Ürik Asit Nefropatisinin Tedavisinde Cistanche Mekanizmalarına İlişkin Ağ Farmakolojisi ve İn Vivo Kanıtlar
Oct 23, 2025
3 Sonuçlar
3.1 UAN tedavisinde Cistanche için ağ farmakoloji tahminleri
3.1.1 Cistanche'nin UAN'a karşı potansiyel terapötik hedefleri
Tarama ve tekilleştirme sonrasında 50 aktif bileşen elde edildi. SwissTargetPrediction veri tabanı aracılığıyla bu aktif bileşenlerin hedef tahmini, kopyalar kaldırıldıktan sonra 406 varsayılan hedef sağladı. OMIM, GeneCards ve TTD veritabanlarından (kopyalar çıkarılmış olarak) alındığında UAN ile ilişkili 1.315 hastalık hedefi belirlendi. 1.315 UAN ile ilgili hedefi Cistanche'nin aktif bileşenlerinin 406 eylem hedefiyle eşlemek ve kesişimi almak, Şekil 1'de gösterildiği gibi UAN için Cistanche'nin 124 potansiyel terapötik hedefini ortaya çıkardı.
Şekil 1 Ürik asit nefropatisinin (UAN) tedavisinde Cistanche'nin potansiyel terapötik hedeflerinin Venn diyagramı
3.1.2 Potansiyel hedeflerin ÜFE ağ analizi
Sonuçlar Şekil 2'de gösterilmektedir. PPI ağı 124 düğüm ve 458 kenardan oluşmakta olup, ortalama yerel kümelenme katsayısı 0,572 ve ortalama düğüm derecesi 21,5'tir. Düğüm alanı ne kadar büyük ve renk ne kadar derin olursa, o hedefin diğer hedeflerle ilişkisi o kadar güçlü olur ve hastalık üzerindeki etkisi de o kadar büyük olur. UAN tedavisinde Cistanche için önemli hedefler olabilecek IL-6, TNF, SRC, PPARG ve PTGS2 dahil olmak üzere derece değerleri ortalamanın üzerinde olan kırk altı anahtar hedef belirlendi. Cistanche'nin aktif bileşenleri ve anahtar hedefleri hakkındaki bilgiler, UAN'da Cistanche için "bitki-aktif bileşen-anahtar hedef" ağını oluşturmak için Cytoscape 3.6.1'e aktarılmıştır (Şekil 3). 46 temel hedef, tanımlanan aktif bileşenlerin alt kümelerine karşılık geldi (bkz. Tablo 1).
Şekil 2 Ürik asit nefropatisinin tedavisinde Cistanchein'in potansiyel terapötik hedeflerinin protein-protein etkileşimi (PPI) ağı
Böbrek sağlığı için Cistanche özü takviyeleri
3.1.3 GO fonksiyonel ve KEGG yolu zenginleştirme analizleri
DAVID veritabanını kullanarak, 46 temel hedef için GO fonksiyonel ve KEGG yolu zenginleştirme analizleri yapıldı ve 467 GO terimi ve 132 KEGG sinyal yolu elde edildi (Şekil 4). GO zenginleştirmesi, MAPK kademesinin pozitif düzenlemesini, peptidil-tirozin fosforilasyonunu ve fosfatidilinositol 3-kinaz sinyallemesinin pozitif düzenlemesini içeren biyolojik süreçleri gösterdi; hücresel bileşenler reseptör komplekslerini, sitoplazmayı ve makromoleküler kompleksleri içeriyordu; moleküler fonksiyonlar, protein serin/treonin/tirozin kinaz aktivitesinin düzenlenmesini, protein tirozin kinaz aktivitesinin düzenlenmesini ve enzim bağlanmasını içeriyordu. KEGG yolları temel olarak kanserdeki yolları, endokrin direncini ve diyabetik komplikasyonlardaki AGE-RAGE sinyal yolunu içeriyordu. Bu bulgulara dayanarak ve ilgili çalışmalarla birlikte [14], endokrin direnç yolunun Cistanche'nin UAN'yi tedavi etmesinde anahtar yol olduğu sonucuna varıldı (Şekil 5). Bu yolda yer alan ve ÜFE analizinde derece açısından üst sıralarda yer alan temel hedefler MMP2, IGF1R, SRC, PIK3CA ve ESR1 olarak tanımlandı.
Şekil 3 Ürik asit nefropatisinin tedavisinde Cistanchein'in "bitkisel ilaçlar-aktif bileşenler-temel hedefler" ağı
Şekil 4 Ürik asit nefropatisinin tedavisinde Cistanchein'in GO ve KEGG yolu zenginleştirme analizleri
3.1.4 Moleküler kenetlenme doğrulaması
MMP2, IGF1R, SRC, PIK3CA ve ESR1'in çekirdek hedefleri, moleküler yerleştirme için reseptör proteinleri olarak alındı. "Bitki-aktif bileşen-anahtar hedef" ağına dayanarak, ligandlar olarak seçilen ilgili anahtar aktif bileşenler arasında alisol B, alisol B asetat, 16 ‑hidroksi‑trametenolik asit, dehidrotumulosik asit, poliporenik asit C, ergosta‑7‑en türevleri ve (22E,24R)‑ergosta‑6‑ene‑3 yer almaktadır. ,5 ,6 ‑triol. Ligandlar ve reseptörler ayrı ayrı kenetlendi ve tüm bağlanma enerjileri < -5,0 kcal·mol-1 idi (Şekil 6). Sonuçlar, bu ana bileşenlerin MMP2, IGF1R, SRC, PIK3CA ve ESR1 gibi beş temel hedefe istikrarlı bir şekilde bağlandığını göstermektedir. Bunlar arasında aynı hedef içindeki en güçlü bağlanma, dehidrotumulosik asitli MMP2 için gözlendi; Alisol B'li IGF1R; Alisol B ve 16 ‑hidroksi‑trametenolik asit içeren SRC; Poliporenik asit C ile PIK3CA; ve alisol B asetatlı ESR1.
Şekil 7 Ürik asit nefropatisi olan sıçanlarda Cistancheon serumu ve idrardaki ürik asit, kreatinin ve üre nitrojen düzeylerinin etkileri(x ± s,n=10)
3.2 UAN tedavisinde Cistanche'nin deneysel olarak doğrulanması
3.2.1 Cistanche'nin UAN sıçanlarında serum ve idrar ürik asit, kreatinin ve üre nitrojeni üzerindeki etkileri
Sonuçlar Şekil 7'de gösterilmektedir. Normal grupla karşılaştırıldığında SUA, SCR ve BUN düzeyleri model grupta önemli ölçüde arttı (P<0.05), while UUA, UCR, and UUN levels were significantly decreased (P<0.05). Compared with the model group, all drug‑treated groups showed significant decreases in SUA, SCR, and BUN (P<0.05) and significant increases in UUA and UUN (P<0.05); UCR levels were significantly increased in the allopurinol group and in the medium‑ and high‑dose Cistanche groups (P<0.05).
3.2.2 Cistanche'nin UAN sıçanlarında böbrek katsayısı üzerindeki etkileri
Sonuçlar Şekil 8'de gösterilmektedir. Normal grupla karşılaştırıldığında model grup vücut ağırlığında önemli bir azalma sergiledi (P<0.05) and significant increases in kidney mass and kidney coefficient (P<0.05). Compared with the model group, all drug‑treated groups showed significantly increased body weight (P<0.05), and the kidney coefficient was significantly reduced in the allopurinol group and in the low‑ and high‑dose Cistanche groups (P<0.05).
3.2.3 Cistanche'nin UAN sıçanlarında renal histopatolojik değişiklikler üzerindeki etkileri
Sonuçlar Şekil 9'da gösterilmektedir. Normal grupta glomerüler yapı açık ve düzenliydi ve böbrek tübülleri düzgün bir şekilde düzenlenmişti. Normal grupla karşılaştırıldığında, model grup fokal glomerüloskleroz ve atrofi (kırmızı oklar), düzensiz tübüler dilatasyon veya atrofi (yeşil oklar) ve bazı tübüllerde belirgin inflamatuar hücre infiltrasyonu (sarı oklar) sergiledi. Model grupla karşılaştırıldığında, ilaçla tedavi edilen tüm gruplar, glomerüler ve tübüler lezyonlarda değişen derecelerde iyileşme gösterdi.
3.2.4 Cistanche'nin UAN sıçanlarında MMP2, p‑IGF1R, p‑SRC, p‑PIK3CA ve p‑ER'nin renal ekspresyonu üzerindeki etkileri
Sonuçlar Şekil 10-14'te gösterilmektedir. Normal grupla karşılaştırıldığında, MMP2, p‑IGF1R, p‑SRC, p‑PIK3CA ve p‑ER'nin renal ekspresyon seviyeleri model grupta önemli ölçüde arttı (P<0.05). Compared with the model group, all drug‑treated groups exhibited significantly decreased renal expression of MMP2, p‑IGF1R, p‑SRC, p‑PIK3CA, and p‑ERα (P<0.05).
4 Tartışma
Ürik asit pürin metabolizması ile üretilir ve böbrekler tarafından atılır. Konsantrasyonu aşırı doygun hale geldiğinde, ürat kristalleri renal tübüllerde birikerek lümen tıkanıklığına, tübüler dilatasyona, inflamasyona ve fonksiyon bozukluğuna yol açar. Serbest ürik asit ayrıca kan damarlarını daraltabilir, glomerüler iskemiye neden olabilir ve inflamatuar hücreleri aktive edebilir; böbrek, hiperürisemide (HUA) hasarın ana hedef organlarından biridir [15]. Bu çalışmada, adenin ile birleştirilmiş potasyum oksonat kullanılarak ürik asit nefropatisinin (UAN) bir sıçan modeli oluşturulmuştur. Adenin ksantine oksitlenerek ürik asit üretilirken, potasyum oksonat ürik asit atılımını engeller. Kombine kullanımları ürik asit üretimini arttırır ve atılımı azaltır, SUA'yı yükseltir ve böbrek hasarına neden olur [16-17]. Kan üre nitrojeni nitrojenli bir bileşiktir ve kreatinin, kreatin metabolizmasının bir ürünüdür; her ikisi de glomerüller tarafından filtrelenir ve böbrek filtrasyonunu ve boşaltım fonksiyonunu etkili bir şekilde yansıtır [18-20]. Sonuçlarımız, model grubunun böbrek katsayısını ve SUA, SCR ve BUN düzeylerini önemli ölçüde artırdığını, UUA, UCR ve UUN düzeylerini önemli ölçüde azalttığını ve UAN modelinin başarılı bir şekilde kurulduğunu gösteren belirgin renal patolojik değişikliklere sahip olduğunu gösterdi.
Cistanche (Rou Cong Rong)geleneksel olarak böbrek yang'ını ısıtmak ve tonlamak, mesanenin qi dönüşümünü desteklemek, su metabolizmasını teşvik etmek ve bağırsakları nemlendirmek için kullanılır. Modern klinik ve farmakolojik çalışmalar, uygun TCM müdahalelerinin ürik asit atılımını kolaylaştırırken böbreği koruyabileceğini göstermektedir. Bu çalışmada Cistanche müdahalesinden sonra UAN sıçanlarında böbrek katsayısı önemli ölçüde azaldı; UUA, UCR ve UUN önemli ölçüde arttı; SUA, SCR ve BUN önemli ölçüde azaldı; ve glomerüler ve tübüler lezyonlar değişen derecelerde iyileşti.
Yüksek ürik asit koşulları altında, ürat kristallerinin tübüler epitelyal endositozu makrofajları aktive eder, inflamatuar sitokin sekresyonunu arttırır ve renal interstisyel inflamasyonu tetikler. Bu aynı zamanda hücre dışı matriks (ECM) sentezi ve bozulması dengesini de bozarak kısmi interstisyel fibrozise yol açabilir [24-25]. Cistanche, üratın neden olduğu renal interstisyel inflamasyonu ve fibrozisi iyileştirebilir, ancak kesin mekanizmanın aydınlatılması gerekir. Bu çalışmadaki ağ farmakolojisi, endokrin direnç yolunun, MMP2, IGF1R, SRC, PIK3CA ve ESR1 gibi temel hedefleri içeren UAN tedavisinde Cistanche için anahtar bir yol olabileceğini gösterdi. Matriks metaloproteinaz (MMP) ailesinin bir üyesi olan MMP2, ECM'deki tip IV kollajenin bozulmasına katılır [26]. IGF1R, reseptör tirozin kinaz ailesine aittir ve çoklu hücresel süreçlere katılan insülin benzeri büyüme faktörü-1 (IGF-1) hormonunun hücre zarı reseptörüdür [27]. SRC geni, büyüme, yapışma ve kemotaksis ile ilgili faktörlerin düzenlenmesine aracılık eden, reseptör olmayan bir tirozin kinazı kodlar [28]. PIK3CA, PI3K aktivitesi ile ilişkilidir ve sinyalleri iletmek için aşağı yöndeki AKT'yi fosforile eder/aktive eder [29]. ER olarak da bilinen ESR1, östrojenin genomik etkilerine aracılık eden bir nükleer östrojen reseptörüdür [30]. Ağ farmakoloji bulgularına ve ilgili çalışmalara [31] dayanarak, UAN sırasında PI3K'nin tipik olarak ilgili reseptörler veya adaptör proteinleri ile etkileşimler yoluyla aktive edildiği sonucunu çıkarıyoruz. IGF1R (bir reseptör tirozin kinaz), SRC (reseptör olmayan bir tirozin kinaz) ve ER'nin (tirozin kalıntıları içeren) tümü, tirozin fosforilasyonu üzerine PI3K'yi aktive edebilir. Aktive edilmiş PI3K, AKT'yi katalitik olarak fosforile eder, sinyalleşme basamaklarını güçlendirir, bu da böbrek tübülünün afferent arteriyoler duvarının kalınlaşmasına, lümen daralmasına, kan akışının engellenmesine, böbrek hipoperfüzyonuna ve ağırlaşmış böbrek hasarına ve fibroza yol açabilir. PI3K/AKT yolu aynı zamanda membran tipi MMP'yi (MT1‑MMP) düzenleyebilir ve metaloproteinaz‑2'nin doku inhibitörü (TIMP‑2) işbirliğiyle MMP2'yi aktive ederek fibriler olmayan kollajenlerin ve elastinin bozulmasına, kapsamlı ECM yeniden yapılanmasına ve fibrozisin hızlanmasına neden olabilir [32].
Özetle Cistanche, UAN sıçanlarında SUA, SCR ve BUN düzeylerini azaltır ve böbrek histopatolojisini iyileştirir. Endokrin direnç yolu, MMP2, IGF1R, SRC, PIK3CA ve ESR1 gibi temel hedefleri içeren anahtar bir mekanizma olabilir.
Referanslar
[1] Zhou XY, Zhao Q, Wang N, ve diğerleri. Şanghay'ın Songjiang Bölgesi'ndeki topluluk sakinleri arasında hiperürisemi ile kronik böbrek hastalığı arasındaki korelasyon üzerine çalışma [J]. Çin Hastalık Kontrol ve Önleme Dergisi, 2019, 23(3): 278–282.
[2] Zhang MH, Du JW, Zhang T, ve diğerleri. Ürat taşıyıcılarını düzenleyerek hiperürisemik sıçanlarda Bi Xie Fen Qing Wan'ın mekanizması [J]. Çin Deneysel Geleneksel Tıbbi Formüller Dergisi, 2023, 29(3): 1–8.
[3] He YX, Zhang XX, Zhang CC, ve diğerleri. Qinling Kaynatmasının, ürik asit nefropatisi olan sıçanların böbrek dokusunda AMPK/iNS sinyali üzerindeki etkileri [J]. Çin Entegre Geleneksel ve Batı Tıbbı Dergisi, 2019, 39(12): 1494–1499.
[4] Wang J, Meng FX, Wang YN, ve diğerleri. Ürik asit nefropatisi olan sıçanlarda Qinling Kaynatmasının böbrek fonksiyonu ve böbrek patolojisi üzerindeki etkileri [J]. Çin Deneysel Geleneksel Tıbbi Formüller Dergisi, 2016, 22(20): 106–111.
[5] Gao SR, Ma WG, Shang XZ, ve diğerleri. Gut nefropatili sıçanlarda Qing-Qin Bileşiğinin renal histopatoloji üzerindeki etkileri [J]. Çin Deneysel Geleneksel Tıbbi Formüller Dergisi, 2012, 18(10): 183–186.
[6] Liu XY, Liu SF, Zhang L. Ürik asit nefropatisinin TCM tedavisinde yeni ilerleme [J]. Nei Mongol Geleneksel Çin Tıbbı Dergisi, 2021, 40(9): 162–164.
[7] Wang YJ, Yan WJ, Zhang DH, ve diğerleri. Ürik asit nefropatisinin TCM tedavisine ilişkin araştırma ilerlemesi [J]. Acta Çin Tıbbı, 2023, 38(3): 547–555.
[8] Wu J, Yu XB, Liu XQ, ve diğerleri. Farelerde Wnt/-katenin sinyal yolu yoluyla renal interstisyel fibroz üzerine Cistanche'nin müdahalesi üzerine çalışma [J]. Çin Geleneksel Patent Tıbbı ve Klinik Farmakoloji, 2022, 33(12): 1639–1644.
[9] He D, Li Q, Chen SL, ve diğerleri. RAS'ı düzenleyen Cistanche'nin sıçanlarda adriyamisin nefropatisi üzerindeki koruyucu etkisi [J]. Çin Patent Tıbbı, 2024, 46(2): 640–643.
[10] Wang HJ, Liu XL, Lü SC, ve diğerleri. Serum ürik asit üzerinde gut ve hiperürisemi için değiştirilmiş Cistanche bazlı tedavilerin meta-analizi ve sistematik incelemesi [J]. Klinik Geleneksel Çin Tıbbı Dergisi, 2021, 33(8): 1488–1493.
[11] Ding XQ, Pan Y, Wang X, ve diğerleri. Hiperürisemik farelerde Cistanche'nin ürik asit düşürücü ve böbrek koruyucu mekanizmaları [J]. Çin Doğal İlaçlar Dergisi, 2013, 11(3): 214–221.
[12] Yang Y, Zhang DM, Liu JH, ve diğerleri. Cistanche, yüksek fruktozun indüklediği hiperürisemik farelerde renal TLR4/MyD88 sinyalini ve NLRP3 inflamatuar aktivasyonunu inhibe ederek böbrek fonksiyon bozukluğunu korur [J]. Etnofarmakoloji Dergisi, 2015, 169: 49–59.
[13] Yan MX, Huo S, Tian RM. Ürik asit nefropatisine ilişkin bir sıçan modelinin oluşturulması [J]. Çin Karşılaştırmalı Tıp Dergisi, 2022, 32(2): 1–9.
[14] Hu Y, Zhao H, Lu J, ve diğerleri. Yüksek ürik asit, IRS2/AKT sinyalini bloke ederek pankreas hücrelerinde işlev bozukluğunu teşvik eder [J]. Moleküler ve Hücresel Endokrinoloji, 2021, 520: e111070.
[15] Ohno I, Hosoya T, Gomi H, ve diğerleri. IgA nefropatisi olan hastalarda serum ürik asit ve böbrek prognozu [J]. Nefron, 2001, 87(4): 333–339.
[16] Liu DL, Guo QH, Xia YM, ve diğerleri. Kronik hiperüriseminin neden olduğu böbrek hasarına sahip sıçan modelinin oluşturulması [J]. Acta Laboratorium Animalis Scientia Sinica, 2021, 29(3): 364–370.
[17] Wei Y, Wu Z, Yang YJ, ve diğerleri. Hiperürisemik farelerde Jiawei Simiao Hapının ürik asit düşürücü ve böbrek koruyucu etkileri [J]. Çin Bitkisel İlaçları, 2021, 44(9): 2184–2188.
[18] Zhang MH, Gao YY, Zhao YY, ve diğerleri. TGF‑ 1/Smad sinyali ve MMP düzenlemesi [J] yoluyla sıçanlarda böbrek fibrozuna karşı Bileşik Danshen Tabletlerin Mekanizması. Çin Geleneksel Patent Tıbbı ve Klinik Farmakoloji, 2022, 33(3): 300–306.
[19] Zhang MH, Gao YY, Dong WX, ve diğerleri. Hiperlipidemik sıçanlarda [J] Bileşik Danshen Tabletlerinin kan lipitlerinin ve böbrek koruyucu mekanizmasının iyileştirilmesi. Çin Eczanesi, 2022, 33(7): 819–824.
[20] Zhang MH, Gao YY, Zhao YY, ve diğerleri. Renal fibrozisli sıçanlarda Taohe Chengqi Tang'ın koruyucu mekanizması [J]. Çin Klinik Farmakoloji Dergisi, 2021, 37(17): 2324–2334.
Not: Şekil ve tablo başlıkları "Cistanche" ismine uyarlanmıştır. İsterseniz belirli bileşen listesini ve bileşen başına eşlemeleri, ağ ve yerleştirme bölümlerinde yalnızca bilinen Cistanche fitokimyasallarını yansıtacak şekilde uyumlu hale getirebilirim.
