Nöroinflamasyon Altında Endokannabinoid Sistemin Nöroprotektif ve İmmünomodülatör Etkisi Bölüm 2

N-asil nörotransmiterler ve lipo amino asitler, endokannabinoidom içinde, bu sistemdeki yeni reseptör hedeflerinin tanımlanması potansiyelini taşıyan ayrı bir kümeyi temsil eder.

Asil nörotransmiterler, glutamat ve asetil koenzim A'dan sentezlenen bir tür nörotransmiterdir. Beyinde geniş çapta dağılmışlardır ve bilişsel işlev, dikkat, inhibisyon vb. gibi çeşitli fizyolojik ve patolojik süreçlerde rol oynarlar. Son yıllarda, daha fazlası ve daha fazla çalışma, asil nörotransmiterlerin hafızayla yakından ilişkili olduğunu göstermiştir.

Birincisi, asil nörotransmitterlerin hafıza sürecinde önemli bir rol oynamasıdır. Nöronlar arasındaki sinaptik iletime katılır ve nöronların uyarılabilirliğini ve inhibisyonunu düzenler, hafıza oluşumunda, depolanmasında ve geri getirilmesinde önemli bir rol oynar. Araştırmalar, asil nörotransmitterlerin seviyesinin hafızayla pozitif yönde ilişkili olduğunu ve seviyesi arttığında hafızanın da geliştiğini bulmuştur.

İkinci olarak, asil nörotransmiterler bilişsel işlevlerle yakından ilişkilidir. Bilişsel görevlerde, asil nörotransmiterler, presinaptik membrandaki kalsiyum iyon kanallarını ve postsinaptik membrandaki kalsiyum iyonu iletimini düzenleyerek nöronların uyarılabilirliğini ve inhibisyonunu düzenler, böylece bilişsel işlevin performansını etkiler. Çalışmalar, asil nörotransmiterlerin seviyesi azaldığında bilişsel işlevin de azaldığını göstermiştir.

Ayrıca asil nörotransmiterler duygusal düzenlemeyle de ilişkilidir. Çalışmalar, asil nörotransmiterlerin, dopamin, serotonin ve norepinefrin gibi nörotransmiterlerin düzeylerini düzenleyerek duygusal durumları ve duygusal düzenlemeyi etkileyebileceğini göstermiştir. Asil nörotransmitterlerin seviyesi arttığında duygusal stabilite de artacaktır.

Kısacası asil nörotransmiterler hafıza, bilişsel işlevler ve duygusal düzenlemeyle yakından ilişkilidir. Asil nörotransmiterlerin düzeyini uygun beslenme, egzersiz ve dinlenme yoluyla artırabilir, böylece hafızanın ve bilişsel işlevin iyileşmesini destekleyebilir, duygusal istikrarı ve mutlu bir zihin durumunu koruyabiliriz. Belleği geliştirmemiz gerektiği görülebilir ve Cistanche hafızayı önemli ölçüde geliştirebilir çünkü Cistanche'nin beyindeki oksidatif ve inflamatuar reaksiyonları azaltmaya yardımcı olabilecek antioksidan, antiinflamatuar ve yaşlanma karşıtı etkileri vardır, böylece vücudun sağlığını korur. sinir sistemi. Ek olarak Cistanche, sinir hücrelerinin büyümesini ve onarımını da destekleyerek sinir ağlarının bağlantısını ve işlevini geliştirebilir. Bu etkiler hafızayı, öğrenme yeteneğini ve düşünme hızını geliştirmeye yardımcı olabilir ve ayrıca bilişsel işlev bozukluklarının ve nörodejeneratif hastalıkların ortaya çıkmasını önleyebilir.

Şimdi tıklayın beyin fonksiyonlarını geliştiriyor

Bu bileşikler arasında N-asildopaminler CB1 ve TRPV1 agonistleridir, N-asilserotoninler ise TRPV1 antagonistleridir ve N-araşidonoil- -aminobütirik asit (NAGABA), GPR92 reseptörünü aktive eder. N-asil nörotransmiterlerin bozunmasını takiben serbest nörotransmiterlerin serbest bırakılması, bunların eylemini daha karmaşık hale getirir.

3.3. Nöropatolojiye Yanıt Olarak Endokannabinoid Sistemin Tutulması

Endokannabinoidler ve ilgili NAE'ler talep üzerine üretilir ve metabolik süreçlerde, davranışlarda ve bağışıklıkta çok önemli düzenleyici bir rol oynar. Sağlıklı koşullar altında, bu lipit medyatörleri en çok beyinde bulunur ve dolaşımda ve periferik dokularda çok az bulunur [55].

CNS'nin çeşitli patolojik koşulları sırasında, eCB'lerin ve bunların türdeşlerinin profilleri, bu bileşiklerin inflamasyonu modüle edici, analjezik ve nöroprotektif aktiviteleriyle ilişkili olan önemli değişikliklere uğrar (Tablo 2'de özetlenmiştir).

Şekil 3. NAE'lerin sinyal yolu ve antiinflamatuar etkileri. Araşidonoiletanolamid (AEA), kanabinoid reseptörleri CB1/2, kannabinoid olmayan G proteinine bağlı reseptör (GPR)55, geçici reseptör potansiyel katyon kanalı alt ailesi V üyesi 1 (TRPV1) ve peroksizom proliferatörüyle aktifleştirilen reseptör (PPAR) aracılığıyla sinyal verir. Ve .

Palmitoiletanolamidin (PEA) yağ asidi amid hidrolazını (FAAH) inhibe ettiği ve GPR55, TRPV1 ve PPAR- yoluyla sinyal verdiği gösterilmiştir, ancak CB1/2 bağlanması hala tartışmalıdır.

Oleoiletanolamid (OEA), TRPV1 ve PPAR-'yi aktive ederken, stearoiletanolamid (SEA), FAAH'ı inhibe eder ve PPAR-'yi aktive eder. Linoleiletanolamidin (LEA) TRPV1, GPR119'u aktive ettiği ve FAAH'ı inhibe ettiği gösterilirken, dokosaheksaenoiletanolamid (DHEA) sinyallemesi GPR110'un aktivasyonunu içerir.

4. Glutamat Reseptör Aracılı Nörotoksisite

4.1. Memelilerde Önemli Uyarıcı Nörotransmiter Olarak Glutamat ve Potansiyel Nörotoksin

Postsinaptik nörotransmiter reseptörlerinin aktivasyonu ve postsinaptik terminale Ca2+ akışı, eCB'lerin ve ilgili bileşiklerin sentezini indükler. eCB'lerin bu aktiviteye bağlı üretimi, nörotransmisyonun hassas düzenlenmesi için gereklidir.

Memeli beyninde glutamat, öğrenme ve hafıza oluşumunda rol oynayan ana uyarıcı nörotransmiterdir. Glutamaterjik nörotransmisyon, sinaptik plastisiteye aracılık eder, böylece iyonotropik ve metabotropik (mGluR'ler) glutamat reseptörleri birincil rol oynar.

Kuantal nörotransmitter salınımları arasında sinaptik aralıktaki glutamat seviyesinin<1 µM. This low basal level is maintained by rapid reuptake of glutamate from the extracellular space into the cytosol by high-affinity glutamate transporters EAATs (excitatory amino acid transporters). EAATs are localized on neurons (primarily EAAT4 and EAAT3 (EAAC1, Excitatory Amino Acid Carrier)) and astrocytes (primarily glutamate transporter GLT-1 and glutamate-aspartate transporter GLAST), and co-transport one molecule of L-glutamate (or L-/D-aspartate) with 3Na+ and 1H+ in exchange of 1K+ [66]. 

Bu taşıma sisteminin plazma zarı boyunca Na+ ve K+ gradyanlarına bağımlılığı, onu, glutamat alımının daha sonra inhibisyonu veya taşıyıcıların tersine çevrilmesiyle birlikte ATP tükenmesine karşı oldukça savunmasız hale getirir [67].

Sinaptik yarıktan glutamatın uzaklaştırılmasının etkinliğini etkileyen diğer bir faktör, EAAT'lerin translasyon kontrolü veya aktif taşıyıcıların seviyesini etkileyen taşıyıcı moleküllerin translasyon sonrası modifikasyonudur. Glutamat ayrıca ∆μH+ gradyanı kullanılarak veziküler glutamat taşıyıcıları VGLUT'lar yoluyla sinaptik keseciklerde birikir.

Glutamatın yüksek enerjiye bağlı bölümlendirilmesi ve sinaptik buton boyunca, yani sinaptik keseciklerden (~200 mM [68]) sinaptik yarığa kadar olan gradyanı göz önüne alındığında (<1 µM between release events, around 1 mM during the peak of SV release [69]), any factors affecting the efficiency of high-affinity glutamate uptake represent a potential risk of neurotoxic neuronal damage. 

Sinaptik yarıkta uzun süreli glutamat artışının ve ekstrasinaptik glutamat yayılımının altında yatan patofizyolojik koşullar (travmatik beyin hasarı, iskemi ve diğer hipoksi, felç ve oksidatif stres nedenleri), glutamat serbest bırakıldığında EAAT'lerin önemli bölümlerinin ters moda geçişine yol açar. sitozolden hücre dışı boşluğa salınır. Glutamat aracılı nörotoksisite, başta N-metil-D-aspartat (NMDA) reseptörleri olmak üzere iyonotropik glutamat reseptörlerinin aşırı uyarılmasından ve postsinaptik terminale yoğun Ca2+ akışından kaynaklanır.

Yüksek hücre dışı glutamat konsantrasyonları, sinaptik ve ekstrasinaptik (sinaptik olmayan bölgelerde lokalize) NMDA reseptörlerinin uzun süreli ortak aktivasyonuna, glutamat aracılı nörotoksisiteye [70] yol açar ve Alzheimer hastalığı, amyotrofik lateral skleroz (ALS) patogenezinde rol oynar. ve Huntington hastalığı. Ca2+ geçirgenliği ve glutamata yönelik yüksek afinite nedeniyle, NMDA reseptörleri eksitotoksisitenin patogenezinde rol oynayan birincil moleküler hedefler arasındadır.

Dinlenme zarı potansiyelinde, NMDA reseptörlerinin kanalları boyunca geçen akım, uyaranlar arasındaki iletkenliği önleyen Mg2+ tarafından neredeyse tamamen bloke edilir. Kuantal nörotransmitter salınımı sırasında, NMDA reseptörleri aracılığıyla Ca2+ akışı için iki koşul karşılanır:* glutamat konsantrasyonları hızla yükselir ve ** sinaptik membranların depolarizasyonu, NMDA reseptör kanallarından Mg2+ bloğunu kaldırır.

Alzheimer hastalığının tedavisinde kullanılan NMDA reseptör antagonisti memantinin terapötik konsantrasyonları (1-10 µM), aynı nörondaki NMDA reseptörleri yoluyla sinaptik akımlardan ziyade tercihen ekstrasinaptik akımları bloke eder [71].

Memantin etki modu, aşırı ekstrasinaptik NMDA reseptör stimülasyonunun etkili bir şekilde önlenmesini sağlar ve glutamat yalnızca milisaniyeler için yükseldiğinde NMDA reseptörü aracılı sinaptik aktivite üzerinde çok daha az etki gösterir [72].

Hücre içi Ca2+ seviyelerinin belirgin yükselişi altında veziküler glutamat salınımı, hücre dışı glutamat konsantrasyonunun yükselmesine ve eksitotoksik hasara katkıda bulunan başka bir faktördür.

Sıçanlarda ve farelerde, iskemik koşullar ve ardından aksonal veziküler glutamatın miyelin kılıfı altındaki periaksonal boşluğa salınması, genellikle ekstrasinaptik olan miyelinGluN2C/D içeren NMDA reseptörlerinin [73] aktivasyonunu tetikler [74].

4.2. Nöroinflamasyon ve Nörodejenerasyonun Ön Koşulu ve Sonucu Olarak Eksitotoksisite

Ca2+'nın bir dizi enzimi aktive etme yeteneği nedeniyle, glutamat reseptörünün aracılık ettiği eksitotoksisite, nekrotik ve apoptotik nöron ölümünü tetikler. Yoğun Ca2{2}} akışı, bu iyon için hücre içi tampon sistemlerine aşırı yük bindirir, mitokondriyal işlev bozukluğunu tetikler ve kaspazlar ve kalpain de dahil olmak üzere bir dizi proteazın aktivasyonunu tetikleyerek nöronal hücre iskeletinin bileşenlerinin daha sonra bozulmasına ve apoptotik salınımına yol açar. Hücresel iletişime aracılık etmede ECS'nin aktif katılımının bir örneği, eksitotoksik hasarın yanı sıra normal sinaptik aktivite sırasında mikroglia ve sinapsların fonksiyonel birleşimidir.

Daha önce de önerildiği gibi mikroglia, bazal koşullar altında ve nöroinflamasyon sırasında yeni üretilen AEA ve 2-AG'nin önemli bir kaynağıdır [75-77]; ancak yüksek glutamat uygulaması nöronlarda belirgin bir 2-AG aşırı üretimine neden olur [76,78].

Bu koşullar altında, AEA'nın nöronal üretimi çok az artarken, iki olası endokannabinoidin, homogamma-linoleniletanolamid ve dokosatetraeniletanolamidin üretimi değişmeden kalır [76].

Farelerde LPS kaynaklı sistemik inflamasyona, prefrontal korteksteki bazal glutamat seviyelerinde bir artış eşlik etmektedir [47]. Yüksek glutamat, hem inflamasyonla ilişkili alımdaki azalmadan hem de nöronal ve nöronal olmayan (astrositler ve mikroglialardan) glutamat salınımından kaynaklanabilir. Glutamat akışı, dendritik dikenler ile dallanmış mikroglial hücreler arasındaki uzaysal işbirliğini destekler ve mikroglial sürecin nöronlara doğru uzamasını sağlar (Şekil 4).

2-AG, mikroglial hücrelerde kemokinezi (kimyasal bir uyarıyla artan rastgele hareket) ve kemotaksiyi (kimyasal bir gradyan boyunca yönlendirilmiş hücre göçü) indükler [76,79].

Buna paralel olarak, aktifleştirilmiş mikroglia, hareketli çıkıntılarının ön kenarında CB2 reseptörlerini eksprese eder [76]. BV-2 mikrogliasının araşidonilsiklopropilamid (ACPA) ile indüklenen göçü, yüksek derecede seçici CB2 antagonisti SR145528 tarafından bloke edilebilir [80]. Benzer şekilde, 2-AG ve sentetik kannabinoid CP 55,940'a yönelik göç tepkileri, CB2 reseptörü antagonizması tarafından inhibe edildi [76,79].

Sinaptik aktivite (veya yaralanma) bölgelerinde salınan eCB'lerin, mikroglia'yı CB{0}}bağımlı bir şekilde nöroinflamatuar lezyon bölgelerine doğru çekmek için kemo-çekici maddeler olarak hareket edebileceğini varsayıyoruz. Ayrıca, organotipik hipokampal dilim kültürlerinde, 2-AG, mikroglial hücreler üzerindeki anormal kanabidiol(ABN-CBD)-duyarlı reseptör, varsayılan GPR18 üzerinde açık bir şekilde hareket ederek, NMDA'nın neden olduğu eksitotoksisiteye karşı nöroproteksiyona aracılık etmiştir [81].

Eksitotoksik koşullar altında glutamaterjik sinapsta üretilen kanabinoidler, mikroglial hücreleri dikenlerin yakınına çeker. Proinflamatuar veya hayatta kalma yanlısı bir fenotipi benimseyen mikroglia, büyük ölçüde yaralı hücrelerin ve omurgaların kaderini belirler. eCB sinyali, presinaptik nörotransmitter salınımını azaltır, glutamat-glutamin döngüsünü destekler ve glutamat/GABAerjik iletimi dengeler.

AMPA, -amino-3-hidroksi-5-metil-4-izoksazolepropiyonik asit reseptörü; BDNF, beyin kaynaklı nörotrofik faktör; CB, kanabinoid reseptörü; EAAT'ler, uyarıcı amino asit taşıyıcıları; eCB'ler, endokannabinoidler; ER, endoplazmik retikulum; GDNF, glial hücre soyundan türetilen nörotrofik faktör; Gln, glutamin; Glu, glutamik asit; IFN, interferon-gamma; IL, interlökin; mGluR'ler, metabotropik glutamat reseptörleri; NGF, sinir büyüme faktörü; NMDA, N-metil-D-aspartat reseptörü; NO, nitrojen monoksit; PGD2, prostaglandin D2; QUIN, kinolinik asit; Şekil 4.

Sinaptik fonksiyon bozukluğunun gelişimi ve ECS'nin nöroprotektif yanıtlara katılımı. Eksitotoksik koşullar altında glutamaterjik sinapsta üretilen endokannabinoidler, mikroglial hücreleri dikenlerin yakınına çeker.

Proinflamatuar veya hayatta kalma yanlısı bir fenotipi benimseyen mikroglia, büyük ölçüde yaralı hücrelerin ve omurgaların kaderini belirler. eCB sinyali, presinaptik nörotransmitter salınımını azaltır, glutamat-glutamin döngüsünü destekler ve glutamat/GABAerjik iletimi dengeler.

AMPA, -amino-3-hidroksi-5-metil-4-izoksazolpropiyonik asit reseptörü; BDNF, beyin kaynaklı nörotrofik faktör; CB, kanabinoid reseptörü; EAAT'ler, uyarıcı amino asit taşıyıcıları; eCB'ler, endokannabinoidler; ER, endoplazmik retikulum; GDNF, glial hücre soyundan türetilen nörotrofik faktör; Gln, glutamin; Glu, glutamik asit; IFN, interferon-gamma; IL, interlökin; mGluR'ler, metabotropik glutamat reseptörleri; NGF, sinir büyüme faktörü; NMDA, N-metil-D-aspartat reseptörü; NO, nitrojen monoksit; PGD2, prostaglandin D2; QUIN, kinolinikasit; ROS, reaktif oksijen türleri; TGF, dönüştürücü büyüme faktörü-beta; TNF, tümör nekroz faktörü alfa; VGCC, voltaj kapılı kalsiyum kanalları.

Mikroglia-sinaps temaslarının in vivo aktiviteye bağlı bir modifikasyonu vardır. İskemik beyin, mikroglial süreçler ile sinaptik yapılar arasında belirgin derecede uzun süreli temas süresi ve mikroglial süreçlerin sinaps etrafına sarılması ve ardından presinaptik butonların kaybolması ile karakterize edilir [82].

Mikroglia'nın presinaptik butonları ve aksonları ortadan kaldırdığı mekanizmalardan biri olan istrogositoz [83], bağışıklık sisteminde fagositozdan farklı olan ve 1'den büyük hücresel yapıların yutulmasını ve temizlenmesini içeren membran bileşenlerinin yakalanması için apoptotik olmayan bir mekanizma olarak tanımlanan bir işlemdir. µm [84].

Kortikal multipl sklerozun bir fare modelinde in vivo görüntüleme, kortikal inflamasyonun devre aktivitesini bozduğunu gösterdi; bu da dendritik dikenlerin yaygın ancak geri dönüşümlü kaybıyla örtüşüyor. Bu koşullar altında, lokal kalsiyum birikimi sergileyen dikenler, istilacı makrofajlar veya yerleşik aktifleştirilmiş mikroglialar tarafından ortadan kaldırılır [85].

Akut mikroglia aktivasyonuna glutamat, kinolinikasit, proinflamatuar sitokinler (IL-1, TNF- , IL-2, IL-6), kemokinler-makrofajinflamatuar protein-1 salınımı eşlik eder. (MIP-1 ) ve monosit kemo-çekici protein-1 (MCP-1) ​​ve serbest araşidonik asit.

Özel olarak aktive edilmiş mikroglia ve makrofajlarda üretilen kinolinik asit, bir NMDA reseptör agonistidir ve immün yanıt sırasında eksitotoksisiteye aracılık eder.

Kinolinik asit, astrositler ve endotelyal hücrelerdeki hücre iskeletinin dengesizleşmesine katkıda bulunarak nörovasküler birimin bütünlüğünü azaltır ve çevreden BBB geçirimsiz kinolinik asit akışını arttırır [86].

Üretilen eksitotoksik moleküller ve proinflamatuar sitokinler, serbest radikal oluşumunu ve lipit peroksidasyonunu yoğunlaştırarak mitokondriyal fonksiyon bozukluğunu tetikler ve eksitotoksisiteyi daha da şiddetlendirir.

Mikroglia, hasar görmüş sinaptik temasların ve hücrelerin kaderini büyük ölçüde belirler ve beyinden türetilen nörotrofik faktör (BDNF) ve TGF- ve IL{{4 gibi ikili (pro- ve anti-inflamatuar) potansiyele sahip sitokinleri serbest bırakarak nöroinflamasyon ve rejenerasyonun çözümünü destekler. }}.

5. Sinaptik Gücün Ayarlanmasında Retrograd Endokannabinoid Sinyallemenin Rolü

5.1. Glutamaterjik Sinapslarda Sinaptik Plastisite

Glutamat seviyeleri sinaptik yarıkta belirli bir konsantrasyona ulaştığında, AMPA reseptörlerine bağlanır ve belirli genliklerde uyarıcı postsinaptik potansiyeller (EPSP) olarak kaydedilen Na + akışını indükler.

GluR2 alt biriminin varlığı nedeniyle, CNS'deki AMPA reseptörlerinin büyük bir kısmı Ca2+'ya karşı geçirimsizdir [87] ve glutamat tarafından tetiklenen postsinaptik Ca2+ akışına esas olarak NMDA reseptörleri aracılık eder. NMDA reseptör kanalları yoluyla Ca2+'nın akışı, başta Ca2+/kalmodulin bağımlı protein kinaz II (CaMKII) [88,89] olmak üzere bir dizi kinazı aktive eder, bu da daha sonra Rho GTPazları, Cdc42'yi aktive eder, ve RhoA [90].

Bu, * aktin hücre iskeletinin yeniden şekillenmesi ve omurganın geçici (~5 dakika) genişlemesi (Şekil 5) yoluyla postsinaptik yoğunluğu yeniden düzenler; ** AMPA reseptörlerinin geri dönüşüm endozomundan yeniden dağıtılmasının bir sonucu olarak sinaptik sonrası bölgelere ticaretinin arttırılması plazma zarında [91,92] ve *** doğrudan fosforilasyonun bir sonucu olarak AMPA reseptörlerinin tek kanallı iletkenliğini arttırmıştır [93].

CaMKI yoluyla Ca{0}}geçirgen AMPA reseptörlerinin sinaptik olarak toplanmasının, aktin polimerizasyonu yoluyla omurganın genişlemesini sağlayan sinyal yollarına da katkıda bulunduğu ileri sürülmektedir [94].

Böylece, tekrarlanan aktivasyon döngülerinin ardından, uyarılmış EPSC'nin genliği artar, yani güçlenir (uzun süreli güçlenme, LTP). Bu etki, uyarıcı nörotransmisyon için tipiktir ve uyarı moduna bağlı olarak sinapslarda devam eder. Buna karşılık, uzun vadeli depresyon (LTD), postsinaptik reseptör yoğunluğundaki ve/veya presinaptik reseptör yoğunluğundaki bir azalmanın bir sonucu olarak sinaptik iletimin etkinliğinde uzun süreli bir düşüştür. nörotransmitter salınımı. LTP'nin gelişimi için belirli protein kinazların aktivasyonu gerekliyken, LTD indüksiyonu protein fosfataz aktivitesine ve hedef defosforilasyona bağlıdır.

Uzun süreli 1 Hz uyarım, Ca2+ artışına ve kalsinörinin (protein fosfataz 2B, PP2B) [95] kalmodulin bağımlı aktivasyonuna yol açar; bu, serin/treonin protein fosfatazlar PP1 veya PP2A aracılığıyla AMPA reseptörlerinin fosforilasyonuyla sonuçlanır [96] , kanal iletkenliklerinin azalması ve geri dönüşümlerinin durdurulması [97].

Hipokampal alan CA1'de transkripsiyon faktörü cAMP yanıt elemanı bağlayıcı proteinin (CREB) in vivo defosforilasyonunun, bu protein fosfatazların LTD'nin uzun süreli bakımına katkıda bulunduğu mekanizmalardan biri olduğu öne sürülmektedir [98].

For more information:1950477648nn@gamil.com