Kurkuminin Parkinson Hastalığında Nöroprotektif Aktiviteleri: Literatürün Gözden Geçirilmesi

İletişim:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Farmakoloji Anabilim Dalı, Dubai Tıp Fakültesi, Dubai 20170, Birleşik Arap Emirlikleri; dr.eslam@dmcg.edu; Tel.: artı 971-4212-0556

Soyut: Parkinsonhastalığı (PD), striatal terminallerinde dopamin (DA) azalması ile karakterize edilen, substantia nigra pars compacta'nın (SNpc) dopaminerjik nöronlarını etkileyen, yavaş ilerleyen bir multisistem bozukluğudur. PD'nin levodopa veya DA reseptör agonistleri ile tedavisi, striatumdaki tükenmiş DA'nın işlevini değiştirir. Bu ajanlarla uzun süreli tedavi genellikle değişken terapötik etkilere sahiptir ve istenmeyen diskinezinin gelişmesine yol açar. Sonuç olarak, yönetimde çok önemli bir karşılanmamış talepParkinsonHastalık, nörodejenerasyon sürecini yavaşlatabilecek, durdurabilecek veya tersine çevirebilecek yeni yaklaşımların keşfidir. ile doğal maddeler içeren yeni potansiyel tedavilersinir koruyucufaaliyetler geliştirilmektedir. Curcumin, Curcuma longa'nın (zerdeçal) rizomlarından izole edilen polifenolik bir bileşiktir. Güçlü anti-inflamatuar, antioksidan, serbest radikal süpürücü, mitokondriyal koruyucu ve demir şelatlayıcı etkilere sahip olduğu gösterilmiştir ve PD tedavisi için umut verici bir terapötik ve nutrasötik ajan olarak kabul edilir. Bununla birlikte, kurkuminin farmakolojik etkilerine aracılık eden moleküler ve hücresel mekanizmalar büyük ölçüde bilinmemektedir. Nikotinik reseptörlerin ve daha kesin olarak seçici 7 nikotinik asetilkolin reseptörlerinin ( 7-nAChR) uyarılmasının oynadığı bulunmuştur Citation: Nebrisi, EEnöroprotektifKurkumin'in Türkiye'deki FaaliyetleriParkinsonHastalık: Literatürün Gözden Geçirilmesi. Int. J. Mol. bilim 2021, 22, 11248. https://doi.org/ 10.3390/ijms222011248

Akademik Editör: Botond Penke, "kolinerjik anti-inflamatuar yol" yoluyla bağışıklık sisteminde önemli bir düzenleyici rol. Son zamanlarda, 7-nAChR'nin PD'de potansiyel bir terapötik yaklaşım olduğu öne sürülmüştür. Bu derlemede, ayrıntılı mekanizmalarsinir koruyucuyardımcı olmak için potansiyel bir terapötik ajan olarak kurkumin aktiviteleriParkinsonHastalar ayrıntılı olarak tartışılmakta ve detaylandırılmaktadır.

Anahtar Kelimeler: kurkumin; Parkinson hastalığı; nöroproteksiyon; anti-inflamatuar; antioksidan; 7-nAChR

Cistanche bitkisinin çok iyi bir nöroprotektif etkisi vardır.

1. Giriş

Parkinsonhastalığı (PD) sonra en yaygın ikinci nörodejeneratif hastalıktırAlzheimerİlk olarak bir İngiliz doktor ve cerrah olan James tarafından tanımlanan hastalık (AH)ParkinsonEssay on the Shaking Palsy'yi 1817'de yazan ve daha sonraParkinsonhastalık Jean-Marie Charcot [1]. PD, SNPC'nin dopaminerjik nöronlarında ve striatumdaki terminallerinde büyük nöropatolojik dejenerasyonu içeren bir hastalıktan ziyade yavaş ilerleyen bir çoklu sistem bozukluğudur.

Patolojik olarak, hastalık, alfa-sinüklein proteininin fosforilasyonu ve proteinli inklüzyonların oluşumu, nöronlarda Lewy cisimcikleri (LB) ve aksonlarda ve dendritlerde Lewy nöritleri (LN) ve ayrıca dopaminerjik nigrostriatal nöronal dejenerasyon ile ayırt edilir [2]. Mekanik olarak, dopaminerjik nöronal dejenerasyonda birkaç faktör rol oynamaktadır: (1) Genetik bir mutasyon, proteinin yanlış katlanmasına ve oksidatif strese neden olur. (2) Toksinlere maruz kalma, mitokondriyal işlev bozukluğuna ve reaktif oksijen türlerinde (ROS) bir artışa neden olur. (3) Nöroinflamasyon ve kronik mikroglial aktivasyon, her ikisi de proinflamatuar mediatörleri serbest bırakarak ve diğer moleküler ve hücresel fonksiyonları değiştirerek nöronal dejenerasyona neden olur [3-5].

PD, yaşla birlikte hastalığın prevalansının arttığı yaşa bağlı bir hastalıktır. Sanayileşmiş ülkelerde, prevalans 6 yaşın üzerindeki insanlar için yüzde 10 ve her yaştan insan için yüzde 0,3'tür [6]. Vakaların büyük çoğunluğu sporadik olmasına rağmen, hastaların yaklaşık yüzde 10-15'inde ailede PD öyküsü vardır. Çevresel hakaretler, diğer faktörlerin yanı sıra, mitokondriyal disfonksiyon, oksidatif stres, protein kullanımındaki değişiklikler, immün modülatör adaptasyonları ve diğer moleküler ve hücresel fonksiyonlardaki değişiklikler dahil olmak üzere PD'de görülen dejeneratif değişikliklere katkıda bulunur [3,7].

Bugüne kadar, hiçbir ilaç PD'nin ilerlemesini iyileştirmez veya durdurmaz. Esas olarak beyindeki dopaminerjik sistemde işlevsiz olan Levodopa veya L-dopa (L-3,4-dihidroksifenilalanin), 1960'larda intraserebral DA konsantrasyonunu artıran bir dopamin (DA) ön ilacı olarak tanıtıldı. 1970 yılında FDA tarafından onaylanmasından bu yana, L-dopa PD için altın standart tedavi olmuştur. Bununla birlikte, L-dopa ile birkaç ay ila yıllarca tedaviden sonra, hastalarda L-dopa ile indüklenen diskineziler (LID'ler) olarak bilinen diskineziler [8,9] gibi yan etkiler gelişir. L-dopa kullanımının sınırlandırılmasıyla birlikte, DA agonisti, monoamin oksidaz tip B inhibitörleri (MAO-B), katekol-O-metil transferaz inhibitörleri (COMTI'ler), antikolinerjik, beta- gibi dopamin salınımını arttırmak için başka stratejiler uygulanmıştır. bloker, antipsikotik ve amantadin [10]. Seçilmiş PD hastalarında doğrudan bir etki olarak derin beyin stimülasyonu (DBS) ile cerrahi müdahale bir seçenek haline gelmektedir [11,12]. Tipik olarak, mevcut tüm ilaçlar, striatumdaki tükenmiş DA'nın işlevini herhangi bir ilaç olmadan değiştirmek için tasarlanmıştır.sinir koruyucuaktivite. Bununla birlikte, bu ajanlarla uzun süreli tedavi genellikle değişken terapötik etkilere sahiptir ve istenmeyen advers reaksiyonların gelişmesine yol açar. Zamanla, tedavinin etkinliği azalmaya başlar ve hastaların semptomları ve sakatlıkları kötüleşir, evde bakım ihtiyacı ve sık hastaneye yatışla birlikte yaşam kalitesini etkiler [13,14]. Çeşitli çalışmalara dayanarak, PD hastalarının hastalığın başlangıcından sonraki yaşam beklentisi 6,9 ila 14,3 yıl arasında değişmektedir [15].

Daha önce belirtildiği gibi, mitokondriyal disfonksiyon, oksidatif stres ve protein kullanımındaki değişiklikler, PH'da hücresel fonksiyonları etkileyen üç ana patofizyolojik bozukluktur [2,3,5]. Bu nedenle, daha az yan etki sağlamak ve farklı hücre içi sinyal yollarını hedeflemek için, minimum etkili dozlarda birkaç ilaç veya bileşik kullanan multidisipliner bir yaklaşıma ihtiyaç vardır. Kurkumin gibi bitkilerden elde edilen doğal polifenol bileşikleri birçok uygun biyolojik özelliğe sahiptir. Curcumin, doğal moleküllerin yenilikçi stratejilerinin kullanımı için umut verici bir aday olarak ortaya çıkıyor.sinir koruyucuadjuvan tedavi olarak özellikleriParkinsonhastalık.

Bu bağlamda, bu inceleme,sinir koruyucuPD'de kurkumin aktiviteleri ve ilgili çeşitli mekanizmalar. Curcumin'in farmakokinetiği, farmakodinamiği, biyolojik, hücresel ve moleküler özelliklerinin tümü ele alınmaktadır. Curcumin'e özel bir vurgu yapılır.sinir koruyucu7-nAChR aracılı mekanizma, güvenlik profili, klinik uygulama için mevcut ve gelecek klinik denemeler yoluyla faaliyetler.

narenciye bioflavonoid bileşik kapsüller 100mg

2. Potansiyel Nöroprotektif Ajan Olarak Kurkumin

Curcumin, 1815'te (zerdeçal) Curcuma longa'nın rizomlarından "sarı renklendirici maddeyi" ilk izole eden Vogel ve Pelletier'den almıştır. Daha sonra, 1842'de, zerdeçalın bileşenlerin karmaşık bir karışımı olduğunu keşfettiler ve saf kurkumin yağının izole edilmesi. 1910'da Milobedeska ve Lampe, yapısını diferuloilmetan veya 1,6-heptadien-3,5-dion-1,7-bis ({{10}) olarak nitelendirdi. }hidroksi-3-metoksifenil) (Şekil 1) ve üç yıl sonra kurkumin sentezlediler [16].

2.1. Kurkuminin Kimyasal ve Fiziksel Özellikleri

Kurkumin, üç ana kimyasal maddeden oluşan simetrik bir moleküldür: doymamış diketon parçası içeren yedi karbonlu bir bağlayıcı ile bağlanan O-metoksi fenolik grupları içeren iki aromatik halka sistemi (Şekil 2). Kurkuminoid (sarı pigmentli zerdeçal preparatı) zerdeçalın yüzde 3-5'ini oluşturur ve esas olarak üç türevden oluşur: kurkumin (diferuloilmetan, kurkumin I ~ yüzde 77), dimetoksikurkumin (DMC, kurkumin II), bisdemetoksikurkumin (BDMC, kurkumin III) ve siklokurkumin [17,18]. Her üç türev de doğal zerdeçal analogları olarak kabul edilir. Kurkumin, alkali ortamda baskın olan enol formları ve asidik veya nötr ortamda baskın olan keto formları ile keto-enol tautomerizmi sergiler [17]. Kurkumin, su gibi polar veya nötr çözücülerde çözünmeyen hidrofobik bir bileşiktir. Dimetilsülfoksit (DMSO), etanol ve aseton gibi organik veya hidrofobik çözücülerde çözülebilir [19]. tetrahidrokurkumin (THC), dimetil kurkumin, di-dimetil kurkumin, Vanililidenaseton, Di-(tert-butil-dimetilsilil) kurkumin, O-tert-butil-dimetilsilil kurkumin ve kurkumin-d6, ticari olarak temin edilebilen kurkumin metabolitleridir.

2.2. Curcumin'in Farmakokinetiği ve Farmakodinamiği

Kurkuminin farmakokinetiğiyle ilgili insan çalışmaları, hayvan çalışmalarından elde edilenlere benzer sonuçlar verdi. Zayıf emilimi nedeniyle, kurkumin plazma ve dokularda düşük biyoyararlanım, hızlı hepatik metabolizma ve ayrıca oral uygulamadan sonra en yüksek insan plazma seviyesi 0.41–1.75 umol/L ile bağırsak yoluyla hızlı sistemik eliminasyona sahiptir. 4-8 g kurkumin uygulaması [20,21]. Birçok çalışma, kurkuminin öncelikle karaciğerde metabolize olduğunu, burada alkol dehidrojenaz yoluyla geniş ölçüde indirgendiğini, ardından glukuronat ve sülfat konjugasyonunun takip ettiğini göstermiştir [8,21]. Ayrıca, Perkins ve meslektaşları, istenen sonuçları elde etmek için insanların günlük 1,6 g kurkumin dozuna ihtiyaç duyduğunu bildirmiştir [22].

Hemen hemen tüm çalışmalar, formüle edilmemiş kurkuminin hem hayvanlarda hem de insanlarda düşük biyoyararlanıma sahip olduğunu doğrulamıştır [23,24]. Kurkumin biyoyararlanımını iyileştirmek için çeşitli formülasyonlar geliştirilmiştir. Örneğin nano kurkumin, sulu bir çözeltide kurkumin çözünürlüğünü iyileştirmek için geliştirildi. Cheng et al. fare beyinlerinde daha uzun bir ortalama kalma süresi ile daha yüksek bir plazma konsantrasyonu ve altı kat daha yüksek bir AUC ile sonuçlanan bir nanoparçacık kurkumin formu üretti. [25]. Polilaktik-ko-glikolik asit (PLGA) ve lipozomal formüle edilmiş kurkuminler, bileşiğin suda çözünürlüğünü iyileştirdi [26-28]. Kurkumin geçirgenliği ile ilgili olarak, siklodekstrin (CD) kapsüllü kurkumin, formüle edilmemiş kurkumin ile karşılaştırıldığında kurkumin geçirgenliğini iyileştirmiştir [29]. Piperinin kurkumin ile birlikte uygulanması kurkuminin eliminasyonunu ve yarı ömür klirensini önemli ölçüde azaltmıştır [23,24]. Aljinat-kurkumin nanoparçacıkları (Alg-NP-Cur) [30], piperin ve kurkumin yüklü gliseril mono-oleat nanoparçacıkları (GMO-NP-Pip/Cur) [31], kurkumin yüklü laktoferrin nanoparçacıkları (Lf-NP-Cur) [32] ve kurkumin yüklü polisorbat 80- modifiye keratom (CPC) nanoparçacıkları (NP'ler) [33], kurkumin biyoyararlanımını en üst düzeye çıkarmak için geliştirilmiş farklı preparatlardır.

2.3. Kurkuminin Biyolojik Özellikleri

Çok hedefli bir bileşik olan kurkumin, geleneksel olarak anti-inflamatuar özellikleri [34] ve antioksidan özellikleri [35,36] nedeniyle Asya ülkelerinde çeşitli patolojiler için diyet baharatı ve tıbbi bir bitki olarak kullanılmıştır. Ayrıca, kurkumin antibakteriyel [37], antiviral [38], antifungal [39], anti-artritik [40], hepatoprotektif [41], anti-trombotik [42], kardiyo-koruyucu [43], hipoglisemik [44], anti-alerjik [45,46], yara iyileşmesi [47] ve kemo-koruyucu ve antikanser özellikleri [48-50]. Curcumin'in anti-inflamatuar ve antioksidan etkileri, diğerleri arasında, curcumin'in kritik özelliklerinin temelini oluşturur.sinir koruyucuHem merkezi hem de periferik sinir sistemlerini etkileyen çeşitli nörolojik hastalıklarda etkiler. Kurkuminin çeşitli moleküler hedefleri, in vitro ve in vivo çalışmalardan elde edilen kapsamlı kanıtlara dayalı olarak tanımlanmıştır.

2.4. PD'de Kurkuminin Moleküler ve Hücresel Nöroprotektif Mekanizmaları

Bu derleme, son gelişmelere ve kurkuminin özellikle nörodejeneratif hastalıklara karşı geniş biyolojik etkilerinin altında yatan mekanizmalara odaklanmaktadır.Parkinsonhastalık. Curcumin'in çoklu sinyal iletim yollarının fonksiyonlarını modüle etme yeteneği, hastalığın ilerlemesinde bir azalma ile ilişkilendirilmiştir. Kurkumin, z transkripsiyon (STAT) proteinleri [51] gibi transkripsiyon faktörleri, büyüme faktörleri ve bunların reseptörleri, örneğin epidermal büyüme faktörü reseptörleri ve HER2 [52,53], sitokinler, örneğin interlökin 1b (IL-1) ile etkileşime girer. b), interlökin 6 (IL-6) [54], enzimler, örneğin hex (HO-1) [55] ve hücre proliferasyonunu ve apoptozu düzenleyen genler [56]. Kurkuminin çoklu hücre sinyal yolları ve proteinleri modüle etme ve bunlarla etkileşime girme yeteneği, bu polifenolün etkili bir çok hedefli bileşik olduğunu güçlü bir şekilde gösterir [57-59]. Bu sonuç, kurkumini güçlü bir epigenetik düzenleyici olarak tanımlayan yakın zamanda yayınlanmış birkaç raporla uyumludur [60,61]. İlginç bir şekilde, kurkumin'in MOA-B enzimi [62] üzerindeki inhibitör etkisi, beyinde DA düzeyinde ve mevcudiyetinde bir artışa yol açacaktır, aşağıda tartışıldığı gibi son yıllarda çok dikkat çekmiştir.

PD yönetiminde karşılanmamış kritik bir ihtiyaç, nörodejenerasyon sürecini yavaşlatabilecek, durdurabilecek veya ideal olarak tersine çevirebilecek yeni yaklaşımların keşfidir. kurkuminsinir koruyucupotansiyeli, çeşitli hayvan modellerini kullanan birkaç yeni çalışmada gösterilmiştir.Parkinsonhastalık [63-70]. Örneğin Zbarsky, kurkuminin TH-pozitif nöronların sayısı ve ayrıca striatal DA seviyesi ve metabolitleri üzerindeki koruyucu etkilerini tanımladı; 6-hidroksi dopamine (6-OHDA) karşı dihidroksifenilasetik asit (DOPAC) ve homofilik asit (HVA), PD hayvan modellerinde nörodejenerasyona neden oldu [71]. Kurkuminin, demethoxycurcumin (DMC) ve bisdemethoxycurcumin (BDMC) gibi diğer türevlere göre avantajı, DA reseptör (D2) bağlanma aktiviteleri ve TH artı ve nöron sayısı üzerinde bildirilmiştir [72]. Yang et al. bir 6-OHDA PD modelinde, kurkuminin hasarlı hipokampus üzerindeki koruyucu etkilerini, zihinsel durum, kilo alımı, nörodavranışlar, öğrenme ve hafıza, dopamin ve norepinefrin seviyeleri, hipokampal dokuda nöral rejenerasyon dahil olmak üzere tanımladı ve BDNF, TrkB ve PI3K gibi hücre sağkalımı ile ilgili sinyal yolları [73]. Ayrıca çeşitli nörolojik fonksiyonlarda görev alan nörotrofin büyüme faktörü ailesinin bir üyesi olan beyin kaynaklı nörotrofik faktör (BDNF) PH'de etkilenir [74]. Kurkumin, Trk/PI3K sinyal veren hücresel kaskadını uyararak, tümör nekroz faktörü- (TNF- ) ve kaspaz aktivitesini azaltarak, dolayısıyla PD'nin 6-OHDA modelinde [73,75] BDNF düzeylerini artırarak nöronal rejenerasyonu geri yükler. Son zamanlarda, PD'nin bir 6-OHDA hayvan modelinde [70] kurkuminin nöroprotektif etkilerini araştırdık. Sonuçlar, kurkuminin striatal TH liflerinin ve SNpc nöronlarının hayatta kalmasını arttırdığını, anormal dönüş davranışını azalttığını vesinir koruyucuözellikleri en azından kısmen bir 7- nAChR aracılı mekanizma yoluyla. Bu bulgular 7-nAChR'lerin potansiyel bir terapötik hedef olabileceğine ve kurkuminin PD'de nikotinik reseptörleri modüle ettiği bildirilen ilk doğal ajan olacağına dair kanıt sağlar.

2.4.1. Curcumin Anti-inflamatuar Etkileri

Enflamasyon, vücudumuzun yaralanmalara veya enfeksiyonlara karşı savaştığı ve konakçı-bağışıklık tepkisini tetiklediği adaptif fizyolojik bir süreçtir. Enflamasyon, nörodejeneratif (PD ve AD), otoimmün, kardiyovasküler, endokrin ve neoplastik bozukluklar dahil olmak üzere çeşitli patolojik durumlarda önemli bir rol oynar [76,77]. Çeşitli inflamatuar mediatörlerin aktivasyonu ile istilacı ajanı veya hasarlı dokuyu uzaklaştırmayı amaçlayan karmaşık bir etkileşimdir. Bağışıklık sisteminin aşırı aktivasyonu ve inflamatuar yanıtlar daha fazla doku hasarına neden olabilir [78,79]. Nöroinflamasyon, PD dahil olmak üzere nörodejeneratif hastalıklarla ilişkilendirilmiştir, ancak nöroinflamasyonun bir tetikleyici mi yoksa nöronal kaybın bir sonucu mu olduğu tartışmalıdır [78,79]. Moleküler biyolojideki güncel gelişmeler, nöroinflamasyonun PD patogenezinde önemli bir rol oynadığına dair kanıtlar sunmaktadır [80,81]. Glial aktivasyon ve inflamatuar süreçler şeklindeki immün reaksiyonlar da PD'de nöronal dejenerasyona yol açan olaylar dizisine katılabilir. Aktive edilmiş mikroglia, çeşitli hücre yüzeyi reseptörlerini eksprese ederek, PD hastalarının temel nigrasında TNF-, interlökin-1 (IL-1) ve interferon-y gibi sitokinlerin seviyelerinin artmasına yol açar [82]. Bunlar, PH'de beynin kronik enflamasyonunu, nöronal disfonksiyonu ve nörodejeneratif kaybı zorlar [79,82]. Dikkat çekici bir şekilde, kurkumin, inflamatuar sitokinleri, interlökinleri (IL'ler), kemokinlerin yanı sıra inflamatuar enzimleri, sikloksijenaz-2 (COX-2), GFAP seviyesini ve siklin D1'i inhibe ederek anti-inflamatuar aktiviteler sergiler [83, 84]. Ek olarak, kurkumin, indüklenebilir nitrik oksit proteininin (iNOS mRNA ifadesi), LPS ile indüklenen TNF- , IL-1 , IL-6 üretimini ve JNK fosforilasyonunu baskılayarak toplu olarak hücre apoptotik yolunu inhibe eder ve sağkalımı arttırır. [85,86]. Kurkumin ile çeşitli inflamatuar aracıların etkilerinin etkileşimi ve modülasyonu, onun anti-inflamatuar özelliklerini doğrular [16,65].

2.4.2. Kurkumin Antioksidan Etkileri

Oksidatif stres, akut, kronik ve dejeneratif hastalıklarda önemli bir rol oynar. Oksidatif stres, vücudumuzdaki reaktif oksijen türlerinin oluşumu ve nötralizasyonu arasındaki dengesizlikten kaynaklanır, bu da serbest radikallerin oluşumuna ve enerji yetmezliğine yol açar [87]. SNpc'deki ilerleyici dopaminerjik nörotoksisite, PD'de nöronal dejenerasyonun altında yatan dejenere edici kaskadda ana unsur olarak oksidatif stres ile doğrudan bağlantılıdır. ROS oksidatif stresi, solunum zincirinin mitokondriyal enzim disfonksiyonu, yani PD'de zararlı nöronal dejenerasyonun çoğunluğuna neden olan kompleks I ile açıkça ilişkilidir [5,65]. Ek olarak, oksidatif streste lipid peroksidasyonuna uğrayan beyindeki çoklu doymamış yağ asitlerinin bolluğu, daha toksik yan ürünleri serbest bırakır. Ayrıca nitrik oksit (NO) ve peroksinitrit gibi reaktif nitrojen türlerinin dopamin sentezinin birkaç basamağında, mitokondriyal disfonksiyonda ve buna bağlı olarak PD'de dopaminerjik hücre yaşlanması ve ölümünde zararlı etkileri bildirilmiştir [88,89]. Kurkuminin süperoksit radikalleri, hidrojen peroksit ve nitrik oksit radikalleri gibi pro-oksidanlara karşı güçlü aktivitesinin yanı sıra katalaz, süperoksit dismutaz (SOD), glutatyon peroksidaz (GPx) ve heme oksijenaz gibi antioksidan enzimleri güçlendirmesi{ {8}} (OH-1), lipid peroksidasyonunda ve organ hasarında azalma ile sonuçlanır [90–92]. Antioksidan etkileri sayesinde Song ve ark. kurkuminin, substantia nigra'daki dejenere nöronlar üzerinde onarıcı etkileri olduğunu ve PD sıçanlarında motor, hücresel ve biyokimyasal değişikliklerde belirgin iyileşme sağladığını bildirdi [93]. Benzer şekilde, Khawaja, kurkuminin süperoksit radikalleri ve hidrojen peroksit radikalleri gibi pro-oksidanlara karşı güçlü aktivitesinin yanı sıra katalaz, süperoksit dismutaz (SOD) ve glutatyon peroksidaz (GPx) gibi antioksidan enzimleri güçlendirdiğine dair kapsamlı kanıtlar sağlamıştır. PD'nin bir 6-OHDA modelinde [94] lipid peroksidasyonunda azalma ve ardından SNpc'de nöronal hasarda. Antioksidanla ilgili benzer bulgularsinir koruyucukurkumin ve daha az ölçüde demetoksikurkumin ve bisdemetoksikurkumin gibi diğer kurkuminoid türevlerinin özellikleri daha sonra doğrulanmıştır [72]. Ayrıca, kurkumin antioksidan aktiviteleri, bir MPTP PD modelinde dopaminin yanı sıra tirozin hidroksilaz seviyelerini restore etti [95]. Sinir sisteminin gelişiminde ve beyin nörogenezinin düzenlenmesinde ana unsurlardan biri Wnt/ -katenin sinyal yolunun aktivasyonudur [96]. Kurkuminin, Wnt/ -katenin yolunu uyararak 6-OHDA PD'de oksidatif stres kaynaklı nörodejenerasyona karşı koruma sağladığı, bunun sonucunda hücre canlılığını, hayatta kalmasını ve nöronal apoptozu azaltmasına yol açtığı gösterilmiştir [97]. Wnt sinyalleme kaskadında c-Myc ve siklin D1 gibi akış aşağı hücresel aracıların modifikasyonu da önemli bir rol oynayabilir.sinir koruyucukurkumin aktiviteleri [98]. Benzen halkalarındaki metoksi ve fenolik grupların ve kurkumin yapısındaki -diketon kısmının (Şekil 2) antioksidan özellikleri için gerekli olduğu düşünülmektedir [17,99]. İlginç bir şekilde, kurkumin, vitamin C ve E ile karşılaştırıldığında bile daha güçlü bir antioksidan aktivite sergiler [92].

2.4.3. Kurkumin Serbest Radikallerinin Temizlenmesi Faaliyetleri

Oksijen, PD'de meydana gelen geri dönüşümsüz hücresel hasarın ve nörodejeneratif değişikliklerin çoğu için itici güçtür. Oksijen herhangi bir canlı sistem için çok temel olmasına rağmen, aynı zamanda "oksijen paradoksu" olarak bilinen bir fenomen olan doğası gereği zararlıdır [100,101]. PD'de oksijen paradoksunun rolüne ilişkin ilk kanıtlar, yüksek düzeyde okside DNA, protein ve lipid gösteren PD hastalarının ölüm sonrası beyin analizi ile güçlü bir şekilde desteklenmiştir [102,103]. Oksijen paradoksunun arkasındaki teori, nihai protein karbonilasyonu, nitrotirozin oluşumu ve ardından protein agregasyonu ile hücresel süpürme aktivitesinin bozulmasına dayanır [104,105]. Bunu desteklemek için PD'de -sinüklein, ubikuitin-proteazom sistemi (UPS) ve şaperonlar gibi patolojik protein kümeleri bildirilmiştir [106]. Kurkumin, antioksidan aktivitesinden sorumlu birkaç fonksiyonel grup içerir. Ek olarak, kurkumin reaktif molekülleri doğrudan temizleyebilir ve oksidasyon zincirini kırabilir [107]. Kurkumin tedavisi, rotenon ile indüklenen PD modelinde karbonillenmiş proteini ve nitrotirozin ile modifiye edilmiş proteinleri önemli ölçüde azaltır [104]. ROS, hem serbest radikal oksidanlardan hem de radikal olmayan moleküler oksidanlardan oluşur. Serbest radikal oksidanlar, tek elektron transfer reaksiyonlarına ve hidrojen atomu soyutlamasına katılır. Üç aktif bölge, benzen halkaları üzerindeki metoksi ve fenolik gruplar ve kurkuminin -diketon kısmı, elektron transferi ve hidrojen soyutlaması ile oksidasyona uğrayabilir ve böylece stabilize fenoksil radikalleri oluşturabilir. Kurkumin, konsantrasyon veya doza bağlı bir şekilde çoğu ROS için mükemmel bir temizleyicidir [92]. Dikkat çekici bir şekilde, kurkumin -sinükleinin oligomerizasyonunu, protein agregasyonunu ve sonuç olarak nöral toksisiteyi [65,108] inhibe eder ve NADPH oksidaz sisteminin yanı sıra astrositik aktivasyon üzerinde potansiyel inhibitör etkiler üretir [65]. Kurkuminin oksidatif durumunu yenilemek, zincir kırıcı veya E vitamini veya askorbik asit gibi bir hidrojen donör antioksidanı ile sağlanabilir (Şekil 3).

2.4.4. Mitokondriyal Koruma

Mitokondri, hücresel homeostazın korunmasında merkezi bir rol oynar [100]. Nöronal hücreler, mitokondriyal enerji üretimine yüksek oranda bağımlıdır [109,110]. Hücresel, genetik, toksin kaynaklı hayvan çalışmalarından ve ölüm sonrası insan beyninden elde edilen kapsamlı veriler, PD'de inhibe edilmiş kompleks I ve ardından mitokondriyal elektron zinciri inhibisyonu, enerji yetmezliği, oksidatif stres ve PD'de dopaminerjik hücre ölümü şeklinde mitokondriyal işlev bozukluğunu göstermektedir [3,109,111– 113]. Curcumin, çok hedefli bir bileşiktir.sinir koruyucuajan. Oral kurkumin uygulaması, İsviçre albino farelerini mitokondriyal solunum zincirinde rotenon kaynaklı işlev bozukluğuna karşı korur ve üç haftalık kurkumin uygulamasından sonra hayvanların motor davranışlarının iyileştirilmesine yansıyan mitokondriyal enzim kompleksini korur [114]. Ek olarak, kurkumin mitokondriyal bozukluğu ve olgunlaşmamış yaşlanmayı faydalı bir şekilde modüle eder [115,116]. Rotenon kaynaklı PD modelinde mitokondriyal enzim kompleksi aktivitelerini verimli bir şekilde geliştirir [114]. Ayrıca, farelerde genetik olarak mutasyona uğramış bir PD modeli olan PTEN ile indüklenen varsayılan kinaz 1'de (PINK1), kurkumin ile ön tedavi, hücre canlılığını iyileştirir, mitokondriyal membran potansiyelini iyileştirir ve SH-SY5Y nöroblastom hücrelerinde apoptozu azaltır [117] .

2.4.5. Kurkumin Demir-Şelasyon Özellikleri

Beyindeki çeşitli temel işlevler için demir gereklidir. Demir homeostazı yönetimi, demir girişini, çıkışını ve depolanmasını kontrol etmeyi gerektirir. Demir (Fe), çinko (Zn) ve bakır (Cu) gibi metaller yaşlandıkça beyinde birikir [118]. Artan yaşla birlikte, demirin yanlış yönetilmesinin bir sonucu olarak beyin demir konsantrasyonunda ve birikiminde bir artış olur, bu da oksidatif hasar ve nöronal dejenerasyon ile sonuçlanır [119]. Demir ya lizozomlarda depolanır ya da nöronal hücrelerde nöromelanin ve ferritine bağlanır. İkincisi, mitokondri [120,121] tarafından düzenlenen biyo-hayati bir şelatördür. Nöronal hücrelerde demir birikimi, substantia nigra da dahil olmak üzere, ölüm sonrası PD beyinlerindeki ana bulgulardan biri olarak kabul edilmiştir [122,123]. Özellikle, kurkuminin demir şelatlayıcı aktivitesi daha önce tarif edilmiştir [124]. Du et al. 6-OHDA ile indüklenen PD modelinde [125] kurkumin tedavisini takiben demir-pozitif hücrelerde bir azalmayı başarılı bir şekilde göstermiştir. Güçlü bir demir şelatlayıcı ajan olan desferrioksamin ve kombine kurkumin tedavisinin destekleyici kanıtları, kurkuminin PD modelindeki dopaminerjik nöronal kayıp üzerindeki koruyucu etkisini yansıtır [126]. Yeni bir dağıtım sistemi ile birlikte deferoksamin kullanımı; rotenon kaynaklı Parkinson hastalığı modelinde kurkumin yüklü nanotaşıyıcı yakın zamanda desteklenmiştir, bu kombinasyon dopaminerjik nöronlar için demir birikimine karşı açık koruma sağlamıştır [127]. Sharma ve meslektaşları, dopaminerjik nöronlarda demir birikimini inhibe ederken benzer sonuçlar elde ettiler [65].

cistanche kabuğu nereden satın alabilirim

3. Nikotinik Asetilkolin Reseptörleri Yoluyla Kurkuminin Nöroprotektif Mekanizmaları

Curcumin'in farmakolojik etkilerine çeşitli ligand kapılı iyon kanalları ve reseptörleri aracılık ettiği düşünülmektedir [128]. Doğal polifenol bileşiğinin etkileri üzerine yapılan son çalışma, kurkuminin güçlü bir etkiye sahip olduğuna dair kanıt sağlar.sinir koruyucunigrostriatal dopaminerjik sistemin bütünlüğünü koruduğu için etkilidir. Bu, kurkumin ile tedavi edilen hayvanlarda 7-nAChR'lerin aracılık ettiği bir mekanizma [70] yoluyla geliştirilmiş motor davranış performansında belirgin bir şekilde kendini gösterir. Bu çalışma, kurkuminin, konsantrasyona bağlı bir şekilde 7-nAChR'lerin işlevi aracılığıyla asetilkolinin (ACh) etkilerini arttırdığını gösteren önceki in vitro çalışmalara eklenir [129]. Ek olarak, başka bir in vitro çalışmanın sonuçları, kurkuminin, 7-nAChR'ler [130] aracılığıyla kalsiyum (Ca2 artı ) iyonlarının akışlarını modüle etmedeki önemli rolünü vurgulamaktadır. Kurkuminin 7-nAChR'lerin tip II PAM'si ve duyarsızlaşmayı önemli ölçüde azaltarak reseptör fonksiyonunun güçlendiricisi olarak hareket ettiğine dair önceki bulgulara dayanarak [129], kurkuminin 7-nAChR'ler üzerindeki PAM etkisinin olduğu sonucuna varmak mantıklıdır. arabuluculukta yararlı bir etkiye sahiptir.sinir koruyucuetkiler [131,132]. Curcumin'in zamana göre test edilmiş güvenliği,sinir koruyucuPD'de nikotinik reseptörleri hedef alan ajanların etkinliği ve ön klinik başarısı, onu PD terapötiklerinin araştırılmasında daha fazla araştırma ve geliştirme için çekici bir doğal aday haline getirmektedir.

In vitro, in silico ve in vivo bulgularımız, artan Ca2 artı akışınınsinir koruyucuŞekil 4'te [70,129,130] gösterildiği gibi çeşitli hücre içi mekanizmalar yoluyla nöronal ve nöronal olmayan hücrelerde mekanizma. Presinaptik 7-nAChR'nin uyarılması, bir Ca2 artı bağımlı kolaylaştırma mekanizması yoluyla veziküler DA salınımını uyarır [133-135]. Hücre dışı sinyalle düzenlenen mitojenle aktive olan protein kinaz (ERK/MAPK) aktivasyonu, protein kinaz A (PKA) ve/veya kalsiyum-kalmodulin bağımlı protein kinaz (CaMK) tarafından tetiklenebilir [136]. Hücre içi Ca2+ seviyelerindeki bir artış, her iki sinyal zincirinin tetikleyici faktörü olarak kabul edilir. (ERK/MAPK) aktivasyonu, hücresel transkripsiyon faktörünün yukarı regülasyonu yoluyla hücre hayatta kalma yolunda önemli bir sinyal olayıdır; cAMP yanıt elemanı bağlama (CREB), tirozin hidroksilazın gen ekspresyonunu arttırır ve DA salınımını arttırır [137,138]. 7-nAChR ayrıca mikroglia ve astrositlerde eksprese edilir ve "kolinerjik anti-inflamatuar yol" yoluyla immün yanıtta önemli bir rol oynar. 7-nAChR'nin aktivasyonu, hücre içi Ca2 artı konsantrasyonunda bir artışla sonuçlanır ve sonuç olarak, Janus kinaz 2'yi (JAK2) ve/veya sinyal dönüştürücüyü ve transkripsiyon 3'ün (STAT3) aktivatörünü modüle eder ve protein kinaz B'nin yukarı regülasyonu ile sonuçlanır. (PKB), nükleer faktör-kB'nin (NF KB) inhibisyonuna yol açar [139]. Fosfatidilinositol 3-kinazın (PI3K/Akt) fosforilasyonu yoluyla protein kinaz C (PKC) tarafından başlatılan lipid sinyalleşme kaskadı,sinir koruyucuve sırasıyla Bcl-2 ve kaspazlar gibi apoptotik faktörler [140-142]. Son veriler, kurkumin tarafından nöroinflamatuvar reaksiyonların düzenlenmesinin, mikroglial JAK/STAT sinyal yolunun modülasyonu yoluyla gerçekleştiğini göstermektedir [143]. Toplu olarak, bu faktörlerin tümü veya bir kısmı apoptozun azalmasına neden olur, nöronal sağkalımı arttırır, bağışıklık tepkisini değiştirir ve sinaptik plastisitede değişiklik üretir [144].

Şekil 4. Ca2 artı bağımlı hücre hayatta kalma mekanizmasının varsayımsal modeli. Kurkumin, 7-nAChR'yi allosterik olarak modüle ederek elektrofizyolojik kayıtta gösterildiği gibi hücreye daha fazla Ca2 artı girişe izin verir. Hücre içi Ca2 artı konsantrasyonundaki bir artış, dopaminerjik nöronlarda (soldan sağa) bir olaylar dizisine yol açacaktır: Sinaptik veziküllerden dopamin salınımının kolaylaştırılması. ERK'nin PKA ve/veya CaMK tarafından aktivasyonu, CREB proteinini yukarı regüle eder, tirozin hidroksilaz aktivitesini arttırır ve dopamin salınımını aktive eder. JAK2/STAT3 sinyal yolu, PKB aktivasyonu yoluyla NF-kB translokasyonunun inhibisyonuna yol açar. IC Ca2 plus'daki bir artış, protein kinaz C'yi aktive eden immün hücrelerde inflamatuar yanıtı hafifletir, PKC'nin, hücre hayatta kalma proteinlerinin modülasyonu ile sonuçlanan Nrf-2 translokasyonunu destekleyen aşağı akış sinyalleme PI3K/AKT yollarını aktive ettiği görülmektedir; Bcl-2 ve kaspaz.

4. Kurkumin Üzerine Bir Güncelleme ve Güncel Perspektifler

7-nAChR'nin çeşitli nörolojik bozukluklar için potansiyel bir nutrasötik ajan olduğu düşünülmektedir.Parkinson, Alzheimerve şizofreni. Şu anda bir dizi 7-nAChR agonisti ve modülatörü için klinik deneyler devam etmektedir [145]. İlginç bir şekilde, 7-nAChR-pozitif allosterik modülatörler (PAM'ler) çok olumlu ve umut verici sonuçlar göstermiştir. Bir tip II PAM olan kurkumin [129], yüksek güvenlik profiline sahip doğal bir bileşiktir ve in vitro'dan in vivo'ya bildirilmiş bir toksisitesi yoktur ve önerilen dozda uygulandığında klinik deneylerde [20.146-150] [22,151]. Curcumin, nörodejeneratif bozukluğun tedavisi için birkaç klinik deneyden geçmiş ve kemirgenlerde ve insan olmayan primatlarda pro-bilişsel bir etki göstermiştir [152-161].

Genel olarak, nikotinik reseptörler ve PD veya curcumin ve PD gibi nörodejeneratif bozukluklar üzerindeki klinik araştırmanın mevcut bulguları çok umut vericidir, ancak curcumin'in biyoyararlanımını iyileştirmek ve gizli hedeflerini tanımlamak için daha fazla klinik öncesi çalışmalara ve klinik deneylere ihtiyaç vardır.

cistanche tübüloza

5. Sonuç Açıklamaları

Kurkumin birsinir koruyucuantioksidan [35,36], anti-inflamatuar [86], serbest radikal süpürücü [107], mitokondriyal koruyucu [62] ve beyindeki DA seviyelerini artıran demir-şelatlayıcı özelliklere [125] sahip ajan [125] 62]. Kurkuminin 7-nACh reseptörleri ile etkileşimi, potansiyel bir potansiyel için daha fazla kanıt sağlar.sinir koruyucuPD'de kurkuminin rolü. Ek olarak, kurkumin ve türevleri, PD modellerinde hem in vitro hem de in vivo çalışmalarda gösterildiği gibi minimum bildirilen toksisite ile yüksek bir güvenlik profili gösterir. Bu nedenle konunun daha iyi anlaşılmasısinir koruyucuKurkuminin özellikleri önemli terapötik etkilere sahip olabilir. Gözden geçirilen kanıtlar, kurkuminin nörodejeneratif bozukluklardaki güçlü moleküler ve hücresel etkilerini, PD yönetimi ve prognozunu iyileştirmek için çekici bir strateji olarak desteklemektedir.

Finansman: Bu çalışma, DMC'deki araştırma merkezi tarafından desteklenmektedir.

Kurumsal İnceleme Kurulu Beyanı: Uygulanamaz.

Bilgilendirilmiş Onam Beyanı: Uygulanamaz.

Veri Kullanılabilirlik Bildirimi: Uygulanamaz.

Teşekkür: Yazar, değerli rehberliği için Safa Shehab'a (Tıp ve Sağlık Bilimleri Koleji, Birleşik Arap Emirlikleri Üniversitesi, Al-Ain, BAE) teşekkür eder ve değerli katkılarından dolayı Hafez Abdel Fattah Ahmed'e (Dubai Tıp Fakültesi, Dubai, BAE) candan teşekkür eder. el yazmasının gözden geçirilmesine yardımcı olur.

Çıkar Çatışmaları: Yazarlar herhangi bir çıkar çatışması beyan etmemektedir.