ile renal AE'ler arasında en geniş spektruma sahipti. , IC025=3.46). Yirmi bir PT, renal tübüler nekrozdan (ROR025=1.06, IC025=0.04) immün aracılı böbrek bozukluğuna (ROR025=185.22) kadar pembrolizumab tedavisiyle anlamlı düzeyde ilişkiliydi. , IC025=1.69). Nefrotik sendromdan (ROR025=1.08, IC025=−0.04) otoimmün nefrite (ROR025=72.67, IC{{42}) kadar değişen dokuz PT, ipilimumab tedavisiyle anlamlı düzeyde ilişkiliydi. }.77). Durvalumab için biyotik mikroanjiyopatiden (ROR025= 1.97, IC025=0.77) otoimmün nefrite (ROR025=18.27, IC{{51) kadar değişen 7 orantısızlık sinyali tespit edildi. }}.72). Diğer sinyallerin az bir kısmı rapor edildi. Ancak bazı çok güçlü sinyaller bulundu. Avelumab'ın piyelonefrit ile ilişkisi çok daha güçlüydü (ROR025=5.27, IC025=1.17). Cemiplimabın otoimmün nefrit (ROR025=375.35, IC025=0.83) ve böbrek nakli reddi (ROR025=13.22, IC025=0.20) ile çok daha güçlü bir ilişkisi vardı. . Tremelimumabın nefritle çok daha güçlü bir ilişkisi vardı (ROR025=27.90, IC025=2.83), vb. (Şekil 1 ve 2).