Hipoksik-İskemik Beyin Hasarı Sonrası Neonatal Farelerde N-benzil Eikosapentaenamidin Nöroproteksiyonu

İletişim:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Soyut:

Maca(Lepidium meyenii), tıbbi özellikleri ve besin değeri nedeniyle popüler bir fonksiyonel bitki gıdası olarak ortaya çıkmıştır.Makamidler, içinde bulunan münhasıran aktif maddeler olarakmaca, anti-yorgunluk özellikleri ve üreme sağlığını iyileştirme gibi çoklu biyoaktivitelere sahip, polar olmayan, uzun zincirli yağ asidi N-benzil amidlerin benzersiz bir serisidir. Bu çalışmada, yeni bir tür maksimize etme, N-benzil eikosapentaenamid (NB-EPA) tanımlanmıştır.maca. Hipoksik-iskemik beyin hasarındaki potansiyel nöroprotektif rolünü daha da araştırıyoruz. Bulgularımız, biyosentezlenmiş NB-EPA ile tedavinin, yenidoğan farelerde hipoksik-iskemik beyin hasarından sonra serebral enfarktüs boyutunu önemli ölçüde azalttığını ve nörodavranışsal bozuklukları iyileştirdiğini gösterdi. NB-EPA, iskemik mücadeleden sonra nöronal hücrelerin apoptozunu inhibe etti. NB-EPA, fosforile edilmiş AKT sinyalinin aktivasyonu yoluyla nöronal hücre sağkalımını ve proliferasyonunu iyileştirdi. Not olarak, NB-EPA'nın iskemik nöronal hasara karşı koruyucu özelliği, p53-PUMA yolunun baskılanmasına bağlıydı. Birlikte ele alındığında, bu bulgular NB-EPA'nın hipoksik-iskemik ensefalopatili yenidoğanlar için yeni bir nöroprotektanı temsil edebileceğini düşündürmektedir.

Anahtar Kelimeler:maca; N-benzil eikosapentaenamid; neonatal hipoksik-iskemik ensefalopati; nöroproteksiyon; PUMA

1. Giriş

Neonatal hipoksik-iskemik ensefalopati (HIE), oksijen yoksunluğu ve kan akışındaki azalmaya bağlı beyin hasarının yaygın bir nedenidir [1,2]. HİE, çocuklarda nörolojik disfonksiyona neden olan ana faktör olan beyin gelişimine son derece karşıdır [3]. HIE'nin en yaygın sonuçları arasında her yıl milyonlarca yenidoğan ölümü veya uzun süreli sakatlıkla sonuçlanan serebral palsi, ciddi bilişsel bozulma ve motor ve davranışsal eksiklikler yer alır [4]. Terapötik hipotermi, neonatal HİE hastaları için klinik olarak yaygın tedavidir ve hayatta kalanlarda nörolojik sonuçları iyileştirdiği gösterilmiştir [5]. Ancak şiddetli HİE'de sadece hipotermi tedavisi kullanmak mortaliteyi azaltmak veya ciddi nörogelişimsel bozuklukları önlemek için yeterli değildir [6]. Modern tıp teknolojisindeki önemli gelişmelere rağmen, HİE'nin neden olduğu sinir hasarının etkili bir tıbbi tedavisi yoktur [7]. Nöroprotektif tedavi, beyin fonksiyonunun uzun süreli iyileşmesi için büyük önem taşımaktadır [8]. Bu nedenle, güvenli ve etkili nöroprotektif terapötikler geliştirmek gereklidir.

cistanche kabuğu nereden satın alabilirim

Maca(Lepidium meyenii), 2011 yılında yeni bir kaynak besin olarak sınıflandırılan Güney Amerika turpgiller familyasının yıllık veya iki yılda bir bitkisidir [9,10]. Maca'da polisakkaritler, fitosteroller, alkaloidler, glukozinolatlar, makaenler ve farmakolojik etkileri olan çeşitli bileşenler tanımlanmıştır.macamidler[11,12]. Bu biyoaktif bileşenler arasında, bir grup polar olmayan, uzun zincirli yağ asidi N-benzil amid bileşikleri olan macamidler, anti-yorgunluk, antiosteoporoz ve doğurganlığı iyileştirme gibi maca'daki ana etkilere katkıda bulunurken karakteristik bileşenler olarak kabul edildi [13]. –15]. Makamidlerin ve bunların sentetik analoglarının son zamanlarda belirgin yağ asidi amid hidrolaz (FAAH) inhibitör aktivitesi sergiledikleri rapor edilmiştir, bu da bu bileşiklerin potansiyel nöroprotektif ve anti-inflamatuar aktivitelere sahip olduğu anlamına gelir [16,17].

cistanche tübüloza

Bu çalışmada, yeni bir tür maksimum N-benzil eikosapentaenamid (NB EPA) tanımlanmıştır.maca. Hipoksik-iskemik beyin hasarı üzerindeki biyolojik aktivitelerini daha da araştırıyoruz. Bulgularımız, NB-EPA'nın, beyin enfarktüsü ve davranış bozukluklarının iyileştirilmesi yoluyla HI aracılı yenidoğan beyin hasarını önemli ölçüde iyileştirdiğini gösterdi. Özellikle, NB-EPA'nın iskemik nöron sağkalımı üzerindeki nöroprotektif etkisi, p53-PUMA sinyal yolunun baskılanmasına bağlıydı.

2. Sonuçlar

2.1. N-benzil Eikosapentaenamidin Tanımlanması ve Sentezi

MakamidlerBenzilamin ve bir yağ asidi parçası tarafından oluşturulan bir amid alkaloidleri sınıfıdır ve karakteristik belirteç bileşikleri olarak kabul edilir.maca. Burada, maca'dan yeni bir maksimize eden NB-EPA (moleküler formül C27H37NO) belirledik. Şekil 1A'da gösterildiği gibi, elektrosprey iyonizasyon kütle spektrometrisi (HPLC-ESI-MS/MS) ile yüksek performanslı sıvı kromatografisi, 7 tutma süreleri ile m/z 392.3 toplam iyon kromatogramında kaydedilen iki tepe noktası gösterdi.{{1 Sırasıyla 0}} dk ve 9.0 dk. MS/MS spektrumu, 7.0 dakikalık bir alıkonma süresine sahip tepe noktasının parça bilgisinin, NB-EPA'nın teorik parçaları ile tutarlı olduğunu göstermiştir (Şekil 1B). Bu yeni makamidden tespit edilen ana parça iyon piki, benzil [C7H7] plus'a karşılık gelen m/z 91.1 idi. Yağ asidi tarafındaki MS/MS fragman iyon zirveleri, Ulusal Standartlar ve Teknoloji Enstitüsü (NIST) Kimya Web Kitabında (SRD 69) bildirilen eikosapentaenoik asit MS/MS verileriyle tutarlıydı.

NB-EPA içeriğinin düşük olması nedeniylemaca, daha sonra karbodiimid yoğunlaştırma yöntemini kullanarak NB-EPA'yı sentezledik. Sentezlenen karışım, yarı hazırlayıcı bir HPLC sistemi ile saflaştırıldı. 23.5 ila 25.5 dakika arasında tutma süresi olan fraksiyon toplandı ve toplanan fraksiyonun saflığı yüzde 98,2'ye ulaştı (Şekil 1C, D). HPLC-MS/MS analizi, biyosentezlenmiş NB-EPA ve doğal NB-EPA'nın özdeş kromatografik ayırma özelliklerine ve ikincil kütle spektrometrisi parça bilgisine sahip olduğunu göstermiştir (Şekil 1E–G). Bu veriler birlikte, yeni birmacamidNB-EPA şuradan tanımlandı:macave başarıyla sentezlendi.

2.2. NB-EPA Yenidoğan HI Beyin Hasarında Enfarktüs Hacimlerini ve Nörodavranışsal Açıkları Azaltır

Daha sonra hipoksik-iskemik (HI) beyin hasarını takiben neonatal farelerde NB-EPA'nın biyoaktivitesini araştırdık. Beyin görünümünün görüntüleri, araç grubunda HI sonrası 1, 3, 7 ve 14. günlerde iskemik beyin dokusunun beyazlaştığını ve şiştiğini gösterdi (Şekil 2A). Buna karşılık, NB-EPA'nın 250 ug/gün dozunda 3 gün süreyle uygulanması, beyin şişmesini ve beyin su içeriğini önemli ölçüde azalttı (Şekil 2A, B). 2,3,5-trifenil tetrazolyum klorür (TTC) ile boyama, NB-EPA tedavisinin (yüzde 11,13 ± 2,58), araca kıyasla (yüzde 37,01 ± 4,68) HI sonrası 3 gün beyin enfarktüsü boyutunu açıkça azalttığını gösterdi. ) (Şekil 2C). Nöro-davranış testleri, araç grubundaki farelerin HI sonrası 1, 3 ve 7 d'de önemli nörodavranış bozuklukları sergilediğini gösterdi (Şekil 2D–F). Aksine, NB-EPA tedavisi bu nörolojik kusurları açıkça iyileştirdi (Şekil 2D–F). Bu nedenle, bu veriler NB-EPA'nın HI beyin hasarından sonra yenidoğan farelerde iskemik lezyona ve nörodavranışsal eksikliklere karşı koruduğunu göstermektedir.

Şekil 1. Doğal NB-EPA ve sentetik NB-EPA'nın kromatogramları ve MS/MS spektrumları.(A) Bir maca özütü numunesi için pozitif olarak seçilmiş iyon izleme (SIM) modunda elde edilen temsili toplam iyon akımı (TIC) kromatogramı. (B)Maca özü örneği için m/z3923([NB-EPA artı H]*)'nin MS/MS spektrumu.(C) Sentetik NB-EPA malzemelerinin yarı-hazırlık HPLCkromatogramı. (D)Yarı hazırlık HPLC sisteminden toplanan NB-EPA fraksiyonlarının (23.5-25.5 dakika) HPLC kromatogramı. (E) Sentetik bir NB-EPA numunesi için pozitif SIM modunda elde edilen temsili TIC kromatogramı. (F) Biyosentetik NB-EPA numunesi için m/z 392.3'ün MS/MS spektrumu (G) NB-EPA'nın kimyasal yapısı.

2.3. NB-EPA, Nöronal Apoptozun Bastırılmasıyla HI-İndüklenen Beyin Hasarını Azaltır

Daha sonra, HI beyin hasarında NB-EPA korumasının nöronal ölümün modülasyonunda yer alıp almadığını araştırdık. Hematoksilen-eozin (HE) boyaması korteks, hipokampus dentat girus (DG), Cornu'nun amonyak (CA) 1 ve CA3 bölgelerindeki nöron düzenlemelerinin bozuk olduğunu gösterdi. ve sinir lifleri, HI yaralanmasından sonra iskemik beyinlerde gevşetildi ve vakuollendi. Bununla birlikte, NB-EPA ile tedavi, nöronal hücre hasarını açıkça ortadan kaldırdı (Şekil 3A). Western blot, NB-EPA'nın iskemik beyin dokusunda p53, PUMA ve Bax gibi proapoptotik proteinlerin ekspresyonunu belirgin şekilde azalttığını doğruladı (Şekil 3B, C). Ek olarak, nöronal çekirdek antijeni (NeuN) ve TUNEL çift boyaması, NB-EPA ile tedavi edilen farelerde (yüzde 5.80 ± 1.35 ) araçlarla (14.39 ±) karşılaştırıldığında HI sonrası 7 gün TUNEL artı NeuN artı hücre sayısında önemli bir düşüş gösterdi. yüzde 2.55 ). (Şekil 3D). Birlikte, bu veriler, NB-EPA'nın HI beyin hakaretlerindeki yararlı etkisinin, nöronal hücre apoptozunun inhibisyonunda yer aldığını ima eder.

Şekil 2. NB-EPA uygulaması, HI beyin hasarından sonra neonatal farelerde serebral enfarktüs ve davranış bozukluklarını azaltır. (A)HI sonrası 1,3,7 ve 14 gün sonra beyin görünümünün temsili görüntüleri.(B)Hl sonrası 3 gün her fare grubundan beyin su içeriğinin istatistiksel analizi. (C) HI ve enfarktüs hacminin kantitatif analizinden 3 gün sonra her fare grubundan TTC lekeli koronal beyin bölümlerinin temsili fotoğrafları. (DF) Geotaksis refleksinin (D), uçurumdan kaçınma reaksiyonunun (E) ve kavrama testinin (F) HI'dan 1,3 ve 7 gün sonra nörodavranışsal sonuçları. Veriler, ortalamanın ortalama±standart hatasıdır (SEM) ( n=8 grup başına).*p<0.05 compared="" to="">

2.4. NB-EPA, Nöronal Apoptozun Bastırılmasıyla HI-İndüklenen Beyin Hasarını Azaltır

Nissl boyaması, çok sayıda nöronun atrofi, şişme ve nükleer piknoz sergilediğini ve hatta iskemik beyinde Nissl cisimlerinin kaybolmasıyla öldüğünü gösterdi. Buna karşılık, NB-EPA, HI yaralanmasından sonra nöronal sağkalımı ve nöron yeniden düzenlemesini görünüşte iyileştirdi (Şekil 4A, B). Western blot, NB-EPA'nın, HI tehdidinden 7 gün sonra iskemik beyin dokusunda hayatta kalma yanlısı sinyal olarak hareket eden fosforile edilmiş AKT (p-AKT) seviyelerini yükselttiğini gösterdi (Şekil 4C, D). Doublecortin (DCX), nöronal öncüler ve genç göç eden nöronlar için bir belirteçtir [18] ve Ki-67, hücre proliferasyonunun bir belirtecidir [19]. NB-EPA tedavisi (19.83 ± 1.25 hücre/mm3), araca kıyasla (11.83 ± 1.08 hücre/mm3) Ki-67 artı DCX artı hücre sayısını HI'den 7 gün sonra önemli ölçüde artırdı (Şekil 4E). Bu nedenle, bu veriler NB-EPA'nın HI beyin hasarından sonra yenidoğan farelerde nöronal hayatta kalmayı ve proliferasyonu kolaylaştırdığını ima eder.

Şekil 3. NB-EPA, HI beyin hasarından sonra neonatal farelerde nöron ölümünü inhibe eder. (A) HI sonrası her fare grubundan korteks, hipokampus DG, CA1 ve CA3 bölgelerindeki HE boyamasının temsili fotoğrafları (Ölçek çubuğu, 75 μm）. （B） p53, PUMA'nın temsili Western blot görüntüleri, ve HI'dan 7 gün sonra her fare grubundan Bax.（C）Verilerin dansitometrik analizi (B)'de gösterilmektedir. Serebral kortekste HI(sol, Ölçek çubuğu,25 um); HI'den 7 gün sonra NeuN ve TUNEL çift etiketli hücrelerin kantifikasyonu(Sağ).Veriler ortalama ± SEM'dir (grup başına n =8). *p<005 compared="" to="">

cistanche pdf

2.5. NB-EPA, Nöronal Apoptozun Bastırılmasıyla HI-İndüklenen Beyin Hasarını Azaltır

NB-EPA'nın neonatal HI beyin hasarındaki yukarıdaki koruyucu etkisine dayanarak, NB-EPA'nın in vitro nöronal hayatta kalma üzerindeki doğrudan etkisini ayrıca değerlendirdik. 7 gün boyunca in vitro kültürlenen birincil kortikal nöronlar, zengin sinapslar ve birbirine bağlı ağlarla yuvarlak ve küçüktü(Şekil 5A). Nöronların saflığı akış sitometrisi ile belirlendi ve pozitif oran yüzde 95'in üzerindeydi (Şekil 5B). NeuN* nöronları ayrıca immünofloresan ile tanımlandı(Şekil 5C). Bu sonuçlar, birincil kortikal nöronların başarıyla kültürlendiğini göstermektedir.

Şekil 4. NB-EPA, HI beyin hasarından sonra neonatal farelerde nöronal sağkalımı ve proliferasyonu iyileştirir. (A) HI（ Ölçek çubuğundan 7 gün sonra her fare grubundan korteks, hipokampus DG, CA ve CA3 bölgelerindeki Nissl boyamasının temsili fotoğrafları, 75 μm）. （B） Nöron sayısının istatistiksel analizi （A）'da gösterilir. （C）H'den 7 gün sonra her fare grubundan p-AKT ve AKT'nin temsili Western blot görüntüleri. (D) Verilerin dansitometrik analizi (C)'de gösterilmektedir. (E) Hipokampus DG bölgelerinde HI'dan 7 gün sonra (sol, Ölçek çubuğu, 25 um) her fare grubundan DCX(yeşil) ve Ki-67 (kırmızı)'nın temsili görüntüleri; HI'den 7 gün sonra DCX ve Ki-67 çift etiketli hücre kantifikasyonu (sağ). Veriler ortalama±SEM'dir (grup başına n=8).*p<0.05 compared="" to="">

Daha sonra nöronlar, 3 saatlik oksijen-glikoz yoksunluğuna (OGD) tabi tutuldu ve farklı konsantrasyonlarda NB-EPA ile tedavi edildi. Hipoksik nöronlar, araç içi PBS ile tedavi edilen kültürlerde atrofi ve nükleer piknoz ile ortaya çıktı. Buna karşılık, NB-EPA tedavisi, OGD'den sonra nöronal sağkalımı önemli ölçüde iyileştirdi (Şekil 5D). Nöron sağkalımı 24 saat sonra bir hücre sayma kiti-8(CCK-8) tahlili kullanılarak ölçüldü. Şekil 5E'de gösterildiği gibi, NB-EPA tedavisi görünüşe göre OGD aşısından sonra nöronların hayatta kalma oranını kurtardı. NB-EPA'nın maksimum etkinliği, takip eden tüm in vitro deneyler için kullanılan 1 uM'de elde edildi. Akış sitometrisi analizi, NB-EPA ile tedavi edilen kültürlerdeki anneksin pozitif nöronların sayısının, araç PBS ile tedavi edilen kültürlere kıyasla önemli ölçüde azaldığını doğruladı (Şekil 5F). Bu arada, NB-EPA tedavisi ayrıca OGD ile koşullandırılmış nöronlarda p53, PUMA ve Bax dahil olmak üzere apoptozla ilgili proteinlerin ekspresyonunu belirgin şekilde inhibe eder(Şekil 5G, H). Bu nedenle, bu veriler, NB-EPA'nın nöronal apoptozu inhibe ederken nöronal hayatta kalmanın yukarı regülasyonu yoluyla nöronal hasarı azalttığını ima eder.

Şekil 5. NB-EPA, OGDchallenge sonrası iskemik nöronal hasarı azaltır. (A) 1,3 ve 7 gün （Ölçek çubuğu, 25 μm） kültürlenen birincil kortikal nöronların temsili görüntüleri. （B） 7 gün süreyle in vitro olarak kültürlenen birincil kortikal nöronlardan NeuN artı hücrelerin yüzdesi.(C) NeuN(yeşil) ve 4',6-diamidino-2-fenilindolün (DAPI) temsili görüntüleri ( mavi) in vitro 7 gün kültürlenen birincil kortikal nöronlardan (Ölçek çubuğu, 10 um). (D) 3 saat OGD （Ölçek çubuğu, 25 μm） sonrasında 24 hof kültüründe her gruptan birincil kortikal nöronların temsili görüntüleri. 3 saat OGDor kontrol koşullarına tabi tutulan nötronla zenginleştirilmiş kültürlerde （E）CCK-8 tahlili, ardından 24 saat daha çeşitli NB-EPA konsantrasyonları ile işleme tabi tutulur.(F) 24 saatte ek nöronların yüzdesi 3 saat OGD'den sonra kültür. (G) 3 saat OGD'den sonra 24 saat kültürde her gruptan p53, PUMA ve Bax'ın temsili Western blot görüntüleri.(H)Verilerin dansitometrik analizi (G)'de gösterilir. Veriler ortalama ±SEM'dir (her grupta n =3).* p<0.05 compared="" to="">

2.6. NB-EPA, p53-PUMA'yı Bastırarak Nöronları Apoptozdan Korur

Sinyalleme p53-PUMA yolunun, iskemi/reperfüzyonun neden olduğu serebral nöronal hücre apoptozisine katıldığı bilinmektedir [20]. Burada NB-EPA'nın nöronal ölüme karşı korunmasının p53-PUMA yolunun inhibisyonu ile ilişkili olup olmadığını araştırdık. Şekil 6A'da gösterildiği gibi, NB-EPA, OGD ile koşullandırılmış hücre apoptozunu iptal etti ancak bir p53 inhibitörü olan Pififithrin- (PFT) ile ön işleme tabi tutulan numuneler üzerinde hiçbir etkisi olmadı. Bu arada, NB-EPA tedavisi, OGD ile koşullandırılmış nöronlarda pro-apoptotik protein Bax'ın ekspresyonunu belirgin şekilde inhibe etti, ancak PFT ile önceden tedavi edilenler üzerinde hiçbir etkisi olmadı (Şekil 6B). PUMA ekspresyonu, OGD yüklemesinden sonra nöronlarda belirgin şekilde artarken, PUMA mRNA ve protein ekspresyonu, PFT ile ön işleme tabi tutulmuş nöronlarda değişmedi, bu da nöronlarda PUMA indüksiyonunun p53-bağımlı olduğunu gösterir (Şekil 6C). NB-EPA tedavisi, nöronlarda OGD'nin neden olduğu PUMA ekspresyonunu inhibe etti, ancak PFT ile ön işleme tabi tutulmuş nöronlar üzerinde hiçbir etkisi olmadı (Şekil 6C). Spesifik PUMA susturma özelliğine sahip serebral nöronlar, PUMA eksprese eden nöronlara kıyasla OGD tehdidinden 24 saat sonra daha düşük bir apoptotik hücre yüzdesi (Şekil 6D) ve azaltılmış bir Bax proteini ekspresyonu (Şekil 6E) gösterdi. Bu nedenle, bu veriler, OGD kaynaklı nöron apoptozunun NB-EPA aracılı inhibisyonunun, büyük ölçüde p53-PUMA yolunun baskılanmasına bağlı olduğunu göstermektedir.

Şekil 6. NB-EPA, p53-PUMA yolunun inhibisyonu yoluyla nöron apoptozunu azaltır. (A) 24 saatlik kültürde NB-EPA ile veya olmadan ve 3 saat OGD'den sonra p53 inhibisyonu olan veya olmayan anneksin artı nöronların yüzdesi. (B) 24 saatlik kültürde NB-EPA ile veya olmadan ve 3 saat OGD'den sonra p53 inhibisyonu olan veya olmayan Bax'ın temsili Western blot görüntüleri (solda); Bax protein ekspresyonunun dansitometrik analizi (sağda). (C) NB-EPA ile veya NB-EPA olmadan 12 saatlik kültürde ve 3 saatlik OGD'den sonra nöronlarda PUMA mRNA ekspresyonu (solda); NB-EPA ile veya NB-EPA olmadan 24 saatlik kültürde ve 3 saatlik OGD'den sonra nöronlarda PUMA protein ekspresyonunun ortalama yüzdeleri (sağda). (D) NB-EPA ile veya olmadan ve 3 saat OD'den sonra 24 saatlik kültürde PUMA yıkımı olan veya olmayan anneksin nöronlarının yüzdesi. veya NB-EPA olmadan ve 3 saat OGD'den sonra (sol); Bax protein ekspresyonunun dansitometrik analizi (sağda). Veriler ortalama ± SEM'dir (grup başına n=3).*p< 0.05="" compared="" to="" vehicle.="" n.s.="" not="">

3. Tartışma

Perinatal asfiksinin neden olduğu neonatal hipoksik-iskemik hasar, yenidoğan döneminde en sık görülen hastalıklardan biridir. Bebeklerde beyin hasarını azaltan veya nörolojik fonksiyonu iyileştiren etkili farmasötik terapötik müdahaleler bulunmamaktadır [21]. Bu çalışmada, yeni bir macamid NB-EPA ile tedavinin neonatal farelerde hipoksik-iskemik beyin hasarını önemli ölçüde azalttığını bulduk. NB-EPA'nın nöro-koruması, nöronal ölümü inhibe ederken nöronal hayatta kalmanın yukarı regülasyonu ile ilgiliydi. Özellikle, NB-EPA aracılı antiapoptotik mekanizma, p53-PUMA sinyalinin baskılanmasına bağlıydı. Maca'nın karakteristik belirteç bileşikleri olarak bilinen makamidler, benzilamin ve değişken derecede doymamışlığa sahip uzun zincirli bir yağ asidi parçasından oluşur [22].

Maca özünde yirmi üç çeşit macamid rapor edilmiştir, bunlar arasında N-benzylhexadecanamide Peru'dan maca'da en bol bulunan bileşiktir, N-benzyl-9Z,12Z-octadecadienamide ise Yunnan maca'daki en zengin bileşiktir. [23]. Bu çalışmada, Yunnan'dan maca'da yeni bir macamid NB-EPA belirledik. Macamid NB-EPA, omega-3 çoklu doymamış yağ asidinin (n-3 PUFA) ana bileşenlerinden biri olan benzilamin ve eikosapentaenoik asitten (EPA; 20:5, n-3) oluşur. ). n-3 PUFA'ların ve bunların metabolitlerinin merkezi sinir sisteminde var olduğu ve beyin fonksiyonu ve nörotransmisyon, nörojenez ve nöroinflamasyon gibi hastalıklarda çok önemli roller oynadığı bildirilmiştir [24]. Not olarak, bazı çalışmalar n-3 PUFA'lar ve dokosaheksaenoik asit (DHA; 22:6, n-3) yerine EPA'nın çoğu iskemik inme tipi için daha düşük risklerle ilişkili olduğunu öne sürmüştür [25 ]. Bu bulgularla uyumlu olarak, bu yeni macamid NB-EPA'nın sadece beyin hasarını hafifletmekle kalmayıp, aynı zamanda HI hasarından sonra nörodavranışsal eksiklikleri de iyileştirdiğini gösterdik. Nöronlar, girdi bilgilerini birbirine bağlama ve bütünleştirme ve bilgi gönderme işlevine sahip sinir sisteminin en temel yapısal ve işlevsel birimleridir. Hipoksi ve iskeminin neden olduğu beyin yaralandığında, çok sayıda nöron hasar görür ve bu da nörolojik işlev bozukluğuna neden olur. Hücresel stres yanıtının önemli bir düzenleyicisi olan p53, beyin hasarından sonra iskemik alanlarda aktive edilebilir [26]. Nöronal apoptozu teşvik edebilir ve p53 eksikliği veya p53 inhibitörlerinin uygulanması, çeşitli inme modellerinde beyin hasarını önemli ölçüde azaltabilir [27]. p53-aracılı apoptoz, aralarında PUMA, ap53- ve apoptozun yukarı regüle edilmiş modülatörünün, p53'ün akış aşağısında güçlü bir proapoptotik gen olduğu çeşitli moleküler mekanizmalar yoluyla meydana gelir [28]. Çalışmalar, p53-PUMA yolunun, sıçanlarda striatum nöronlarının mitokondriyal inhibitör ile indüklenen apoptozunda rol oynadığını göstermiştir [29].

böbrek hasarı ve hastalığıcistanche propiadades

p53 inhibitörleri ve PUMA siRNA tarafından p53-PUMA geri besleme döngüsü aktivasyonunun inhibisyonu, iskemi-reperfüzyonun neden olduğu nöronal apoptozu ve inflamasyonu azaltabilir [30]. Burada, bulgularımız, PUMA'nın HI beyin hasarından sonra nöronlarda p53-aracılı apoptozun güçlü bir yürütücüsü olduğunu gösteren bu çalışmalarla tutarlıdır. NB-EPA tedavisi, nöronlarda HI kaynaklı PUMA yükselmesini engeller. Ayrıca, NB-EPA'nın nöronal hayatta kalma üzerindeki koruyucu etkileri, büyük ölçüde PUMA sinyallemesinin baskılanmasına bağlıdır. Artan kanıtlar, n-3 PUFA'ların, iskemik serebral hasardan sonra nöron sağkalımına ve nörogeneze katkıda bulunduğunu göstermektedir [31,32]. İnmenin prognozunu iyileştirebilir ve daha fazla nöron hasarını sınırlayabilirler [33]. İskemik inme, subventriküler bölgedeki (SVZ) nöral progenitör hücrelerin proliferasyonunu ve farklılaşmasını indüklese de, yeni oluşturulan nöronların çoğu inmeden kısa bir süre sonra öldü [34]. n-3 PUFA'ların sadece olgunlaşmamış nöronların hayatta kalmasını arttırmakla kalmayıp, aynı zamanda inme hasarından sonra kortikal parankimde olgunlaşmalarını kolaylaştırdığı da bildirilmiştir [35]. Son zamanlarda, birkaç çalışma, mitokondriyal solunum fonksiyonunun iyileştirilmesi ile ilişkili olan nöronal hasarın iyileştirilmesinde makamidlerin yararlı etkisini de öne sürmüştür [36,37].

AKT sinyal iletim yolu, anti-apoptoz mekanizmasında önemli bir rol oynar. Beyin yaralandığında, AKT yolu aktive olur ve vücut kendini koruma ve yaralanma onarımını başlatarak p-AKT ekspresyonlarının artmasına neden olur [38-41]. Bu bulgular doğrultusunda, NB-EPA ile tedavinin, proapoptotik yolu inhibe ederken, hayatta kalma yanlısı AKT sinyalinin aktivasyonu yoluyla HI aracılı beyin hasarına karşı nöronal sağkalımı koruduğunu gözlemliyoruz.

Uzun bir süre nörobiyologlar, nöral kök hücrelerin (NSC'ler) doğumdan kısa bir süre önce veya sonra ortadan kaybolduğuna ve o sırada nörojenezin durduğuna inanıyorlardı. Olgun beyinde yeni nöron olmadığı fikri 1960'larda değişmeye başladı. Araştırmanın gelişmesiyle, yetişkin NSC'lerin esas olarak hipokampal dentat girusun SVZ'sinde ve subgranüler bölgesinde (SGZ) var olduğu bulunmuştur [42-44]. Ayrıca, daha sonra NSC'lerin merkezi sinir sisteminin (CNS) diğer geniş alanlarında da var olduğu doğrulandı [45]. Son çalışmalar, korteksteki endojen NSC'lerin beyin hasarından sonra aktive olabileceğini ve kendi kendini yenileme, proliferasyon ve yeni nöronlar, astrosit ve oligodendrosit üretimi yoluyla hipoksik-iskemik beyin hasarının onarımına katkıda bulunabileceğini göstermiştir [46,47] . DCX, nöronal hücrelerdeki mikrotübülleri stabilize ederek nöron onarımına katkıda bulunur ve yeni nöronların beynin hasarlı bölgelerine göçünü izlemek için bir belirteci temsil eder [48]. Hipoksik-iskemik beyin hasarı ve ciddi travmatik beyin hasarı, DCX eksprese eden yeni striatum nöronlarının üretimini arttırır [49]. Ki-67, G0 fazı dışındaki her çoğalma döngüsünü kapsayan, çoğalan hücrelerle ilişkili bir nükleer antijendir. Bu çalışmada, NB-EPA uygulaması, HI beyin hasarından sonra Ki-67 artı DCX artı hücrelerinin yukarı regülasyonu ile ilişkili olan nörojenezi açıkça destekler. Bununla birlikte, Ki-67 artı DCX artı hücrelerinin sayısındaki artışın, NB-EPA tarafından indüklenen nöral kök hücrelerin çoğalması ve farklılaşması ile ilgili olup olmadığı hala daha fazla çalışılması gerekmektedir.

Referanslar

1 Thornton, C.; Rousset, C.; Kichev, A.; Miyakuni, Y.; Vontell, R.; Baburamani, AA; Fleiss, B.; Gressens, P.; Hagberg, H. Yenidoğan beyin hasarının moleküler mekanizmaları. Nörol. Araş. Int. 2012, 2012, 506320. [CrossRef]

2. Ma, Q.; Zhang, L. Fetal hipoksiye yanıt olarak hipoksik-iskemik ensefalopatinin epigenetik programlaması. prog. Nörobiyol. 2015, 124, 28–48. [CrossRef] [PubMed]

3. Conforti M, HD; Deniz, BF; de Almeida, W.; Miguel, PM; Bronaugh, L.; Vieira, MC; de Oliveira, MÖ; Pereira, LO Neonatal hipoksi-iskemi, sıçanlarda motor kontrolünde yer alan morfolojik yapıları etkilemeden, akrobatik eğitim ile düzelen hafif motor disfonksiyona neden oldu. Beyin Araş. 2019, 1707, 27–44. [Çapraz Referans]

4. Yıldız, EP; Ekici, B.; Tatlı, B. Neonatal hipoksik-iskemik ensefalopati: Hastalık patogenezi ve tedavisi üzerine bir güncelleme. Uzman. Rev. Neurother. 2017, 17, 449–459. [Çapraz Referans]

5. Azzopardi, DV; Strohm, B.; Edwards, AD; Boya, L.; Halliday, HL; Juszczak, E.; Kapellou, Ö.; Levene, M.; Marlow, N.; Porter, E.; et al. Perinatal asfiksiyel ensefalopatiyi tedavi etmek için orta derecede hipotermi. N. İngilizce J. Med. 2009, 361, 1349-1358. [CrossRef] [PubMed]

6. Tagin, MA; Woolcott, CG; Vincer, MJ; Whyte, RK; Stinson, DA Neonatal hipoksik-iskemik ensefalopati için Hipotermi: Güncellenmiş bir sistematik derleme ve meta-analiz. Kemer Pediatr. ergen Med. 2012, 166, 558–566. [CrossRef] [PubMed]

7. Thoresen, M.; Sabir, H. Epilepsi: Yenidoğan nöbetleri hala güvenli ve etkili tedaviden yoksundur. Nat Rev Neurol. 2015, 11, 311–312. [CrossRef] [PubMed]

8. Nair, J.; Kumar, Yenidoğanlarda Hipoksik İskemik Ensefalopati Yönetiminde VHS Güncel ve Gelişen Tedaviler. Çocuklar 2018, 5, 99. [CrossRef] [PubMed]

9. Gonzales, GF; Gonzales, C.; Gonzales-Castañeda, C. Lepidium meyenii (Maca): Gelenekten bilime Peru'nun dağlık bölgelerinden bir bitki. Forsch. Tamamlandı. 2009, 16, 373-380. [Çapraz Referans]

10. Chen, L.; Li, J.; Fan, L. Çin'in farklı bölgelerinde yetiştirilen hipokotillerde (Lepidium meyenii Walp.) maca'nın besin bileşimi. J. Gıda Kalitesi 2017, 2017, 3749627. [CrossRef]

11. Balick, MJ; Lee, R. Maca: Geleneksel gıda mahsulünden enerji ve libido uyarıcısına. Alternatif. orada. Sağlık Med. 2002, 8, 96.

12. Chen, SX; Li, KK; Pub, D.; Jiang, SP; Chen, B.; Chen, LR; Yang, Z.; Mac.; Gong, Maca'dan (Lepidium meyenii Walp Çeşitleri) Ana Makamitlerin ve Makaenlerin Ultrason Destekli Ekstraksiyonun, HPLC ve UHPLC-ESI-Q-TOF-MS/MS Analizinin XJ Optimizasyonu. Moleküller 2017, 22, 2196. [CrossRef]

13. Yang, Q.; Jin, W.; Lv, X.; Dai, P.; Ao, Y.; Wu, M.; Deng, W.; Yu, L. Makamidlerin uzun süreli yüzen farelerde dayanıklılık kapasitesi ve anti-yorgunluk özelliği üzerindeki etkileri. Eczacılık Biol. 2016, 54, 827-834. [CrossRef] [PubMed]

14. Wang, T.; Güneş, CH; Zhong, HB; Gong, Y.; Cui, ZK; Xie, J.; Wang, YP; Liang, C.; Cao, HH; Chen, XR; et al. N-(3- metoksibenzil)-(9Z,12Z,15Z)-oktadekatrienamid, kanonik Wnt/ -katenin sinyal yolu yoluyla kemik oluşumunu destekler. Fitoster. Araş. 2019, 33, 1074-1083. [Çapraz Referans]

15. Uçiyama, F.; Jikyo, T.; Takeda, R.; Ogata, M. Lepidium meyenii (Maca), dişi sıçanlarda luteinize edici hormonun serum seviyelerini arttırır. J. Etnofarmakol. 2014, 151, 897–902. [CrossRef] [PubMed]

16. Alasmari, M.; Böhlke, M.; Kelley, C.; Mahir, T.; Pino-Figueroa, A. Macamides tarafından Yağ Asidi Amit Hidrolaz (FAAH) İnhibisyonu. Mol. Nörobiyol. 2019, 56, 1770-1781. [Çapraz Referans]

17. Huang, YJ; Peng, XR; Qiu, Maca'daki (Lepidium meyenii) Glukozinolatlardan Türetilen Kimyasal Bileşenler Üzerindeki MH İlerlemesi. Nat. Ürün Bioprospect. 2018, 8, 405–412. [CrossRef] [PubMed]

18. Piens, M.; Müller, M.; Bodson, M.; Baudouin, G.; Plumier, JC Kısa bir yukarı akış promotör bölgesi, farklılaşan nöronlarda fare çift kortin geninin transkripsiyonel düzenlenmesine aracılık eder. BMC. Nörobilim. 2010, 11, 64. [ÇaprazRef]

19. Rahmanzadeh, R.; Hüttmann, G.; Gerdes, J.; Scholzen, T. PKI-67'nin kromofor destekli ışıkla inaktivasyonu, ribozomal RNA sentezinin inhibisyonuna yol açar. Hücre Prolif. 2007, 40, 422-430. [Çapraz Referans]

20. Hong, LZ; Zhao, XY; Zhang, HL p53-iskemik beyin hasarında nöronal hücre ölümüne aracılık etti. Neurosci Bull. 2010, 26, 232-240. [Çapraz Referans]

21. Wachtel, EV; Verma, S.; Mally, Yenidoğan ensefalopatili yenidoğanların mevcut yönetimine ilişkin PV Güncellemesi. Curr Probl Pediatr. ergen Sağlık Hizmetleri 2019, 49, 100636. [CrossRef] [PubMed]

22. Wang, S.; Zhu, F. Maca'nın (Lepidium meyenii) kimyasal bileşimi ve sağlığa etkileri. Gıda Kimyası 2019, 288, 422-443. [Çapraz Referans]

23. Carvalho, FV; Ribeiro, PR Yapısal çeşitlilik, biyosentetik yönler ve Lepidium meyenii'nin biyoaktif bileşiklerinin tanımlanması için LC-HRMS veri derlemesi. Gıda Araş. Int. 2019, 125, 108615. [CrossRef]

24. Bazinet, RP; Layé, S. Çoklu doymamış yağ asitleri ve bunların beyin fonksiyonu ve hastalıklarındaki metabolitleri. Nat. Rev. Neurosci. 2014, 15, 771–785. [CrossRef] [PubMed]

25. Venø, SK; Bork, CS; Jakobsen, MU; Lundbye-Christensen, S.; McLennan, PL; Bach, FW; Overvad, K.; Schmidt, EB Marine n-3 Çoklu Doymamış Yağ Asitleri ve İskemik İnme Riski. İnme 2019, 50, 274–282. [Çapraz Referans]

26. Yonekura, İ.; Takai, K.; Asai, A.; Kawahara, N.; Kirino, T. p53, küresel iskeminin neden olduğu hipokampal nöron ölümünü güçlendirir. J. Cereb. Kan akışı. Metab. 2006, 26, 1332-1340. [CrossRef] [PubMed]

27. Xie, YL; Zhang, B.; Jing, L. MiR-125b, serebral iskemi-reperfüzyon hasarının sıçan modellerinde Bax/Sitokrom C/Kaspaz-3 apoptotik sinyal yolunu hedefleyerek bloke eder. Nörol. Araş. 2018, 40, 828-837. [CrossRef] [PubMed] 28. Chen, H.; Tian, ​​M.; Jin, L.; Jia, H.; Jin, Y. PUMA, fare serebral astrositlerinin iskemi/reperfüzyon kaynaklı apoptozunda rol oynar. Nörobilim 2015, 284, 824-832. [CrossRef] [PubMed]

29. Zhang, XD; Wang, Y.; Wang, Y.; Zhang, X.; Han, R.; Wu, JC; Liang, ZQ; Gu, ZL; Han, F.; Fukunaga, K.; et al. p53, sıçan striatumunda mitokondri disfonksiyonuyla tetiklenen otofaji aktivasyonuna ve hücre ölümüne aracılık eder Otofaji 2009, 5, 339–350. [CrossRef] [PubMed]

30. Li, XQ; Yu, Q.; Chen, FS; Tan, WF; Zhang, ZL; Ma, H. Anormal p53-PUMA geri besleme döngüsü aktivasyonunu inhibe etmek, kaspaz 3 ve NF-κB sitokin yolunu aşağı regüle ederek sıçanlarda iskemi reperfüzyonunun neden olduğu nöroapoptoz ve nöroinflamasyonu hafifletir. J. Neuroinflflamm. 2018, 15, 250. [CrossRef] [PubMed]

31. Şi, Z.; Ren, H.; Luo, C.; Yao, X.; Dudak.; O, Ç.; Kang, JX; Wan, JB; Yuan, TF; Su, H. Zenginleştirilmiş Endojen Omega-3 Çoklu Doymamış Yağ Asitleri Kortikal Nöronları Deneysel İskemik Yaralanmadan Korur. Mol. Nörobiyol. 2016, 53, 6482–6488. [CrossRef] [PubMed]

32. Belayev, L.; Hong, SH; Mengani, H.; Marcell, SJ; Obenaus, A.; Freitas, RS; Khutorova, L.; Balaszczuk, V.; Haziran, B.; Oria, RB; et al. Dokosanoidler Nörogenezi ve Anjiyogenezi, Kan-Beyin Bariyer Bütünlüğünü, Yarı Gölgeli Korumayı ve Deneysel İskemik İnme Sonrası Nöro-davranışsal İyileşmeyi Destekler. Mol. Nörobiyol. 2018, 55, 7090-7106. [Çapraz Referans]

33. Zendel, A.; Habib, P.; Dang, J.; Lammerding, L.; Hoffmann, S.; Beyer, C.; Slowik, A. Omega-3 çoklu doymamış yağ asitleri, astrositler ve mikroglia ile etkileşimler yoluyla nöroinflamasyonu iyileştirir ve iskemik inme hasarını azaltır. J. Nöroimmünol. 2015, 278, 200–211. [Çapraz Referans]

34. Ohab, JJ; Fleming, S.; Blesch, A.; Carmichael, ST İnme sonrası nörogenez için bir nörovasküler niş. J. Neurosci. 2006, 26, 13007-13016. [CrossRef] [PubMed]

35. Zhang, W.; Wang, H.; Zhang, H.; Sızıntı, RK; Shi, Y.; Hu, X.; Gao, Y.; Chen, J. Omega-3 çoklu doymamış yağ asitleri içeren diyet takviyesi, nörovasküler restoratif dinamikleri güçlü bir şekilde destekler ve felçten sonra nörolojik fonksiyonları iyileştirir. Tecrübe. Nörol. 2015, 272, 170–180. [Çapraz Referans]

36. Gugnani, KS; Vu, N.; Rondón-Ortiz, AN; Böhlke, M.; Maher, TJ; Pino-Figueroa, AJ Makamidlerin U-87 MG glioblastoma hücrelerinde manganez kaynaklı mitokondriyal bozulma üzerindeki nöroprotektif aktivitesi. Toksikol. Uygulama Farmakol. 2018, 340, 67-76. [Çapraz Referans]

37. Zhou, Y.; Wang, H.; Guo, F.; Günah.; Brantner, A.; Yang, J.; Han, L.; Wei, X.; Zhao, H.; Bian, B. N-benzilheksadekanamidin Nöroprotektif Etkisinin Altında Olan Mekanizmanın Entegre Proteomik ve Lipidomik İncelenmesi. Moleküller 2018, 23, 2929. [CrossRef] [PubMed]

38. Liu, Y.; Liu, Y.; Jin, H.; Kong, P.; Zhang, Y.; Tong, C.; Shi, X.; Liu, X.; Tong, Z.; Shi, L.; et al. Soğuk stres kaynaklı beyin hasarı, TRPV1 kanallarını ve PI3K/AKT sinyal yolunu düzenler. Beyin Araş. 2017, 1670, 201-207. [Çapraz Referans]

39. Xu, W.; Aydınlatılmış.; Gao, L.; Lenahan, C.; Zheng, J.; Yan, J.; Shao, A.; Zhang, J. Sodyum Benzoat, Nöronal Apoptozu Önleyerek ve Bir Sıçan İntraserebral Kanama Modelinde Mitokondri Aracılı Oksidatif Stresi Azaltarak İkincil Beyin Hasarını Azaltır: DJ-1/Akt/IKK/NFκB Yolunun Olası Katılımı. Ön. Mol. Nörobilim. 2019, 12, 105. [CrossRef]

40. Li, J.; Hiç.; Wang, JN; Yin, XP; Zhou, H.; Wang, YS Curcumin, PI3K/Akt sinyal yolunu aktive ederek vasküler endotelyal büyüme faktörlerini hedefler ve yenidoğan sıçanlarda beyin hipoksik-iskemik hasarını iyileştirir. Koreli. J. Physiol. Farmakol. 2020, 24, 423–431. [Çapraz Referans]

41. Li, T.; Xu, W.; Gao, L.; Guan, G.; Zhang, Z.; O, P.; Xu, H.; Fan, L.; Yan, F.; Chen, G. Mezensefalik astrositten türetilen nörotrofik faktör, Akt'ye bağlı prosurvival yolunu aktive ederek ve kan-beyin bariyeri bütünlüğünü savunarak subaraknoid kanamanın neden olduğu erken beyin hasarına nöroproteksiyon sağlar. FASEB J. 2019, 33, 1727–1741. [Çapraz Referans]

42. Morshead, CM; Reynolds, BA; Craig, CG; McBurney, MW; Staines, WA; Morassutti, D.; Weiss, S.; van der Kooy, D. Yetişkin memeli önbeyindeki nöral kök hücreler: Subependimal hücrelerin nispeten sakin bir alt popülasyonu. Nöron 1994, 13, 1071-1082. [Çapraz Referans]

43. Chiasson, BJ; Tropepe, V.; Morshead, CM; van der Kooy, D. Yetişkin memeli ön beyin ependimal ve subependimal hücreleri proliferatif potansiyel gösterir, ancak sadece subependimal hücreler nöral kök hücre özelliklerine sahiptir. J. Neurosci. 1999, 19, 4462-4471. [CrossRef] 44. Alvarez-Buylla, A.; Lim, DA Uzun vadede: Yetişkin beyninde germinal nişlerin korunması. Nöron 2004, 41, 683-686. [Çapraz Referans]

45. Vescovi, AL; Snyder, EY Nöral kök hücre klonlarının kuruluşu ve özellikleri: Plastisite in vitro ve in vivo. Beyin Patol. 1999, 9, 569-598. [CrossRef] [PubMed] 46. Buffo, A.; Ritüel, İ.; Tripathi, P.; Leiper, A.; Çolak, D.; Korna, AP; Mori, T.; Götz, M. Reaktif gliozun kökeni ve soyu: Yaralı beyinde çok noktalı hücre kaynağı. Proc. Natl. Acad. bilim ABD 2008, 105, 3581–3586. [Çapraz Referans]

47. Ahmed, AI; Ştaya, AB; Zaben, MJ; Owens, EV; Kiecker, C.; Doğum sonrası fare korteksindeki gri, WP Endojen GFAP-pozitif nöral kök/progenitör hücreler, travmatik beyin hasarının ardından aktive olur. J. Nörotravma 2012, 29, 828-842. [CrossRef] [PubMed] 48. Horesh, D.; Sapir, T.; Francis, F.; Kurt, SG; Caspi, M.; Elbaum, M.; Chelly, J.; Reiner, O. Doublecortin, bir mikrotübül stabilizatörü. Hımm. Mol. Genet. 1999, 8, 1599-1610. [CrossRef] [PubMed]

49. Ong, J.; Uçak, JM; Ebeveyn, JM; Silverstein, FS Hipoksik-iskemik yaralanma, yenidoğan sıçanda subventriküler bölge proliferasyonunu ve nörojenezi uyarır. Pediatr. Araş. 2005, 58, 600-606. [CrossRef] [PubMed]

50. Shao, Y.; Li, Y.; Liu, T. Maca'dan (Lepidium meyenii Walp.) ana macamidlerin ekstraksiyon işleminin optimizasyonu üzerine çalışma. Gıda. Araş. geliştirici 2017, 38, 35–39.

51. Skorupskaite, V.; Makareviciene, V.; Gumbyte, M. Mikroalglerden biyodizel yakıt üretimi sırasında eşzamanlı yağ ekstraksiyonu ve transesterifikasyon fırsatları: Bir inceleme. Yakıt. İşlem. Teknoloji. 2016, 150, 78-87. [Çapraz Referans]

52. Pirinç, JE, 3.; Vannucci, RC; Brierley, JB Sıçanlarda olgunlaşmamışlığın hipoksik-iskemik beyin hasarı üzerindeki etkisi. Anne. Nörol. 1981, 9, 131-141. [CrossRef] [PubMed]

53. Xiao, AJ; Chen, W.; Xu, B.; Liu, R.; Turlova, E.; Barszczyk, A.; Güneş, CL; Liu, L.; Deurloo, M.; Wang, GL; et al. Deniz bileşiği ksiloketal B, neonatal hipoksik-iskemik beyin hasarını azaltır. Mart Uyuşturucu 2014, 13, 29-47. [CrossRef] [PubMed]

54. Jiao, M.; Li, X.; Chen, L.; Wang, X.; Yuan, B.; Liu, T.; Dong, Q.; Mei, H.; Yin, H. Yenidoğan hipoksik-iskemik beyin hasarında astrosit kaynaklı IL-33'nin nöroprotektif etkisi. J. Neuroinflflamm. 2020, 17, 251. [CrossRef] [PubMed]