Nöroinflamasyon Altında Endokannabinoid Sistemin Nöroprotektif ve İmmünomodülatör Etkisi

Daha fazla bilgi için:ali.ma@wecistanche.com

Özet: Endokannabinoidler (CB'ler), endojen olarak üretilen ve primer kanabinoid reseptörleri CB1/2'ye bağlandıktan sonra, vücutta hücreler arası iletişimin çoklu mekanizmalarına aracılık eden, nispeten kısa bir yarı ömre sahip lipit bazlı retrograd habercilerdir. Endokannabinoid sinyalizasyonu beyin gelişimi, hafıza oluşumu, öğrenme, ruh hali, anksiyete, depresyon, beslenme davranışı, analjezi ve uyuşturucu bağımlılığı ile ilişkilidir. Artık endokannabinoid sistemin sadece nöronal iletişimlere aracılık etmediği, aynı zamanda nöronlar, glia ve bağışıklık hücreleri arasındaki çapraz konuşmayı yönettiği ve böylece nöroimmün arayüz içinde önemli bir oyuncuyu temsil ettiği kabul edilmektedir. Primer endokannabinoidlerin üretimine, N-akvlnörotransmitterler, lipoamino asitler ve birincil yağ asidi amidleri ile birlikte genleşmiş endokannabinoid / uç vanilloid sinyal sistemlerini içeren türdeşleri N-asiletanolaminlerin (NAE'ler) üretimi eşlik eder. Bu bileşiklerin çoğu CB,2'yi bağlamaz, ancak anti-enflamatuar, immünomodülatör ve nöroprotektif faaliyetlere aracılık etmek için geçici reseptör potansiyel katyon kanalı alt ailesi V üyesi 1 (TRPV1), peroksizom proliferatörle aktive edilmiş reseptör (PPAR)-α ve kanabinoid olmayan G-protein kuplajlı reseptörleri (GPR'ler) içeren diğer birkaç yol aracılığıyla sinyal verir. Kannabinoid bileşiklerinin in vivo üretimi, fizyolojik ve patolojik uyaranlar tarafından tetiklenir ve özellikle beyinde, sinaptik gücün, nöroproteksiyonun ve rezolüsyonunun ince düzenlenmesine aracılık eder.nöroinflamasyon. Burada, endokannabinoid sistemin intrinsik nöroprotektif mekanizmalardaki rolünü ve tedavi edici potansiyelini gözden geçiriyoruz.nöroinflamasyonve ilişkili sinaptopati.

Anahtar Kelimeler: endokannabinoidler; N-asiletanolaminler;nöroinflamasyon; glutamat aracılı eksitotoksisite; nörodejeneratif hastalıklar; sinaptik plastisite

Vurgular

• Retrograd endokannabinoid sinyalleme, nöronların yapabileceği bir mekanizma sağlar

sinaptik girdilerinin gücünü hızla düzenler.

Postsinaptik nörotransmitter reseptörlerinin ve sürekli Ca2 + akışının uyarılması, endokannabinoidlerin (eCB'ler) ve türdeşlerinin üretimi için güçlü bir tetikleyicidir.

• Nöroinfflammasyon ve endokannabinoid sinyallemedeki değişiklikler çoklu nörolojik bozukluklarda rol oynar.

Sinapslardan glutamat ve eCB'lerin aktiviteye bağımlı üyesi, mikroglial çekimi, pro-inflamatuar ve pro-survival faktörlerin salgılanmasını kontrol eder ve inflamasyon ve eksitotoksisite altında sinaps stabilitesini azaltır.

• eCB bozunmasının farmakolojik inhibisyonu, bu mediatörlerin aktif olarak de novo üretildiği yaralı bölgelerde birincil etki gösterir.

• Endokannabinoid sistem, gelişimi ve çözünürlüğü sırasında üçlü sinaps içindeki iletişime aracılık eder.nöroinflamasyon.

Giriş

Nöroinflamasyonyaygın olarak beyin ve omuriliği oluşturan merkezi sinir sisteminin (SSS) iltihabı olarak kabul edilir. Enflamatuar süreç, sitokinler, prostaglandinler ve reaktif oksijen ve azot türleri gibi pro-inflamatuar mediatörlerin, periferik enflamatuar hücrelerin CNS'ye daha sonra infiltrasyonu ile aktive edilmiş endotel ve glial hücreler tarafından salınması ile yönlendirilir. Sonuç olarak,nöroinflamasyonödem, doku hasarı ve nöronal fonksiyonların kaybına yol açabileceği gibi, bilişsel bozulma ve nörodejeneratif hastalıkları hızlandırabilir ve neden olabilir. Kroniklerin yaygın tetikleyicilerinöroinflamasyontoksik metabolitler, otoimmünite sırasında zararlı öz proteinler, yaşlanma, bakteriyel ve viral enfeksiyonlar, travmatik beyin ve omurilik hasarını içerir. Kannabinoid reseptörleri CB1 ve CB2, başlıca endojen ligandları 2-arakidonilgliserol (2-AG) ve arakidonoyletanolamid (AEA veya anandamid) ve bunların sentezleyici ve parçalayıcı enzimlerinden oluşan endokannabinoid sistem (ECS),nöroinflamasyon, beyin hasarı ve nörodejeneratif hastalıklar [1-3].

Nöroproteksiyon için cistanche deserticola ma için tıklayınız

Bu sistem şimdi CB1/2 için afifinite göstermeyen, ancak kannabimetik aktivite gösteren ve gerçek eCB'lerin eylemlerini modüle edebilen ligandlarla genişletilmektedir. AEA kontürdeşleri olarak üretilen N-asiletanolamin, nörotransmitterlerin lipoaminoasitleri ve açil konjugatları ile birlikte biyolojik aktivitelerini peroksizom proliferatörle aktive edilmiş reseptör (PPAR)-α [4], geçici reseptör potansiyel katyon kanalı alt ailesi V üyesi 1 (TRPV1) ve kannabinoid olmayan G-protein kuplajlı reseptörler (GPR'ler) gibi farklı reseptörler aracılığıyla uygular. Bu bileşiklerin yanı sıra gerçek eCB'ler, moleküler hedefleri, genel etkileşimleri ve metabolizmaları, zararlı endojen ve eksojen uyaranlara homeostatik yanıtta derin bir role sahip endokanabiniyodomu içerir. Endokannabinoidome içinde ligand sentezi ve bozunması için çoklu hedeflerin ve yolların varlığı, hücresel durumların karmaşık bir şekilde taranmasını sağlar ve ilgili değişikliklere sıkı bir şekilde düzenlenmiş bir yanıt sağlar. Özellikle ilgi çekici olan, bu sistemin beyindeki enflamatuar ve nörodejeneratif süreçlere karşı doğal koruyucu yanıtlara dahil edilmesidir, çünkü bu sistemin hedefli manipülasyonu yüksek terapötik potansiyele sahiptir. Bu derlemede, endokannabinoidome'un immün düzenleyici ve nöroprotektif potansiyeline genel bir bakış sunuyoruz.nöroinflamasyon.

Sonuç

NöroinflamasyonBBB yoluyla immün hücrelerin infiltrasyonu ve bir dizi pro-inflamatuar sitokin ve nörotoksik potansiyele sahip diğer moleküllerin salgılanması neden olur ve / veya eşlik eder. Bu değişiklikler, glutamat reseptörü aracılı nörotoksisite ve nörodejeneratif süreçlerle birlikte, aralarında çeşitli nöropatolojilerin patogenezinin altında yatmaktadır.Alzheimer hastalığı, amiyotrofik lateral skleroz, inme, multipl skleroz ve Parkinson hastalığı. Bakteriyel ve viral enfeksiyon, travmatik yaralanma ve otoimmün hastalık BBB'nin bütünlüğünü tehlikeye atar ve sistemik inflamasyonunnöroinflamasyon. Kan-beyin bariyerinin seçici geçirgenliğinin sürdürülmesi veya restorasyonu, sistemik inflamasyonun CNS'ye yayılmasını önlemek için sistemik inflamasyon altındaki terapötik stratejilerden biridir.

Gerçek ECB ve şimdi genişlemiş ECS'ye ait olan ligandların etkileşimi, ECS'nin tedavisi için ilgili tüm moleküler hedeflerin dikkate alınmasını sağlar.nöroinflamasyon-ilişkili nöropatolojiler. PCB türdeşlerinin enzimatik bozunma veya endokannabinoid sinyalleme ile etkileşimi, birincil eCB'lerin aktivitesini ayarlamadaki rollerini göstermektedir. Üretilen kannabinoid olmayan 2-asilgliserollerin, NAE'lerin ve N-asilnörotransmitterlerin 'entourage etkisi', kanabinoid aktivitesinin ek bir ince düzenleyicisi olarak hizmet edebilir. Yerleşik mikroglia ve astrositler, aktif sinaptik temasların fonksiyonlarına sıkı sıkıya bağlıdır ve enflamatuar progresyon, sağkalım yanlısı değişiklikler ve nöroinflamasyonun rezolüsyonunda oldukça rol oynarlar. Bu hücreler nöronal sağkalımı, sinaptogenezi, omurga indüksiyonunu ve aydınlatmayı teşvik eder ve nöronları toksik metabolitlerden korur.

Contri-Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 5431 23 eCB sinyalinin nöronların, astrositlerin ve mikrogliaların fonksiyonel eşleşmesine sinyal veren 23, üçlü sinapsların anlayışına uygun olarak, mikroglial hücrelerin bu iletişimde eşit katılımcılar olduğunu öne sürmektedir. İmmün yanıt sırasında aktive olan mikroglial hücreler,nöroinflamasyon; Bununla birlikte, mikroglia'nın kronik aktivasyonu nöronlara zararlıdır ve çeşitli nörodejeneratif hastalıklarda sinaptopati gelişimine katkıda bulunur. ECS'nin bileşenleri, infflammasyon sırasında bu hücrelerin reaktivitesinde aktif bir rol oynar, pro-inflamatuar sitokinlerin üretimini azaltır ve glutamat reseptörü aracılı eksitotoksisite, iskemi ve oksidatif strese karşı nöroproteksiyona aracılık eder. Normal sinaptik aktivitenin yanı sıra postsinaptik nörotransmitter reseptörlerinin patolojik aşırı uyarılması, eCB'lerin ve kanabinoid olmayan NAE'lerin üretimi için güçlü bir tetikleyicidir. Aktif sinapslardan ve yaralı bölgelerden gelen glutamat kaynaklı endokannabinoidler [78] yerleşik mikroglial hücreleri [76,79] çekebilir.

Sinaptik temasların, astrositlerin ve mikroglia'nın sıkı yapısal ve fonksiyonel işbirliği, sinaptik olaylara oldukça dinamik bir yanıt sağlar. Retrograd endokannabinoid sinyalleme, kısa ve uzun süreli sinaptik plastisitenin çeşitli formlarında rol oynar. Bu lipid mediatörleri aynı veya diğer sinaptik temasların presinaptik bölgelerine ulaşır ve CB1/2'ye bağlanarak sinaptik vezikül füzyonunu ve nörotransmitter salınımını inhibe eder. Bu, sinaptik temasların güçlerini dinamik olarak nasıl ayarladıklarıdır ve mevcut girdilere bağlı olarak yanıtı güçlendirebilir / bastırabilir. Salınan eCB'ler, kısa yarı ömürler ve yakın çevredeki hücreler üzerindeki CB reseptör ekspresyonundaki farklılıklar nedeniyle sınırlı bir etki alanına sahiptir.

Böylece, eCB'lerin konsantrasyon gradyanı, sentez bölgelerinde oluşur. Bu, eCB bozunmasının farmakolojik inhibisyonunu, öncelikle aktif olarak üretildikleri yaralı bölgelerde etkili kılar. İyi bir güvenlik profiline sahip FAAH ve MAGL'nin yeni, oldukça seçici inhibitörleri, anti-nosiseptif, anksiyolitik ve anti-enflamatuar aktiviteye ve hedefe yönelik etkiye sahip prospektif ajanlar haline gelebilir. CB1/2, TRPV1, GPR55 ve GPR18'in endojen ligandlarının genel etkileşimi ve metabolizması, şimdi inflamasyon ve nöroinflamasyona karşı içsel yanıtta aktif olarak yer alan "endokanabiniyodom" a entegre edilmiştir. Bu sistemin polimodalitesi, inflamatuvarla ilişkili sinaptopatinin tedavisi için yüksek etkili nöroprotektif ajanların geliştirilmesi için geniş bir alan sağlamaktadır.