Nörodejeneratif Hastalıklar-Caps: Nörodejeneratif Hastalıkların Sınıflandırılması İçin Kapsül Ağ Tabanlı Erken Tarama Sistemi
Jul 14, 2023
a b s t r a c t
Uzun kodlamayan RNA'lar (lncRNA'lar), 200'den fazla nükleotit içeren, protein olmayan veya düşük proteinli kodlama transkriptleridir. Hücrenin transkripsiyon çıktısının büyük bir bölümünü temsil ederler ve fonksiyonel nitelikleri yani gösterirler. dokuya özgü ifade, hücre kaderinin belirlenmesi, kontrollü ifade, RNA işleme ve düzenleme, dozaj telafisi, genomik damgalama, korunmuş evrimsel özellikler, vb. Bu uzun kodlamayan varyantlar, Alzheimer hastalığı gibi nörolojik bozukluklar da dahil olmak üzere çeşitli hastalıkların patojenitesi ile iyi ilişkilidir. şizofreni, Huntington hastalığı, Parkinson hastalığı vb. Nörolojik bozukluklar yaygındır ve altta yatan mekanizmaları bilmek çok önemlidir. LncRNA'lar, patogenezde tuzak, yapı iskelesi, mi-RNA sekestratörü, histon değiştiriciler ve transkripsiyonel girişim gibi çok sayıda mekanizma ile yer alır. LncRNA'ların rolüne ilişkin ayrıntılı bilgi, bunların terapötik yönler için yeni biyobelirteçler olarak daha fazla kullanılmasına yardımcı olabilir. Burada, bu derlemede, lncRNA'ların sekiz nörolojik hastalık ve psikiyatrik bozuklukta düzenlenmesini ve işlevsel rollerini ve bunların etki mekanizmalarını tartışıyoruz. Bunlarla, bu bozukluklarda potansiyel belirteçler ve geçerli tanı araçları olarak rollerini belirlemeye çalışıyoruz.
Cistanche tubulosa'nın faydalarıAlzheimer hastalığına karşı
1. Giriş
Artık insan genomunun neredeyse yüzde 90'ının RNA moleküllerine kopyalandığı [1] ve bu transkriptlerin sadece yüzde 1,2'sinin protein moleküllerine çevrildiği gösterilmiştir [2]. Daha önce, bu kodlamayan transkriptlerin, RNA işleme makinelerinin bozulmuş ürünleri olduğu düşünülüyordu [3]. Bununla birlikte, ENCODE konsorsiyumu, transkriptlerin (çoğunlukla kodlamayan) insan genomunun yüzde 62-75'ini kapsadığını yeniden belirlemiştir [4,5]. İnsan genom projesi tamamlandıktan sonra, bu büyük miktarlardaki kodlayıcı olmayan RNA'ların (ncRNA'lar) biyolojisinin araştırılması başladı ve bu, bunların çok sayıda fizyolojik ve hücresel işlevin önemli düzenleyicileri olarak hizmet ettikleri gerçeğine yol açtı. Uzunluklarına bağlı olarak, ncRNA'lar miRNA, snRNA, piwi RNA ve uzun kodlamayan RNA (lncRNA'lar) (200 nükleotidden uzun transkriptler) gibi küçük kodlamayan transkriptler olarak sınıflandırılır [6]. Çok sayıda çalışma, mikroRNA'lar (miRNA'lar) gibi küçük ncRNA'ların çeşitli karmaşık hastalıklarda yer aldığını göstermiştir [1]. Eşzamanlı olarak, lncRNA'ların metabolik hastalıkların gelişimi, ilerlemesi ve tezahüründe önemli düzenleyiciler olarak önemi çözülmeye başlamıştır. LncRNA'lar, transkript uzunluğuna, açıklamalı protein kodlayan genlerle birlikteliğe, bilinen işleve sahip diğer DNA elemanlarıyla birlikteliğe, protein kodlayıcı RNA benzerliğine, tekrarlarla birliğe, bir biyokimyasal yola veya stabiliteye, sekansa ve yapının korunmasına dayalı olarak farklı kategorilerde sınıflandırılır. , farklı biyolojik durumlarda ekspresyon, hücre altı yapılarla ilişki, genom konumu ve bağlamı, işleyiş ve hedefleme mekanizması [7,8]. LncRNA'ların göze çarpan özelliklerinden bazıları, hiyerarşi boyunca zayıf dizi koruma ve daha az ekson içeren dizileri içerir. LncRNA'lar poli-adenilatlı olabilir veya olmayabilir ve bu moleküller işlevleri için çoğunlukla ikincil yapılarına bağımlıdır ve lncRNA'ların ekspresyon modelleri dokuya özgüdür [9]. mRNA'lara benzer şekilde, lncRNA'lar, RNA polimeraz II tarafından kopyalanır, 5 ucu kapatılır, birleştirilir ve destekleyici bölgelere sahiptir. Bunların çoğu ayrıca 3 uçta poliadenile edilmiştir [10].
Cistanche tubulosa'nın Faydaları-Anti Alzheimer hastalığı
Bu lncRNA'ların işlevsel rolleri geniş bir şekilde yem, yapı iskelesi, mi-RNA sekestratörü, histon değiştiriciler ve transkripsiyonel girişim olarak kategorize edilebilir [11,12]. Aynı veya farklı kromozom üzerinde susturma veya gen ekspresyonu aktivasyonuna bağlı olarak cis- veya trans-etkili olabilirler [9]. LncRNA'lar çok heterojendir ve çok yönlü biyolojik fonksiyonlar sergiler ve çeşitli diğer proteinlerle etkileşime girer [11]. Çekirdek veya sitoplazmadaki hücre altı lokalizasyonlarına bağlı olarak, lncRNA'lar, transkripsiyon faktörlerini [13,14], alternatif splicing 15] ve ayrıca mRNA translasyonunu [5,11, 16]. Örneğin, nükleer transkriptler, epigenetik gen modifikasyonlarına [17,18] veya transkripsiyonel aktivasyona ve susturmaya aracılık edebilirken, sitoplazmik lncRNA'lar genellikle gen ekspresyonunu transkripsiyon sonrası düzenlemek için miRNA'larla etkileşime girer veya RNA-protein kompleksleri için moleküler iskele görevi görür [15,19 ,20]. lncRNA'ların çeşitli işlev görme yolları Şekil 1'de gösterilmektedir. Son on yılda çok sayıda işlevsel çalışma yapılmıştır ve şimdi bu transkriptlerin çeşitli biyolojik süreçlerin ince ayarında düzenleyici rollere sahip olduğu gösterilmiştir. Nörodejeneratif bozuklukların dünya çapında yaygınlığı, onu son derece önemli kılmaktadır. Alzheimer hastalığı (AD), dünya çapındaki toplam 50 milyon demans hastasının yüzde 6{46}}'sından fazlasına katkıda bulunur [21], on milyondan fazla insan ise Parkinson hastalığı (PD) ile yaşar [22]. 13 çalışmanın meta-analizine dayalı olarak, dünya çapında Huntington hastalığının (HD) görülme sıklığının {30}} başına 2,71 (%95 GA: 1,55–4,72) olduğu tahmin edilmiştir [23]. Amiyotrofik lateral skleroz (ALS) gibi motor nöronal hastalığın insidans oranı EURALS adlı Avrupa kayıt konsorsiyumu tarafından tahmin edildiği üzere Avrupa popülasyonunda 100 000 kişi-yılı (py) başına 2,2, 100 000 py başına 0,89'dur. Doğu Asya'da ve Güney Asya'da 100 000 py başına 0.79 [24]. DSÖ'ye göre, dünya çapında 160 çocuktan biri otizm spektrum bozukluğundan (ASD) [25] muzdaripken, her yaştan 264 milyondan fazla insan küresel olarak depresyondan muzdariptir [26]. LncRNA'lar nörolojik bozukluklarda da rol oynar. Burada, lncRNA'ların sekiz nörolojik bozukluk ve psikiyatrik bozuklukta, yani AD, şizofreni, HD, PD, ASD, ALS, majör depresif bozukluk, beyin hasarı ve nöroimmünolojik bozuklukta yer almasını özetliyoruz.
Yakınımdaki Cistanche eki-Bellek Geliştirin
Cistanche Enhance Memory ürünlerini görüntülemek için buraya tıklayın
【Daha fazlasını isteyin】 E-posta:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692
2. Nörolojik bozukluklarda lncRNA'ların rolü
2.1. AD'de lncRNA'ların Rolü
AD, öncelikle beyin dokusunda amiloid beta (A ) plaklarının birikmesi ile karakterize edilir ve bunamaya neden olan hastalıkların patogenezine ince katkılar sağlar [27]. Zara bağlı bir aspartik proteaz b-bölgesi APP parçalayıcı enzim 1 (BACE1), amiloid öncü proteininin (APP) bölünmesini ve A plaklarının üretilmesini katalize etmekten sorumludur. BACE1'in korunmuş bir antisens transkripti, b-bölgesi APP klevaj enzimi 1 antisens iplikçik (BACE1- AS), Alzheimer hastalarının beyinlerinde yukarı regüle edilir [28,29]. BACE1-AS, BACE1 transkriptlerine bağlanır ve onları stabilize eder, böylece BACE1 enziminin ve ardından A plaklarının sentezini artırır [28]. Bir microRNA miR- 485–5p'nin, BACE1-AS [30] ile rekabetçi bir şekilde bağlanarak BACE1 ifadesini inhibe ettiği rapor edilmiştir. Beyinden türetilmiş nörotrofik faktöre (BDNF-AS) lncRNA antisensi, BDNF'ye yönelik bir antisens transkripttir ve hem in vivo hem de in vitro BDNF seviyelerini negatif olarak düzenler [31], bu da sinaptogenez ve sinaptik plastisitede yer alan ani-erken bir geni daha da aşağı regüle eder aktivite ile düzenlenen hücre iskeleti ile ilişkili protein (ARC) olarak adlandırılır [32]. PC12 hücrelerinde A ile tedavi, BDNF konsantrasyonunu azaltır ancak BDNF-AS seviyesini artırır. BDNF-AS'yi baskılamak, hücre canlılığını destekleyen BDNF seviyelerini arttırır [33]. Bir DNA bağlayıcı transkripsiyon faktörü olan erken B hücresi faktörü 3 (EBF3) (olf olarak da bilinir), koku alma reseptörü nöronlarında ve bunların öncüllerinde [34] ifade edilir ve nörogenez, hücre döngüsü durması ve apoptozda rol oynar [35,36] . AD farelerinin hipokampüsünde EBF3 seviyesinin yükseldiği bulunmuştur. lncRNA EBF3-AS, EBF3'ün karşıt sarmalından kopyalanır ve APP/PS1 farelerinin hipokampüsünde yukarı regüle edilir. İnsan SH-SY5Y hücrelerinde, EBF3-AS eksikliği, EBF3 seviyelerini düşürür ve okadaik asit (OA) veya A kaynaklı apoptozu inhibe ederek, AD'nin bir biyobelirteç ve terapötik hedefi olarak önemini gösterir [37]. LncRNA-uzun nükleolar kodlayıcı olmayan RNA (LoNA), nükleolin'e bağlanır ve aktivitesini azaltır, böylece rRNA transkripsiyonunu düzenler. Ayrıca fibrillarin ile etkileşime girer ve rRNA metilasyonunu düzenler. Nöronal somada gerçekleşen protein translasyonu, sinaptik gelişim ve plastisitede çok önemli bir role sahiptir. Çeviri düzeyinde, LoNA, ribozomal bileşenlerin ve bunların montajının modülasyonu yoluyla düzenleyici aktiviteye sahiptir [38-40]. LoNA konsantrasyonu, azalan rDNA seviyeleri ile birlikte AD farelerinin hipokampüsünde önemli ölçüde yukarı regüle edilir. rDNA susturma, AD ile ilişkili ribozomal eksiklikten sorumludur ve rRNA 28 S/18 S oranını baskılamıştır [41]. LoNA'nın yıkılması, AD farelerinde rRNA seviyelerinin geri kazanıldığını ve bilişsel eksikliklerin düzeldiğini göstermiştir [42]. Fare lncRNA lincRNA-Cox2, hedef gen inhibisyonu için gerekli olan heterojen nükleer ribonükleoprotein A/B ve A2/B1 ile etkileşime girdiğinden, immün genleri hem uyaran hem de baskılayan çeşitli işlevlere sahiptir [43]. Diğer fare lncRNA antisens UchL1, UchL1 mRNA ile kısmen örtüşür ve translasyonu için polisomları aktive eder [44]. Diğer iki fare lncRNA MIAT ve Pnky, embriyonik ve doğum sonrası nöral kök hücre popülasyonlarının nörojenik taahhüt ve nörogenez düzenlemesinde rol oynar. Düzensiz MIAT, Wnt7b'nin kusurlu eklenmesine neden olur ve beyin gelişimi üzerinde pleiotropik etkilere sahiptir [45], embriyonik ve doğum sonrası nöral kök hücre popülasyonlarının Pnky aracılı nörogenez regülasyonu, bunun ekleme faktörü PTBP1 ile etkileşimi ile gerçekleşir [46]. LncRNA PVT1 otofajiye aracılık eder ve hipokampal nöronları bozulmuş sinaptik plastisiteden korur [47], lncRNA Evf2 ise Dlx5/6 intergenik bölgesinde DLX ve MECP2 transkripsiyon faktörlerini alarak Dlx5, Dlx6 ve Gad1'in ekspresyonunu kontrol eder [48]. Başka bir lncRNA beyin sitoplazmik (BC)-200 RNA (BCYRN1), ribonükleoprotein parçacıkları olarak dendritik'e nakledildikten sonra, çeviri başlatma düzenleyicisi olan poli(A)-bağlayıcı protein 1'e (PABP1) bağlanarak AD'nin patogenezinde yer alır. süreçler. Böylece translasyon sürecini düzenleyerek gen ekspresyonunu modüle eder [49]. Ayrıca RNA bağlayıcı proteinlerle etkileşime girerek anormal protein lokalizasyonu ile ilişkili olduğu bulunmuştur [50]. Sinaptik veya dendritik dejenerasyon, dendritik filizlenme ve yeniden şekillenmenin aracılık ettiği bir stres dengeleme mekanizmasında kümelenmiş perikaryal lokalizasyonu varsaydığından, BC-200'nin aşırı ekspresyonu ile gerçekleşebilir [50]. Alzheimer hastalarında AD'den etkilenen beyin bölgesi Brodmann alanı 9'da da BC-200 düzeyi, sağlıklı bireylerle karşılaştırıldığında daha yüksek bulunmuştur [50]. Daha detaylı çalışma, AD'nin [51] patogenezinde BC -200'nin rolüne ilişkin fikir verebilir.
Cistanche tubulosa'nın Faydaları-Belleği Geliştirin
Farelerde BC-200'nin BC1 olarak adlandırılan homologu, frajil X sendromu proteini (FMRP) ile bağlanır ve APP'nin translasyonunu indükler [52]. A plak agregasyonu, BC1 veya BC1-FMRP kompleksinin tüketilmesi üzerine Alzheimer'lı farelerde inhibe edilir. Ayrıca farelerde öğrenmeyi ve hafızayı geliştirir [52]. LncRNA-17A, aşırı ifade edildiğinde aşırı A üretimine neden olur. Ayrıca alternatif olarak GABA reseptörü B'yi (GABAB) ekler ve G-protein bağlı reseptör 51'i (GPR51) yönlendirerek bunun bir izoform varyantını üretir. GABA reseptör izoformu A, bu izoform varyantına bağlanamaz ve fonksiyonel heterodimerik reseptörler üretemez [53]. Başka bir lncRNA, SNHG1 (küçük nükleolar RNA konak geni 1), transmembran protein 1 (KREMEN1) içeren bir intrinsik proapoptotik transmembran reseptör kringle'ın çevrilmemiş bölgesini seçici olarak hedefleyerek A aracılı etkinin zayıflamasına neden olan miR-137 süngerine aracılık eder . Bir tedavi, SNHG1'in ekspresyonunu indüklerken, A ile muamele edilmiş hücrelerde bunun baskılanması, A'nın mitokondriyal membran potansiyeli ve hücre canlılığı üzerindeki etkisini azaltır [54-56]. SH-SY5Y ve insan birincil nöron hücrelerinde bu, KREMEN1'i hedefleme adı verilen, gerçek proapoptotik aktiviteye sahip bir transmembran reseptörünün çevrilmemiş bölgesini seçici olarak hedefleyen SNHG1-aracılı miR-137 süngeri tarafından gerçekleştirilir [56 ]. SNHG1 ayrıca protein ortakları MATR3, Ezh2 [56] ile etkileşime girer. LncRNA NAT-Rad18, Alzheimer'da yukarı regüle edilir ve proliferatif hücre nükleer antijeni (PCNA) her yerde çoğalması, DNA onarımı ve sinir hasarında yer alan Rad-18 proteinini transkripsiyon sonrası düzenler ve nöronal apoptoz ve hücre duyarlılığını artırır ölüm [57]. Benzer şekilde, proteinle ilişkili reseptör 1 (SORL1) geninin intron 1'inden üretilen lncRNA 51A, SORL1 mRNA'nın eklenmiş formunu değiştirerek A 42'nin birikmesine yardımcı olur [58]. Bir lncRNA-GDNFOS (gliyal hücre hattından türetilmiş nörotrofik faktörün antisensi), GDNF'nin 5 –UTR'si (glial hücre hattından türetilmiş nörotrofik faktör) ile örtüşür ve GDNF ekspresyonunu negatif olarak düzenler ve AD'nin patogenezini destekler. AD hastalarının olgun temporal girusunda, GDNF peptidi, GDNF aracılı nöroprotektif etkide bir duraklama göstererek aşağı regüle edilir [59,60]. LncRNA LRP1-AS, hem protein hem de RNA seviyelerinde LRP1 ifadesini azaltır; LRP1-AS, LRP1 transkripsiyonunu ve etkileşimli ortağı Hmgb2'yi düzenleyen transkripsiyon faktörü Srebp1'den oluşan bir transkripsiyon kompleksi tarafından indüklenen LRP1 promotör aktivitesini azaltarak LRP1 transkripsiyonunun transkripsiyonunu azaltır [61]. Gelişmekte olan fare beyninin serebral korteksinde Sox2OT, FUS ve YY1 proteinlerine bağlanır ve Sox2'yi baskılayarak nörojenezi ve nöronal farklılaşmayı destekler [62]. Sox2OT ayrıca AD model farede erken ve geç hastalık evrelerinde diferansiyel olarak eksprese edilir, bu da onun AD'de bir biyobelirteç olarak potansiyel rolünü öne sürer [63]. RNA polimeraz III tarafından kopyalanan nöroblastoma farklılaşma markörü 29 (NDM29), AD'de Ab sekresyonunu ve APP sentezini indüklemeye yol açar [64]. LncRNA H19, HDAC1-bağımlı M1 mikroglial polarizasyonunu destekler ve nöroenflamasyona neden olur [65]. Farelerde bir lncRNA olan Lethe'nin enflamatuar sinyallemeyi düzenlediği gösterilmiştir. Lethe- RelA (NF-B alt birimi RelA) etkileşimi, RelA'nın DNA ile bağlanmasını inhibe eder ve sonuç olarak hedef gen ekspresyonlarını engeller [66]. LncRNA Dali, transta DNMT1 DNA metiltransferazın etkileşimi ile CpG adasıyla ilişkili promotörlerin DNA metilasyonunun düzenlenmesi yoluyla nöral farklılaşma düzenlemesinde yer alır [67]. Nörojenik transkripsiyon faktörlerinin promotör bölgelerinin Sox2'ye bağlanması için başka bir lncRNA RMST'ye ihtiyaç vardır ve nöral kök hücre kader düzenlemesinde yer alır [68]. LncRNA nükleer parabenek düzeneği transkripti 1 (NEAT1), NONO, SFPQ, PSF ve Ezh2 ile bağlanır ve SFPQ'yu IL8 promotöründen parabeneklere yeniden yerleştirir, bu da IL8 gibi antiviral sitokinlerin transkripsiyonel aktivasyonu ile sonuçlanır [69-73]. LncRNA MALAT1, hem Bağışıklık yanıtı hem de sinaptik yoğunluk düzenlemesinde yer alır. SAA3 ifadesinin [74] aktivasyonu ile enflamatuar sitokinler IL-6 ve TNF-alfa'nın glikoz aracılı yukarı regülasyonunun Düzenlenmesini teşvik eder ve serin/arginin açısından zengin (SR) ailesinin işe alınmasını modüle ederek sinaptik yoğunluğu düzenler transkripsiyon bölgesinde pre-mRNA-splicing faktörleri (SRSF1, SFPQ) [75-77]. rs7990916'da lncRNA TCONS_00021856/linc-SLITRK5–11 genindeki polimorfizm (T > C) Şekil 2 – Alzheimer hastalığında lncRNA'ların çeşitli rolleri. sağlıklı bireylerle karşılaştırıldığında Alzheimer hastalarında diferansiyel olarak mevcuttur [78]. Zhou ve ark. AD hastalarında büyük ölçüde intergenik 84 aşağı regüle edilmiş ve 24 yukarı regüle edilmiş lncRNA bulmuştur, bu aşağı regüle edilmiş lncRNA'lardan biri olan n341006, protein ubiquitination yolu ile bir ilişki gösterirken, başka bir yukarı regüle edilmiş lncRNA, n336934, genden sonra kolesterol homeostazı ile ilişkilidir. set zenginleştirme analizi (GSEA) [79]. Zhang ve ark. SAMP8 (yaşlanma-hızlandırılmış fare eğilimli 8) ve SAMR1 (yaşlanma-hızlandırılmış fare dirençli 1) modelinden önemli ölçüde aşağı regüle edilmiş 114 ve önemli ölçüde yukarı regüle edilmiş lncRNA transkriptlerini keşfettiler. Bu transkriptler, mitojenle aktive olan protein kinaz sinyal yolağında, sinir büyüme faktörü teriminde ve AD yolunda yer alır [80]. Tablo 1 ve Şekil 2, AD'deki lncRNA'ların çeşitli düzenleyici mekanizmalarını özetlemektedir.
Şekil 1 - lncRNA'ların çeşitli işlev görme yolları. I. LncRNA'lar, kromatin yeniden modelleyici olarak hareket ederek veya histon proteinlerini değiştirerek transkripsiyonel süreçleri düzenleyebilir. Ayrıca proteinler veya kromatinler için iskele görevi görebilir. II. LncRNA'lar ayrıca transkripsiyon sonrası düzenleyici işlevlere sahip olabilir. Eklemeyi modüle edebilir, mRNA'nın dejenerasyonuna yardımcı olabilir veya çeviriyi engelleyebilir. Bazı lncRNA'lar ayrıca endo siRNA üretebilir. III. Çeviri düzeyinde, protein aktivitesinin modülatörü, yapı iskelesi, miRNA süngeri gibi tuzak görevi görebilir.
Şekil 2 – Alzheimer hastalığında lncRNA'ların çeşitli rolleri.
2.2. HD'de lncRNA'ların rolü
HD, psikiyatrik bozukluklar, ilerleyici diskineziler, kore ve demans ile karakterize kalıtsal bir nörodejeneratif bozukluktur ve huntingtin geninin birinci eksonunda CAG trinükleotidin anormal genişlemesinden kaynaklanır. LncRNA HttAS_v1 olarak adlandırılan Htt geninin antisens transkripti, HD hastalarının frontal korteksinde daha düşük bir ekspresyon seviyesine sahiptir, bu da Htt mRNA'nın daha yüksek ekspresyonu ve HD patogenezi ile sonuçlanır [95]. Htt, transkripsiyonel baskılayıcı RE1 susturucu transkripsiyon faktörü/nöron kısıtlayıcı susturucu faktörünün (REST/NRSF) nükleer translokasyonunun bir modülatörü olarak işlev görür. Htt'deki bir mutasyon, REST/NRSF'nin anormal nükleer-sitoplazmik taşınmasına yol açarak, REST hedef genlerinin anormal ekspresyonuna yol açar [96,97]. Beyin kaynaklı nörotrofik faktöre (BDNF-OS) karşı başka bir lncRNA antisensi, BDNF konsantrasyonunu yükseltir ve nöronlar üzerinde koruyucu bir role sahiptir ve böylece Huntington hastalığı fenotipini geliştirir [98]. NEAT1 konsantrasyonu, R6/2 farelerinde ve HD hastalarında daha yüksek bulunmuştur [99]. Parabenekler olarak adlandırılan memeli hücrelerinde bulunan çekirdek altı cisimlerin üretimi ve bakımı için de gereklidir [100].
Tablo 1 – Alzheimer hastalığında lncRNA'ların rolü.
Tablo 2 – lncRNA'ların Huntington hastalığındaki rolü
LncRNA'lar HAR1F ve HAR1R, antisens to HAR1 (insan hızlandırılmış bölge 1) geni, olgun beyinde sinaptik plastisite, hafıza yapısı ve nörotransmisyonda yer alır ve bildirildiği gibi insan HD beyninin striatumunda aşağı regüle edilir [101]. HD'nin striatumunda, aşırı REST nükleer-sitoplazmik değişimin, HAR1'i transkripsiyonel olarak etkili bir şekilde baskıladığı bulunmuştur [102]. Başka bir lncRNA DGCR5 (DiGeorge kritik bölge 5), REST için bir genom bağlama bölgesi içerir ve HD'de aşağı regüle edilir, dolayısıyla HD patofizyolojisinde çok önemli bir rol oynar [103]. REST'in aynı zamanda HD beyin dokusunda normalde aşağı regüle olan lncRNA MEG3'ün (maternal olarak ifade edilen gen 3) aşağı regülasyonunu inhibe ettiği bulunmuştur [104]. Son araştırmalarda, HD fare modelinde lncRNA Abhd11os (insanlarda ABHD{18}}AS1) geninin devre dışı bırakılmasının nörotoksisite ürettiği, ancak Abhd11os'un aşırı ekspresyonunun nöroprotektif bir etkiye sahip olduğu ve Htt mRNA'nın toksisitesini nötralize ettiği bulunmuştur. HD fare modelleri [105]. HD'de yukarı regüle edilen başka bir lncRNA TUG1, p53 tarafından aktive edildikten sonra PRC2 ile etkileşime girer ve aşağı akış genlerini düzenler [104,106]. LncRNA TUNA, talamus ve striatumda yüksek oranda ifade edilir. Kaudat çekirdekte hTUNA'nın deregülasyonu, HD'nin patofizyolojisine karışmış olabilir [107]. Tablo 2 ve Şekil 3, lncRNA'ların Huntington hastalığındaki rollerini göstermektedir.
2.3. PD'de lncRNA'ların rolü
PD, dopamin salgılayan nöronların tükenmesinden kaynaklanan, motor yeteneklerin bozulmasına neden olan nörodejeneratif bir hastalıktır. LncRNA'lar, PD patogenezinde çok önemli bir role ve değiştirilmiş ifade profiline sahiptir [108]. LncRNA antisens ubikuitin karboksi-terminal hidrolaz L1'in (AS-UchL1), beyin fonksiyonu ve nörodejeneratif hastalıklarla yakından ilişkili olan UchL1 proteininin ekspresyonunu, 5r örtüşen bir diziye bağlı olarak transkripsiyon sonrası bir seviyede arttırdığı bulunmuştur. gömülü ters SINEB2 dizisi [67]. Nurr-1-bağımlı gen ağının bir bileşeni olarak aşağı regüle edilmiş ASUch1, PH'nin nörokimyasal modellerinde UchL1 proteininin translasyonunun azalmasına neden olur. Bu ubikuitin-proteazom sisteminin inhibisyonuna yol açar [109] (Şekil 5). Bozulmuş motor fonksiyon veya anormal dopamin salınımı, PTEN kaynaklı kinaz 1 (PINK1) [110] ekspresyonundaki anormallik ile ilişkilidir. İnsana özgü kodlamayan bir RNA NaPINK1'in PINK1'i stabilize ettiği ve böylece ekspresyonunu arttırdığı bulunmuştur [111]. LncRNA metastazı ile ilişkili akciğer adenokarsinomu transkript 1 (MALAT1) (NEAT2 olarak da adlandırılır) nöronlarda yüksek oranda eksprese edilir ve aşırı eksprese edildiğinde -sinüklein üretimini yukarı doğru düzenler [75,98]. MALAT1'in -asaron ile hedeflenmesi, düzeyini düşürür ve bu nedenle PH için potansiyel bir terapötik hedef olarak hizmet edebilir [112]. Yaygın olarak bilinen başka bir 2.2-kb uzunluğundaki lncRNA HOTAIR (Hox transkript antisens intergenik RNA), MPTP'nin intraperitoneal enjeksiyonu üzerine Parkinson modelinde farelerde yukarı regüle edilir ve Lösin açısından zengin tekrar kinaz 2'yi (LRRK{43} }) PH'nin başlatılması ve geliştirilmesinde yer alır [113]. Ayrıca nöronal apoptozu indükler [114]. 1 ve 2 (Huc1 ve Huc2), lincRNA-p21, MALAT1, SNHG1 ve TncRNA korunmuş az sayıda lncRNA H19 yukarı akış, PD'de diferansiyel olarak eksprese edilir, bu da bunların henüz keşfedilmemiş olan hastalık patogenezine dahil olduklarını düşündürür [115]. Son çalışmalar nöronal SH-SY5Y hücrelerinde lncRNA'lar AL049437 ve SNGH1'in MPP sitotoksisitesine katkıda bulunduğunu göstermiştir [116-118]. LncRNA MAPT-AS1 (mikrotübülle ilişkili protein tau antisens 1), Parkinson hastalarının beyinlerinde aşağı regüle edilir ve Parkinson hastalığında patojenik bir rolü olan MAPT ekspresyonunun epigenetik düzenleyicisi olarak işlev görür [119]. MPP ile tedavi edilen SH-SY5Y hücrelerinde ve PD hastalarının substantia nigra'sında NEAT1 önemli ölçüde yukarı regüle edilir. Otofajiyi teşvik eder ve oksidatif strese ve nöronal hasara karşı koruyucu bir rolü vardır [120-122]. MPP ile indüklenen SH-SY5Y hücrelerinde, LncRNA-p21'in miR-626-TRMP2 ekseni yoluyla nöronal hasarı düzenlediği bulunmuştur [123]. lncRNA BACE1-AS, nitrik oksit sentazını azaltır ve PD sıçan modelinde microRNA-34b-5p'yi yukarı doğru düzenleyerek oksidatif stresi önler [124]. LncRNA HAGLROS, SH-SY5Y hücrelerinde ve PD fare modelinde yukarı regüle edilir ve PI3K/Akt/mTOR yolunun aktivasyonu ve miR-100/ATG10 ekseninin düzenlenmesi yoluyla apoptoz ve otofajinin inhibisyonu ile ilişkilidir [125]. Fare PD modellerinde, daha önce birçok kanser ve kalp hastalığında bildirilen lncRNA H19'un miR- 301b-3p ve miR{ {96}}–3p [126,127]. Yine, PD'nin fare modellerinde, lncRNA GAS5'in, miR- 223–3p'yi süngerleyerek NLRP3 yolunu düzenleyerek mikroglial enflamasyonu desteklediği bulunmuştur [128]. MPP ile tedavi edilen PD hastalığı modeli SH-SY5Y hücrelerinde, NORAD'ın aşağı regüle edildiği bulunmuştur. MPP kaynaklı sitotoksisiteye karşı koruyucu rolleri vardır [129]. lncRNA UCA1, SNCA'yı yukarı regüle eder ve PD gelişimini destekler [130]. lncRNA LINC-PINT'in, PH hastalarının substantia nigra'sında ekspresyonu arttırdığı bulunmuştur. Bu lncRNA'nın RNAi aracılı tükenmesi, oksidatif stres altında kültürlenmiş N2A ve SHSY5Y hücrelerinin artan ölümünü gösterir, dolayısıyla LINC-PINT'in PH patofizyolojisinde nöro-koruyucu bir işlevi olduğunu düşündürür [131]. AK021630'un devrilmesi, insan nöroblastoma SH-SY5Y hücre hattında azalmış mitokondriyal kütle, mitokondriyal transmembran potansiyeli (ψm), hücre canlılığı ve tirozin hidroksilaz (TyrH) salgılanmasıyla sonuçlandı, bu da AK021630'un PD[109, 133] ve lncRNA'da koruyucu rolü olduğunu düşündürüyor NR_030777, Zfp326 ve Cpne5'i düzenleyerek Paraquat kaynaklı nörotoksisitede koruyucu bir rol göstermiştir [133]. Parakuat ve MPTP kaynaklı fare modelinde Nrf2-ilgili lncRNA'lar oksidatif strese dahil olur [134]. Anti-NGF AD11 transgenik farelerde, lncRNA Sox2OT, aşağı nörojenez için birlikte kopyalanan Sox2 gen ekspresyonunun düzenlenmesinde yer alır [135]. Macar popülasyonundaki Parkinson hastalarında UchL1-AS, PINK1- AS, HAR1A, Sox2OT, BCYRN1, ANRIL lncRNA'ları bildirilmiştir. HNF4A gibi transkripsiyon faktörlerinin bağlanma afinitesine müdahale ederek potansiyel olarak BCYRN1 gibi hedef genlerin anormal ekspresyonuna neden olurlar [136]. PD'de yer alan lncRNA'nın düzenleyici mekanizmaları Tablo 3 ve Şekil 4'te listelenmiştir.
Şekil 3 - HD'de lncRNA'ların düzenleyici mekanizmaları
Şekil 4 - PD'de lncRNA'ların ağ görünümü ve bunların otofaji, apoptoz, oksidatif stres, nöroinflamasyon ve protein ubikitinasyonu gibi çeşitli biyolojik fonksiyonlara katılımı.
2.4. Şizofrenide lncRNA'ların Rolü
Tablo 3 – Parkinson hastalığında lncRNA'ların rolü.
Şizofreni, nörobilişsel bozukluklarla karakterize bir akıl hastalığıdır. Şizofreninin patofizyolojisine lncRNA'lar dahil olmak üzere hem genetik hem de çevresel faktörler neden olur [137-139]. Birkaç lncRNA, şizofreni hastalarının hem periferinde hem de CNS'sinde ekspresyonu değiştirmiştir [138,140-142]. Çalışmalar, lncRNA MIAT'nin (şizofreni aday bölgesi, kromozom 22q11.2'ye yakın, 22q12.1 kromozomunda ikamet eden) şizofreni hastalarında aşağı regüle edildiğini göstermiştir [143]. MIAT SNP rs18944720'deki G ila T polimorfizmi de paranoid şizofreniye yatkınlıkla ilişkilendirilmiştir [144]. MIAT, SF1, QKI, SRSF1 ve CELF [143,145,146] gibi ekleme faktörlerine bağlanarak şizofrenide alternatif eklemeyi düzenler ve olgun transkriptlerin çekirdeğin lokalize olduğu [147,148] CNS'deki nöronal popülasyonlarda ifade edilir. Nöronal aktivasyon üzerine lncRNA MIAT (Gomafu [143] veya RNCR2 olarak da adlandırılır), şizofrenide aşağı regüle edilir [149] ve miR-150–5p, miR{{ 28}}, miR-22–3p veya miR-150, böylece hücre proliferasyonunu, apoptozu indükler, MIAT ayrıca ekleme regülatörü titreyen homolog (QKI) ve SF1 ile bağlanabilir ve nörondaki gen ifadelerini değiştirebilir ( Şekil 6). DISC1 (şizofreni 1'de kesintiye uğradı), ERBB4 (v-erb-a eritroblastik lösemi viral onkogen homolog 4) ve bunların alternatif olarak eklenmiş varyantlarının tümü, beyinlerinin şizofreni hastası postmortem hipokampus bölgesinde MIAT'ın yukarı regülasyonu nedeniyle aşağı regüle edilir [150– 152] çünkü daha önce tarif edildiği gibi şizofreni ile ilişkili bu genlerin alternatif olarak eklenmesini etkilemek için bir yapı iskelesi görevi görür [153,154,149]. CNS'de eksprese edilen 1p21.3 kromozomu üzerindeki yeni bir lncRNA, EU358092, biyoinformatik analiz ve GWAS ile şizofreni ile ilişkilendirilmiştir [155]. EU358092 ayrıca psikoaktif ilaçlara [155] yanıt olarak SHSY5Y insan nöron hücrelerinde değişmiş ifade gösterdi ve böylece şizofreni patolojisi ile potansiyel ilişkiler gösterdi.
Şekil 5 – HOTAIR ve As-UchL1'in PD'deki düzenleyici rolü.
Şekil 6 – MIAT'nin şizofrenide düzenleyici rolü.
2.5. ASD'de lncRNA'ların Rolü
Bozulmuş karşılıklı sosyal etkileşimler, iletişim ve tekrarlayan basmakalıp davranışlarla karakterize bir grup heterojen nörogelişimsel bozukluk OSB olarak tanımlanır [156]. ASD'de toplam 222 diferansiyel olarak eksprese edilmiş lncRNA tanımlanmıştır. Otistik örneklerle karşılaştırıldığında kontrol bireylerinde diferansiyel olarak eksprese edilen bir dizi lncRNA'nın daha yüksek olduğu gösterilmiştir [157]. Diferansiyel olarak eksprese edilen lncRNA'ların çoğu nörogelişimsel ve psikiyatrik hastalıklarla ilişkilidir. Örneğin, UBE3A (ubikuitin protein ligaz E3A), ASD ile ortak özellikleri paylaşan Angelman sendromunda yer alır. ASD'nin genom çapında ilişkilendirme çalışmalarında (GWAS) moesin psödogen 1'in (MSNP1) antisens sarmalı tarafından kodlanan 3.9 kb lncRNA MSNP1AS tanımlanmıştır. Moesin proteininin seviyesini düzenler ve nöronal mimaride ve bağışıklık tepkilerinde yer alır. Postmortemde, ASD temporal korteksi, MSNP1AS önemli ölçüde yukarı regüle edilir [158,159].
2.6. ALS'de lncRNA'ların Rolü
Nörodejeneratif hastalık ALS, uzuvların ve kasların ilerleyici felci ve konuşmayı yutma ve solunumda zorluğa neden olan spontan motor nöronların dejenerasyonu ile karakterizedir. ALS ve frontal temporal demansta ilk tanımlanan nedensel mutasyon, protein kodlayan gen C9ORF72'de (kromozom 9 ORF 72) [160,161] altı nükleotitli bir motifin (GGGGCC) tekrarlanan amplifikasyonuydu. Hem sens hem de antisens RNA'ları [162] üreten C9ORF72 lokusunda çift yönlü transkripsiyon, çekirdekte lokalizedir [163] ve ALS hastalarında her ikisi de yükselir ve antisens lncRNA, C9ORF72 mRNA ekspresyonunu inhibe edebilir. Fibroblasttaki düzeltilmiş hastalıkla ilişkili genin hastalığı tedavi edemediği tespit edilmiş olmasına rağmen [163]. İki çekirdek lokalize RNA bağlayıcı protein, yani TDP43 (TAR DNA-bağlayıcı alan proteini 43) ve FUS/TLS (sarkomada kaynaşmış/liposarkomda çevrilmiş) sitozolde anormal şekilde birikir ve wtSOD1'in (vahşi tip Cu/Zn süperoksit) yanlış katlanmasına yol açar dismutaz) SALS (sporadik ALS) ve non-SOD1 FALS'de (ailesel ALS), böylece ALS'nin patofizyolojisine katkıda bulunur [164]. LncRNA'ların, siklin D1'in transkripsiyonunu baskılamak için siklin D1 genomik lokusuna FUS/TLS'yi topladığı bulunmuştur [165,166]. (Şek. 7)
2.7. Psikiyatrik bozukluklarda lncRNA'nın rolü
Yaygın bir psikiyatrik bozukluk olan majör depresif bozukluk (MDB), önemli ölçüde daha yüksek morbidite, sakatlık ve mortalite seviyeleri ile ilişkilidir [167]. chr10:874,695–874,794, chr10:75,873,456–75,873,642 ve chr3:47,048,304–47,048,512 konumlarındaki üç lncRNA'nın kodlama transkriptleriyle etkileşime girdiği ve Majör depresif bozuklukta yer aldığı tanımlanmıştır [168]. Cui ve diğerleri, MDB hastalarında altı lncRNA'nın (TCONS_00019174, ENST00000566208, NONHSAG045500, ENST00000517573, NONHSAT034045 ve NONHSAT142707) aşağı regüle edildiğini göstermiştir [193]. Bu lncRNA'lar aynı zamanda yaygın anksiyete bozukluğunda (YAB) azalmış ifade göstermiştir [194]. Başka bir araştırmada Li ve ark. 9 lncRNA gösterdi (TCONS_L2_00001212, NONHSAT102891, TCONS_00019174, ENST00000566208, NONHSAG045500, ENST00000591189, ENST00000517573, NONHSAT034045, NONHSAT142707 ( P < 0.05), PBMC'de önemli ölçüde aşağı regüle edilmiştir. MDB hastaları [195] Mikroarray genom çapında ifade analizi ve lncRNA-mRNA ortak ifade ağ analizi kullanarak, Liu ve arkadaşları lncRNA'ların chr10:874,695–874,794, chr10:75,873,456–75,873,642 ve chr3:47,048,304–'de bulunduğunu göstermiştir. 47.048.512, MDB'de mRNA'ların ekspresyonunun düzenlenmesinde çok önemli olabilir [196].
2.8. Serebral hasarda lncRNA'ların rolü
İnme, dünyadaki en yaygın ikinci ölüm nedenidir ve beyindeki hemorajik hasar veya serebral iskemiden kaynaklanır [169,170]. LncRNA'ların spesifik zamansal ve mekansal ekspresyon paternleri, hipoksik iskeminin neden olduğu beyin hasarının yanı sıra serebral iskemi hasarında bulunmuştur [171-175]. İskemik sonrası patofizyoloji, lncRNA'ların kromatin değiştirici proteinler (CMP'ler) aktiviteleri ile modüle edilebilir. Fokal iskemiden sonra lncRNA'ların sıçanlarda orta serebral arter oklüzyonu ile düzensiz olduğu bulundu [171]. Bu lncRNA'lar, protein kodlayan genlere homolog idi [171]. Ayrıca, beyin iskemisinden sonra, sıçan serebral korteksinde eksprese edilen 2497 lncRNA'nın 177'sinin, eşleştirilmiş amfipatik sarmal protein Sin3A'ya (Sin3A) veya RE-1 susturma transkripsiyon faktörünün yardımcı baskılayıcılarına (doğru) güçlü bağlanma gösterdiği gösterildi [172 ]. Son zamanlarda, bir in vitro iskemik-reperfüzyon hasarı modelinde, lncRNA ile birlikte miR- 377'nin, nöronal gelişim sırasında nöronal yapıyı ve işlevi sürdürmek için Ncam1 ve Negr1 mRNA'ları modüle edebildiği bulunmuştur [173]. Sıçanların hipoksik-iskemik beyinlerinde, lncRNA BC088414'ü (apoptozda yer alan genlerle ilişkili) içeren toplam 322 lncRNA'nın diferansiyel olarak eksprese edildiği bulunmuştur [175]. Bunların dışında, iskemik inme sonrası endotel seçici lncRNA'ların serebrovasküler endotel patolojilerinde bir yeni ana düzenleyiciler sınıfı olarak işlev gördüğü bulunmuştur [174].
Şekil 7 – ALS'de lncRNA'ların düzenleyici rolü
Tablo 4 – Şizofreni, Otizm spektrum bozukluğu, psikiyatrik bozukluklar ve diğer nöro immünolojik bozukluklarda lncRNA'ların rolü.
2.9. lncRNA'ların nöroimmünolojik bozukluklardaki rolü
LncRNA'lar, nöroimmünolojik bozukluklarla da ilişkilidir [176,177]. Fare T erken (TEA) promotöründen elde edilen bir lncRNA'nın, downstream promotör kullanımını düzenlemede bulunmuştur [178]. IL2RA geninin intronlarında yer alan farklılaşma sürecinde çok sayıda lncRNA dinamik olarak ifade edilecektir, lncRNA M21981, T hücresi aktivasyonu sırasında önemli ölçüde yukarı regüle edilir, bu da kısmen nöroimmünolojik bozuklukların patogenezindeki düzenleyici rolünü gösterir. . LncRNA'lar, karmaşık bir otoimmün bozukluk olan multipl sklerozda önemli bir düzenleyici ilişki göstermiştir. Multipl sklerozlu hastaların periferik kan mononükleer hücrelerinde, toplam 2353 yukarı regüle lncRNA ve 389 aşağı regüle lncRNA tanımlanmıştır [179]. 7SK küçük nükleer (RN7SK RNA), taurin up-regüle 1 (TUG1) ve NEAT1 olmak üzere üç lncRNA'nın, sağlıklı kontrollere kıyasla relapsing-remitting Multipl Skleroz hastalarında up-regüle olduğu bulunmuştur [180]. Th1/Th2 farklılaşmasını düzenleyen lncRNA linc-MAF-4, MAF'yi hedefleme süreci yoluyla Multipl Skleroz patogenezinde bulunmuştur [181]. Tablo 4, lncRNA'nın dört nörolojik hastalıkta, yani şizofreni, ASD, psikiyatrik bozukluklar ve nöroimmünolojik bozukluklardaki rolünü özetlemektedir.
Şekil 8 - Çeşitli lncRNA'ların nörolojik ve psikiyatrik bozukluklara karşı düzenleyici rolü.
3. Potansiyel klinik ve terapötik yönler
LncRNA'lar, son günlerde [197-200], özellikle bir dizi nörolojik bozukluğa karşı, bir dizi insan hastalığının tanı ve tedavisi için yeni hedefler olarak ortaya çıkmaktadır (Şekil 8). LncRNA transkriptlerinin seviyeleri ve bunların transkripsiyon sonrası modifikasyonları, PCR, RNA sekanslama, mikrodizi ve scRNA sekanslama gibi tek hücre analiz teknikleri kullanılarak belirlenebilir. LncRNA'nın hücre içi kaçakçılığı, kan ve beyin omurilik sıvısındaki mikro veziküllerin içeriği ile ölçülebilir [201]. Yeni moleküler görüntüleme probları olarak işlev gören oligonükleotit moleküler işaretçiler ve kuantum nokta nanoparçacıkları, gerçek zamanlı in vivo görüntülemede daha fazla kullanılma potansiyeli olan lncRNA'ların görselleştirilmesinde kullanılmaktadır. Bu, lncRNA'ları moleküler belirteçler olarak kullanarak klinik yaklaşımda kullanılabilir. Örneğin Kam ve ark. hem canlı hücrelerde hem de insan adenokarsinom kolon doku örneklerinde bir lncRNA CCAT1'in saptanması için FIT-PTA moleküler işaretçileri bildirmiştir [202]. Terapötik bir strateji olarak, RNA destabilize edici elementleri dahil etme özelliğine sahip rekombinant çinko-parmak nükleaz (ZFN), lncRNA NEAT2'nin susturulmasında umut verici sonuçlar göstermiştir [203]. Glioblastoma için T hücre yönelimli bir strateji (NCT01082926) içeren nörolojik bozukluk için ZFN bazlı tedavilerin kullanılması gibi ilk in vitro stratejiler, daha fazla umut verici terapötik potansiyellere giden yolu gösterir. Bu enzimler hastalık bağlamında düzenleyici rollere sahip olduğundan epigenetik enzimleri hedeflemek, lncRNA'ların değiştirilmiş ekspresyonuna dair açık kanıtlar göstermiştir [204]. Özetle, lncRNA'ların gelecekte daha fazla araştırılacak olan potansiyel terapötik hedefler olarak kullanıldığına dair kanıtlar vardı.
Yakınımdaki Cistanche eki-Bellek Geliştirme
4. Sonuç
Metabolik anormallikler çeşitli şekillerde karmaşıktır ve çeşitli hücresel ve doku düzeyinde varlıklar arasındaki karmaşık ağlar ve karşılıklı konuşmalar tarafından belirlenir. LncRNA'lar, hücresel metabolizmanın ince ayarında rol oynar. Keşifleri, hücresel süreçlerin ince ayarını anlamada yeni bir paradigma değişikliği sağladı. Kullanılabilirliğin kolaylığı ve çok düşük kopya sayıları ile lncRNA'yı tanımlamaya yönelik metodolojilerdeki gelişmeler, bunları işaretleyici olarak belirlemek için yeni fırsatlar sağlamıştır. lncRNA'lar ayrıca hücreler arası iletişim ve etkileşimleri değiştirmek için çok yönlü hücre içi düzenleyici işlevlere ve yeteneklere sahiptir [182]. Bu RNA moleküllerinin yarı ömürleri, protein kodlayan transkriptlerden nispeten daha kısadır. Ancak RNA bağlayıcı proteinlerle ilişkileri ve ikincil yapıya katlanmaları, onlara RNazlar tarafından bozunmaya karşı gelişmiş stabilite ve direnç sağlar. İkincil yapısı ve poli-A kuyruğu sayesinde, lncRNA'lar vücut sıvılarında hayatta kalabilirler [183]. LncRNA'ların tam kan, plazma, serum, idrar, tükürük, mide suyu gibi çok çeşitli hücre dışı vücut sıvılarında saptanabildiği ve hastalıklar üzerine dinamik bir değişim gösterdiği gösterilmiştir [11,184-186]. LncRNA'lar ayrıca eksozomlarda [187] ve hücre dışı veziküllerde kapsüllenmiş kan akışına girebilir veya apoptotik cisimlerden salınabilir [188]. Bu nedenle, bu özellikleriyle lncRNA'lar, yeni bir invaziv olmayan prognostik ve tanısal belirteç/biyobelirteç [184,189,190] sınıfı olarak hizmet etmek için özel ilgi çeken transkriptlerdir ve çeşitli nörolojik bozukluklarda iyi bir şekilde yerleşmişlerdir [191,192]. Burada lncRNA'ların çeşitli yönlerini ve nörodejeneratif bozukluklar da dahil olmak üzere çeşitli nörolojik hastalıkların düzenlenmesindeki rollerini incelemeye çalıştık. Bu derlemede, çeşitli nörolojik ve nörodejeneratif hastalıklarda terapötik hedefler ve tanısal belirteçler olarak kullanılmak üzere çeşitli lncRNA'ların potansiyeline bakmaya çalıştık.
Referanslar
[1] Pertea M. İnsan transkriptomu: bitmemiş bir hikaye. Genler 2012;3(3):344–60.
[2] Jarroux J, Morillon A, Pinskaya M. LncRNA'ların tarihçesi, keşfi ve sınıflandırılması. AdvExp Med Biol 2017;1008:1– 46.
[3] Zhang X, Hong R, Chen W, Xu M, Wang L. Büyük insan hastalığında uzun kodlayıcı olmayan RNA'nın rolü. BioorgChem 2019;92:103214.
[4] Barr AJ. Hastalığın biyokimyasal temeli. Denemeler Biochem 2018;62(5):619–42.
[5] Khalil AM, Guttman M, Huarte M, Garber M, Raj A, Morales DR, et al. Birçok insan büyük genler arası kodlamayan RNA'lar, kromatin değiştirici komplekslerle birleşir ve gen ekspresyonunu etkiler. Proc Natl AcadSci ABD 2009;106(28):11667–72.
[6] Ma L, Bajic VB, Zhang Z. Uzun kodlamayan RNA'ların sınıflandırılması üzerine. RNA Biol 2013;10(6):925–33.
[7] Djebali S, Davis CA, Merkel A, Dobin A, Lassmann T, Mortazavi A, et al. İnsan hücrelerinde transkripsiyonun manzarası. Doğa 2012;489(7414):101–8.
[8] St Laurent G, Wahlestedt C, Kapranov P. Uzun kodlamayan RNA sınıflandırmasının manzarası. Trendler Genet 2015;31(5):239–51.
[9] Kornienko AE, Guenzl PM, Barlow DP, Pauler FM. Uzun kodlamayan RNA transkripsiyonu eylemiyle gen regülasyonu. BMC Biol 2013;11:59.
[10] Li Z, Zhao W, Wang M, Zhou X. Uzun kodlamayan RNA'ların gen ekspresyonu düzenlemesindeki rolü. In: Vlachakis D, editör. Kanserde gen ekspresyon profili. Londra, Birleşik Krallık: Intech Açık; 2019.s. 1–17. [11] Quiat D, Olson EN. Kardiyovasküler hastalıkta mikroRNA'lar: patogenezden önleme ve tedaviye. J Clin Invest 2013;123(1):11–18.
[12] Marchese FP, Raimondi I, Huarte M. Uzun kodlamayan RNA fonksiyonunun çok boyutlu mekanizmaları. Genom Biol 2017;18(1):206.
[13] Burenina OY, Oretskaya TS, Kubareva EA. Ökaryotlarda transkripsiyonel düzenleyiciler olarak kodlayıcı olmayan RNA'lar. Açta Nat 2017;9(4):13–25.
[14] Uzun YC, Wang XY, Youmans DT, Cech TR. lncRNA'lar transkripsiyonu nasıl düzenler? SciAdv 2017;3(9):eaao2110.
[15] Yoon JH, Abdelmohsen K, Gorospe M. Uzun kodlayıcı olmayan RNA tarafından posttranskripsiyonel gen regülasyonu. J Mol Biol 2013;425(19):3723–30.
[16] Bertone P, Stolc V, Royce TE, Rozowsky JS, Urban AE, et al. Genom döşeme dizileri ile insan transkripsiyonlu dizilerinin küresel olarak tanımlanması. Bilim 2004;306(5705):2242–6. [17] Sawyer IA, Dundr M. Kromatin döngüleri ve nedensellik döngüleri: RNA'nın uzamsal nükleer mimari üzerindeki etkisi. Kromozom 2017;126(5):541–57.
[18] Wang CG, Wang LZ, Ding Y, Lu X, Zhang G, Yang J, et al. Epigenetik düzenlemede LncRNA yapısal özellikleri. Int J Mol Sci 2017;18(12):2659.
[19] Yoon JH, Abdelmohsen K, Gorospe M. MikroRNA'lar ve uzun kodlamayan RNA'lar arasındaki fonksiyonel etkileşimler. Semin. Cell Dev Biol 2014;34:9–14.
[20] Rashid F, Shah A, Shan G. Sitoplazmada uzun kodlayıcı olmayan RNA'lar. Genom Proteom Bioinform 2016;14(2):73–80.
[21] https://www.who.int/news-room/fact Sheets/detail/dementia adresinden erişilebilir.
[22] Şu adresten edinilebilir: https://www.parkinson.org/ Coulding-Parkinsons/Statistics#:∼: text=Daha fazla yüzde 20 yüzde 2010'dan yüzde 20 milyon yüzde 20 kişi,hasta yüzde 20 Parkinson hastalığı yüzde 20 hastalık yüzde 20 yüzde 20'den kadın . 2021
[23] Pringsheim T, Wiltshire K, Day L, Dykeman J, Steeves T, Jette N. Huntington hastalığının insidansı ve prevalansı: sistematik bir gözden geçirme ve meta-analiz. MovDisord 2012;27(9):1083–91.
[24] Logroscino G, Piccininni M. Amyotrofik lateral skleroz tanımlayıcı epidemiyoloji: coğrafi farklılığın kaynağı. Nöroepidemiyoloji 2019;52(1–2):93–103.
[25] Şu adresten edinilebilir: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/ autism-spectrum-disorders#:∼:text=Epidemiyoloji,rakamlar yüzde 20, yani yüzde 20, büyük ölçüde yüzde 20'dir yüzde 20 daha yüksek. 2021
[26] Şu adresten erişilebilir: https: //www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/depression 2021
[27] Hardy J, Selkoe DJ. Alzheimer hastalığının amiloid hipotezi: terapötiklere giden yolda ilerleme ve sorunlar. Bilim 2002;297:353–6.
[28] Faghihi MA, Modarresi F, Khalil AM, Wood DE, Sahagan BG, Morgan TE, et al. Kodlayıcı olmayan bir RNA'nın ifadesi, Alzheimer hastalığında yükselir ve beta-sekretazın hızlı ileri beslemeli regülasyonunu sağlar. Nat Med 2008;14:723–30.
[29] Modarresi F, Faghihi MA, Patel NS, Sahagan BG, Wahlestedt C, Lopez-Toledano MA. BACE1-AS'nin protein kodlamayan transkripti yıkımı, beta-amiloidle ilişkili hipokampal nörogenezi modüle eder. Uluslararası J Alzheimer Dis 2011:929042.
[30] Faghihi MA, Zhang M, Huang J, Modarresi F, Van der Brug MP, Nalls MA, et al. MikroRNA fonksiyonunun doğal antisens transkript aracılı inhibisyonuna dair kanıt. Genom Biol 2010;11(5):R56.
[31] Modarresi F, Faghihi MA, Lopez-Toledano MA, Fatemi RP, Magistri M, Brothers SP, et al. Doğal antisens transkriptlerin in vivo inhibisyonu, gene özgü transkripsiyonel yukarı regülasyonla sonuçlanır. Nat Biyoteknoloji 2012;30(5):453–9.
[32] Bohnsack JP, Teppen T, Kyzar EJ, Dzitoyeva S, Pandey SC, et al. lncRNA BDNF-AS, erken başlangıçlı alkol kullanım bozukluklarında insan amigdalasında epigenetik bir düzenleyicidir. Transl Psikiyatri 2019;9(1):34.
[33] Guo CC, Jiao CH, Gao ZM. LncRNA BDNF-AS'nin susturulması, hücre apoptozu ve oksidatif stresi baskılayarak PC12 hücrelerinde A 25-35-indüklenmiş nörotoksisiteyi azaltır. Neurol Res 2018;40(9):795–804.
[34] Wang MM, Reed RR. Olfaktör nöronal transkripsiyon faktörü Olf-1'un mayada genetik seçimle moleküler klonlanması. Nature 1993;364(6433):121–6.
[35] Chao HT, Davids M, Burke E, Pappas JG, Rosenfeld JA, McCarty AJ, et al. EBF3'teki De Novo varyantlarının neden olduğu sendromik bir nörogelişimsel bozukluk. Am J Hum Genet 2017;100(1):128–37.
[36] Zhao LY, Niu Y, Santiago A, Liu J, Albert SH, Robertson KD, et al. Hücre döngüsünün durdurulmasını ve apoptozu indükleyen, EBF3-aracılı bir transkripsiyonel program. Kanser Res 2006;66(19):9445–52.
[37] Gu C, Chen C, Wu R, Dong T, Hu X, Yao Y ve ark. Uzun kodlamayan RNA EBF3-AS, Alzheimer hastalığında nöron apoptozu teşvik eder. DNA Hücre Biol 2018;37(3):220–6.
[38] Richter JD, Klann E. Sinaptik plastisite ve hafızayı kalıcı hale getirmek: translasyonel düzenleme mekanizmaları. Gene Dev 2009;23(1):1–11.
[39] Riba A, Di Nanni N, Mittal N, Arhné E, Schmidt A, Zavolan M. Protein sentezi oranları ve ribozom dolulukları, çeviri uzama oranlarının belirleyicilerini ortaya koymaktadır. Proc Natl AcadSci ABD 2019;116(30):15023–32.
[40] Martin KC, Ephrussi A. mRNA lokalizasyonu: uzamsal boyutta gen ifadesi. Hücre 2009;136(4):719–30.
[41] Pietrzak M, Rempala G, Nelson PT, Zheng JJ, Hetman M. Alzheimer hastalığında nükleolar rRNA genlerinin epigenetik susturulması. PLoS Bir 2011;6(7):e22585.
[42] Li DF, Zhang J, Wang M, Li X, Gong H, Tang H, et al. Aktiviteye bağlı LoNA, rRNA transkripsiyonunu ve metilasyonunu koordine ederek translasyonu düzenler. Nat Komün 2018;9(1):1726.
[43] Chen L, Feng P, Zhu X, He S, Duan J, Zhou D. Uzun kodlayıcı olmayan RNA Malat1, N2a hücrelerinde ERK/MAPK sinyal yolunun aktivasyonu yoluyla nörit büyümesini destekler. J Cell Mol Med 2016;20(11):2102–10.
[44] Gui Y, Liu H, Zhang L, Lv W, Hu X. Parkinson hastalığı ve Alzheimer hastalığında beyin omurilik sıvısı eksozomunda değiştirilmiş mikroRNA profilleri. Oncotarget 2015;6(35):37043–53.
[45] Aprea J, Prenninger S, Dori M, Ghosh T, Monasor LS, Wessendorf E, et al. Fare beyni gelişimi sırasındaki transkriptom dizilimi, nörojenik taahhütte işlevsel olarak yer alan uzun kodlayıcı olmayan RNA'ları tanımlar. EMBO J 2013;32(24):3145–60.
[46] Hollands C, Bartolotti N, Lazarov O. Alzheimer hastalığı ve Hipokampal yetişkin nörojenezi; Paylaşılan mekanizmaları keşfetmek. Ön Nörobilim 2016;10:178. [47] Abrous DN, Koehl M, Le Moal M. Yetişkin nörojenezi: öncülerden ağ ve fizyolojiye. Physiol Rev 2005;85(2):523–69.
[48] Choi SH, Bylykbashi E, Chatila ZK, Lee SW, Pulli B, Clemenson GD, et al. Kombine yetişkin nörojenezi ve BDNF, bir Alzheimer fare modelinde biliş üzerindeki egzersiz etkilerini taklit eder. Bilim 2018;361(6406):1–17.
[49] Muddashetty R, Khanam T, Kondrashov A, Bundman M, Iacoangeli A, Kremerskothen J, et al. Poli(A) bağlayıcı protein, nöronal BC1 ve BC200 ribonükleoprotein parçacıkları ile ilişkilidir. J MolBiol 2002;321(3):433–45.
[50] Mus E, Hof PR, Tiedge H. Yaşlanmada ve Alzheimer hastalığında Dendritik BC200 RNA. Proc Natl AcadSci ABD 2007;104(25):10679–84.
[51] Dieci G, Fiorino G, Castelnuovo M, Teichmann M, Pagano A. Genişleyen RNA polimeraz III transkriptomu. Trendler Genet 2007;23(12):614–22.
[52] Zhang T, Pang P, Fang Z, Guo Y, Li H, Li X ve ark. BC1'in ifadesi, Alzheimer hastalığında APP çevirisi yoluyla uzamsal öğrenmeyi ve hafızayı bozar. Mol Neurobiol 2018;55(7):6007–20.
[53] Massone S, Vassallo I, Fiorino G, Castelnuovo M, Barbieri F, Borghi R, et al. Yeni bir kodlayıcı olmayan RNA olan 17A, enflamatuvar uyaranlara yanıt olarak ve Alzheimer hastalığında GABA B alternatif ekleme ve sinyallemeyi düzenler. Neurobiol Dis 2011;41(2):308–17.
[54] Yang TW, Sahu D, Chang YW, Hsu CL, Hsieh CH, Huang HC, et al. RNA bağlayıcı proteomik, MATR3'ün nöroblastoma ilerlemesini artırmak için lncRNA SNHG1 ile etkileşime girdiğini ortaya koymaktadır. J Proteome Res 2019;18(1):406–16.
[55] Xu M, Chen XX, Lin K, Zeng K, Liu X, Pan B ve ark. Uzun kodlamayan RNA SNHG1, EZH2 ve miR-154-5p ile etkileşimler yoluyla kolorektal kanser hücresi büyümesini düzenler. Mol Kanseri 2018;17(1):141.
[56] Wang H, Lu B, Chen J. LncRNA'nın yıkılması SNHG1, nöronal hücrelerde miR-137'nin bir ceRNA'sı gibi hareket ederek KREMEN1'i düzenleyerek A 25-35-indüklenmiş nöronal hasarı azalttı. Biochem Biophys Res Commun 2019;518(3):438–44.
[57] Parenti R, Paratore S, Torrisi A, Cavallaro S. Rad18'e karşı doğal bir antisens transkript, spesifik olarak nöronlarda eksprese edilir ve beta-amiloid kaynaklı apoptoz sırasında yukarı regüle edilir. Eur J Neurosci 2007;26:2444–57.
[58] Guennewig B, Cooper AA. Kodlamayan RNA'nın beyindeki merkezi rolü. Int Rev Neurobiol 2014;116:153–94.
[59] Airavaara M, Pletnikova O, Doyle ME, Zhang YE, Troncoso JC, Liu QR. Yeni GDNF izoformlarının ve cis-antisense GDNFOS geninin tanımlanması ve bunların Alzheimer hastalığının insan orta temporal girusunda düzenlenmesi. J Biol Chem 2011;286:45093–102.
[60] Wan PX, Su WR, Zhuo YH. Uzun kodlamayan RNA'ların nörodejeneratif hastalıklardaki rolü. MolNeurobiol 2017;54:2012–21.
[61] Yamanaka Y, Faghihi MA, Magistri M, Alvarez-Garcia O, Lotz M, Wahlestedt C. Antisense RNA, kromatinle ilişkili bir protein olan HMGB2 ile etkileşim yoluyla LRP1 sens transkript ifadesini kontrol eder. Hücre Temsilcisi 2015;11(6):967–76.
[62] Knauss JL, Miao N, Kim SN, Nie Y, Shi Y, Wu T ve ark. Uzun kodlamayan RNA Sox2ot ve transkripsiyon faktörü YY1, Sox2'yi baskılayarak kortikal nöral progenitörlerin farklılaşmasını birlikte düzenler. Hücre Ölümü Dis 2018;9(8):799.
[63] Arisi I, D'Onofrio M, Brandi R, Felsani A, Capsoni S, Drovandi G, et al. Alzheimer hastalığı için bir fare modelinin beynindeki gen ekspresyonu biyobelirteçleri: mantık sınıflandırması ve özellik seçimi ile mikrodizi verilerinin madenciliği. J Alzheimer's Dis 2011;24(4):721–38.
[64] Massone S, Ciarlo E, Vella S, Nizzari M, Florio T, Russo C ve ark. Bir RNA polimeraz III bağımlı kodlamayan RNA olan NDM29, APP'nin amiloidojenik işlenmesini ve amiloid b salgılanmasını destekler. Biochim Biophys Açta 2012;1823(7):1170–7.
[65] Wang J, Zhao H, Fan Z, Li G, Ma Q, Tao Z ve ark. Uzun kodlamayan RNA H19, histon deasetilaz 1-bağımlı M1 mikroglial polarizasyonunu harekete geçirerek iskemik inmede nöroinflamasyonu teşvik eder. İnme 2017;48:2211–21.
[66] Ng SY, Lin L, Soh BS, Stanton LW. Merkezi sinir sisteminin gelişimi ve hastalığında uzun kodlamayan RNA'lar. Trendler Genet 2013;29:461–8.
[67] Carrieri C, Cimatti L, Biagioli M, Beugnet A, Zucchelli S, Fedele S, et al. Uzun kodlamayan antisens RNA, yerleşik bir SINEB2 tekrarı yoluyla UchL1 çevirisini kontrol eder. Doğa 2012;491:454–7.
[68] Seaberg RM, van der Kooy D. Yetişkin kemirgen nörojenik bölgeleri: ventriküler subependyma nöral kök hücreler içerir, ancak dentat girus sınırlı progenitörler içerir. J Neurosci 2002;22(5):1784–93.
[69] Ng SY, Bogu GK, Soh BS, Stanton LW. Uzun kodlamayan RNA RMST, nörojenezi düzenlemek için SOX2 ile etkileşime girer. Mol Hücresi 2013;51:349–59.
[70] Yamazaki T, Souquere S, Chujo T, Kobelke S, Chong YS, Fox AH, et al. NEAT1 mimari lncRNA'nın fonksiyonel alanları, faz ayrımı yoluyla paraspeckle düzeneğini indükler. Mol Hücresi 2018;70(6):1038–53.
[71] Jiang L, Shao CW, Wu QJ, Chen G, Zhou J, Yang B, et al. NEAT1, pri-miRNA işlemeyi küresel olarak geliştirmek için RNA bağlayıcı proteinleri ve Mikroişlemciyi birleştirir. Nat StructMolBiol 2017;24(10):816.
[72] Wang SS, Zuo H, Jin JJ, Lv W, Xu Z, Fan Y ve ark. Uzun kodlamayan RNA Neat1, Ezh2'yi alarak miyogenezi modüle eder. Hücre Ölümü Dis 2019;10(7):505.
[73] Govek EE, Newey SE, Van Aelst L. Nöronal gelişimde Rho GTPazların rolü. Genes Dev 2005;19(1):1–49.
[74] Bernard D, Prasanth KV, Tripathi V, Colasse S, Nakamura T, Xuan Z, et al. Uzun, nükleer olarak tutulan kodlamayan bir RNA, gen ekspresyonunu modüle ederek sinaptogenezi düzenler. EMBO J 2010;29:3082–93.
[75] Ma P, Li Y, Zhang W, Fang F, Sun J, Liu M, et al. Uzun kodlamayan RNA MALAT1, nöron apoptozunu ve nöroinflamasyonu inhibe ederken, nörit büyümesini uyarır ve bunun MiR-125b ile korelasyonu, Alzheimer hastalığında PTGS2, CDK5 ve FOXQ1'e aracılık eder. Curr Alzheimer Res 2019;16(7):596–612.
[76] Tripathi V, Ellis JD, Shen Z, Song DY, Pan Q, Watt AT, et al. Nükleer tutulan kodlamayan RNA MALAT1, SR ekleme faktörü fosforilasyonunu modüle ederek alternatif eklemeyi düzenler. Mol Hücresi 2010;39(6):925–38.
[77] Chen G, Qiu C, Zhang Q, Liu B, Cui Q ve ark. Uzun intergenik kodlamayan RNA'larda insan SNP'lerinin genom çapında analizi. Hum Mutat 2013;34(2):338–44.
[78] Zhou X, Xu J. Alzheimer hastalığıyla ilişkili uzun kodlamayan RNA'ların tanımlanması. Neurobiol Yaşlanma 2015;36(11):2925–31.
[79] Zhang S, Qin C, Cao G, Xin W, Feng C, Zhang W, et al. RNA dizilimi kullanılarak yaşlanmayla hızlandırılmış fare eğilimli 8 beynindeki uzun kodlamayan RNA'ların sistematik analizi. MolTher Nükl Asitler 2016;5:e343.
[80] Colucci-D'Amato L, Bonavita V, di Porzio U. Nörobiyolojinin merkezi dogmasının sonu: yetişkin CNS'de kök hücreler ve nörojenez. NeurolSci 2006;27(4):266–70.
[81] Jin K, Zhu Y, Sun Y, Mao XO, Xie L, Greenberg DA. Vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF), in vitro ve in vivo olarak nörogenezi uyarır. Proc Natl AcadSci USA 2002;9(18):11946–50.
[82] Ciarlo E, Massone S, Penna I, Nizzari M, Gigoni A, Dieci G, et al. Abeta oluşumunu etkileyen SORL1 ekspresyonunun intronicncRNA'ya bağımlı bir düzenlemesi, ölüm sonrası Alzheimer hastalığı beyin örneklerinde yukarı doğru düzenlenir. Dış Model Makine 2013;6(2):424–33.
[83] Ramos AD, Diaz A, Nellore A, Delgado RN, Park KY, Gonzales-Roybal G, et al. Genom çapında yaklaşımların entegrasyonu, yetişkin nöral kök hücrelerin lncRNA'larını ve bunların soylarını in vivo olarak tanımlar. Hücre Kök Hücre 2013;12(5):616–28.
[84] Wang J, Lucas BA, Maquat LE. Yeni gen ekspresyon boru hatları, lncRNA'ları fışkırtır. Genom Biol 2013;14(5):117.
[85] Kang MJ, Abdelmohsen K, Hutchison ER, Mitchell SJ, Grammatikakis I, Guo R, et al. HuD regulates coding and noncoding RNA to induce APP–>Abeta işleme. Hücre Temsilcisi 2014;7(5):1401–9.
[86] Kondrashov AV, Kiefmann M, Ebnet K, Khanam T, Muddashetty RS, Brosius J. Çıplak nöral BC1 RNA veya BC200 RNA'nın ökaryotik in vitro çeviri sistemleri üzerindeki inhibe edici etkisi, poli(A)-bağlama ile tersine çevrilir protein (PABP). J Mol Biol 2005;353(1):88–103.
[87] Li H, Zheng L, Jiang A, Mo Y, Gong Q. Alzheimer hastalığında uzun kodlamayan RNA BC200'ün biyolojik etkisinin tanımlanması. Neuroreport 2018;29(13):1061–7. [88] Kureyşi İA, Mehler MF. Kodlamayan RNA'ların beyin evrimi, gelişimi, plastisitesi ve hastalığında ortaya çıkan rolleri. Nat Rev Neurosci 2012;13(8):528–41.
[89] Gu L, Guo Z. Alzheimer A 42 ve A 40 peptitleri geçmeli amiloid fibriller oluşturur. J Neurochem 2013;126(3):305–11.
[90] Massone S, Ciarlo E, Vella S, Nizzari M, Florio T, Russo C ve ark. Bir RNA polimeraz III bağımlı kodlamayan RNA olan NDM29, APP'nin amiloidojenik işlenmesini ve amiloid beta salgılanmasını destekler. Bba-Mol Cell Res 2012;1823(7):1170–7.
[91] Askarian-Amiri ME, Seyfoddin V, Smart CE, Wang J, Kim JE, Hansji H, et al. Uzun kodlamayan RNA SOX2OT'nin meme kanserinde SOX2 regülasyonunda ortaya çıkan rolü. PLoS Bir 2014;9(7):e102140.
[92] Su R, Ma J, Zheng J, Liu X, Liu Y, Ruan X, et al. PABPC1-endüklenmiş BDNF-AS stabilizasyonu, glioblastoma hücrelerinin STAU1-aracılı bozunma yoluyla kötü huylu ilerlemesini engeller. Hücre Ölümü Dis 2020;11(2):1–17.
[93] Li DF, Zhang J, Li XH, Chen Y, Yu F, Liu Q. Alzheimer hastalığı mekanizmalarında lncRNA'lara ilişkin görüşler. RNA Biol 2020;18(1):47–63.
[94] Chung DW, Rudnicki DD, Yu L, Margolis RL. Huntington hastalığı tekrar lokusundaki doğal bir antisens transkripti, HTT ifadesini düzenler. Hımm. Mol Genet 2011;20(17):3467–77.
[95] Shimojo M. Huntingtin, RE1-susturucu transkripsiyon faktörü/nöron kısıtlayıcı susturucu faktör (REST/NRSF) nükleer kaçakçılığını, REST/NRSF etkileşimli LIM alan proteini (RILP) ve dynactin p150 Glued içeren bir kompleks aracılığıyla dolaylı olarak düzenler. J Biol Chem 2008;283(50):34880–6.
[96] Zuccato C, Tartari M, Crotti A, Goffredo D, Valenza M, Conti L, et al. Huntingtin, NRSE kontrollü nöronal genlerin transkripsiyonunu modüle etmek için REST/NRSF ile etkileşime girer. Nat Genet 2003;35(1):76–83.
[97] Lipovich L, Dachet F, Cai J, Bagla S, Balan K, Jia H, et al. Etkinliğe bağlı insan beyni kodlama/kodlama yapmayan gen düzenleme ağları. Genetik 2012;192(3):1133–48.
[98] Sunwoo JS, Lee ST, Im W, Lee M, Byun JI, Jung KH, et al. Huntington hastalığında uzun kodlamayan RNA NEAT1'in değiştirilmiş ifadesi. MolNeurobiol 2017;54(2):1577–86.
[99] Clemson CM, Hutchinson JN, Sara SA, Ensminger AW, Fox AH, Chess A, et al. Nükleer kodlamayan bir RNA için mimari bir rol: NEAT1 RNA, parabeneklerin yapısı için gereklidir. Mol Hücresi 2009;33(6):717–26.
