Kore Kırmızı Ginsenginin Tek Uzamış Strese Bağlı Hafıza Bozukluklarına ve BDNF İfadesiyle İlişkili Sıçan Beynindeki Enflamasyona Karşı Nöroprotektif Etkisi

Daha fazla bilgi için:ali.ma@wecistanche.com

Soyut

Arka plan: Travma sonrası stres bozukluğu (TSSB), travmatik bir olaya maruz kaldıktan sonra gelişen bir psikiyatrik hastalıktır ve nöroinflamasyon dengesizliği ile karakterize stresle ilişkili bir zihinsel bozukluktur. Kore kırmızı ginsengi (KRG), çeşitli farmakolojik faaliyetlerde yer aldığı bilinen bir bitkisel takviyedir. KRG'nin nöroinflamasyon üzerindeki etkilerini olumsuz etkileyen tek uzun süreli stres (SPS) ile ilgili potansiyel bir mekanizma olarak araştırmayı amaçladık.hafıza oluşumuve konsolidasyon ve BDNF sinyalini, sinaptik proteinleri ve NF-kB aktivasyonunu düzenleyerek bilişsel ve uzamsal bozulmaya yol açar. Yöntemler: Bilişsel veUzamsal bellekve SPS prosedürü sırasında inflamatuar sitokin seviyeleri. SPS model sıçanlara, 14 gün boyunca 20, 50 veya 100 mg/kg/gün KRG ile intraperitoneal olarak enjekte edildi. Sonuçlar: KRG uygulaması, bilişsel veUzamsal bellekeksikliklerin yanı sıra SPS tarafından indüklenen hipokampusta NF-kB'nin aktivasyonu ile bağlantılı hipokampustaki inflamatuar reaksiyon. Ayrıca, KRG'nin etkileri paroksetin tarafından uygulananlara eşdeğerdi. Ek olarak, KRG hipokampusta BDNF mRNA ve sinaptik protein PSD-95'nin ekspresyonunu iyileştirdi. Birlikte ele alındığında, bu bulgular KBY'ninhafıza geliştiricianti-inflamatuar aktiviteleri ve NF-kB ve nörotrofik yolu düzenleyerek eylemler. Sonuç: Bulgularımız, KBY'nin hastalıklara karşı koruma için potansiyel bir fonksiyonel bileşen olduğunu göstermektedir.hafızaTSSB gibi zihinsel hastalıklardaki eksiklikler.

Bombi Lee, Bongjun Sur, Seikwan Oh

Akupunktur ve Meridian Bilim Araştırma Merkezi, Kore Tıp Fakültesi, Kyung Hee Üniversitesi, 02447, Seul, Kore Cumhuriyeti

Merkezi Beşeri Bilimler Merkezi, Kyung Hee Üniversitesi, 02447, Seul, Kore Cumhuriyeti c Moleküler Tıp Bölümü ve TIDRC, Tıp Fakültesi, Ewha Womans Üniversitesi, 07985, Seul, Kore Cumhuriyeti

1. Giriş

Travma sonrası stres bozukluğu (TSSB), şiddetli travmatik bir olaya maruz kaldıktan sonra araya giren yeniden deneyimlerin, hatırlatıcılardan kaçınmanın, olumsuz bilişin ve ruh halinin ortaya çıkmasıdır [1]. Nüfusun yaklaşık yüzde 50'si yaşamları boyunca bir veya daha fazla ciddi travmatik olaya maruz kalır ve yaklaşık yüzde 7'si TSSB geliştirir [2]. TSSB, TSSB'nin ana semptomlarının 1 aydan fazla sürmesi veya normal sosyal ve profesyonel aktiviteleri engelleyen ciddi psikolojik hastalık veya sakatlık meydana gelmesi durumunda teşhis edilir [2]. İklim değişikliğinin neden olduğu büyük ölçekli doğal afetler, küresel mülteci krizi, yüksek yoğunluklu işyeri stresi, trafik kazaları, terör saldırıları, cinsel şiddet ve çocuk istismarı nedeniyle TSSB görülme oranı her yıl artmaktadır [3]. Özellikle TSSB semptomlarına, şiddetli anksiyete, depresyon ve bilişsel bozulma gibi patolojik semptomlar eşlik eder.hafızaişlev,bilişsel-davranışsal ve beyin fonksiyonel değişiklikleri dahil olmak üzere nörolojik değişikliklere neden olur [4].

Antidepresan, antianksiyete ve antikonvülzan ilaçlar gibi serotonin seçici geri alım inhibitörleri, TSSB'nin neden olduğu anksiyete veya bilişsel bozukluk gibi semptomları hafifletmek için reçete edilmiştir, ancak bu ilaçlar ciddi yan etkiler ve uzun süreli ilaç bağımlılığı nedeniyle uyarıcıdır [5,6]. ]. Ayrıca, bu ilaçlar yalnızca semptomları hafifletmeye yöneliktir ve temel bir tedavi değildir.

Cistanche faydaları ve yan etkileri ve hafıza için Cistanche için tıklayın

TSSB gibi korku ve kaygıya dayalı travmatik stres, kronik stresin neden olduğu nörobiyolojik yanıt nedeniyle nöroinflamasyona neden olur ve esas olarak proinflamatuar sitokinler aracılık eder [7,8]. Gerçekten de, PTSD'li hayvanların hipokampusunda proinflamatuar sitokinler dahil olmak üzere yüksek konsantrasyonlarda inflamatuar sinyaller birikir[9]. Sitokinlerin pleiotropik ve çok işlevli doğası, kemirgenlerde ve insanlarda önemli inflamatuar süreçlere aracılık eder ve TSSB'nin düzenlenmesinde kritik bir rol oynar. Nöroinflamasyon, bilişsel ve bilişsel üzerinde olumsuz etkiler uyandırır.hafıza fonksiyonları[10]. Bu nedenle, nöro-iltihabı çözmek, hastalığın ilerlemesini yavaşlatır.hafıza bozukluğuve PTSD'li hastalarda beyin fonksiyonundaki değişikliklere karşı korur [11,12]. Bu nedenle, son çalışmalar nöroinflamasyonu TSSB'nin altında yatan önemli bir faktör olarak tanımlamış ve nöroinflamasyonu TSSB tedavisi için önemli bir terapötik hedef haline getirmiştir[13). Bu nedenle TSSB hastalarında hipokampal hacimde azalma ve yoğun yerleşimli sitokin reseptörleri sıklıkla gözlenir [14,15].

Ek olarak, bazı çalışmalar TSSB'nin sinaptik kaybı indüklediğini ve sinaptik plastisiteyi değiştirdiğini göstermiştir [16]. Ayrıca, TSSB, nörotrofin aracılı sinyalleşmeyi daha da bozabilir [17] Beyin kaynaklı nörotrofik faktör (BDNF), proinflamatuar sitokinler gibi inflamatuar maddeleri düzenleyerek ve nükleer faktör kappa B(NF-xB) kaskadını aktive ederek hücrenin hayatta kalmasını destekler ve sinaptik plastisiteyi arttırır. sinyalizasyon [18]. Bu nedenle hipokampustaki BDNF sinyalizasyonu TSSB nöropatolojisinde önemli bir rol oynar [17].

Kore kırmızı ginsengi (KRG, Ginseng, Radix rubra), miyokardiyal koruma, vasküler rahatlama ve anti-stres gibi çeşitli etkilere sahip en yaygın kullanılan bitkisel sağlığı geliştirici ilaçlardan biridir. yorgunluktan kurtulma, gelişmiş bağışıklık ve gelişmiş kan akışının yanı sıra anti-inflamatuar, anti-oksidatif ve gelişmiş hafıza aktiviteleri dahil olmak üzere çeşitli fizyolojik ve farmakolojik aktiviteleri [20-22]. KRG'nin saponin fraksiyonu, sıçanlarda skopolamin kaynaklı hafıza eksikliklerini iyileştirmede etkilidir ve Alzheimer hastalığı (AH) gibi nörodejeneratif bozuklukları önler[23].

Birçok çalışma KRG'nin hafıza geliştirici etkisini destekleyen nöral mekanizmaları açıklamaya çalışsa da, KRG'nin tek uzun süreli stres (SPS) kaynaklı hafıza bozukluğunun neden olduğu davranışsal ve nöroinflamatuar tepkiler üzerindeki etkisi tam olarak anlaşılamamıştır. Özellikle, KRG'nin anti-inflamatuar etkisinin NF-xB aracılı inflamatuar sitokinler, BDNF'nin düzenlenmesi veya sinaptik plastisite ile ilgili olup olmadığı doğrulanmamıştır. Bu nedenle, bu çalışmada, sıçanları SPS'ye maruz bırakarak PTSD benzeri bir psikiyatrik modelde KBY'nin bilişsel ve uzamsal bozulma üzerindeki koruyucu etkilerini araştırdık.

2. Malzemeler ve yöntemler

2.1. Hayvanlar ve KBY yönetimi

Erkek Sprague-Dawley(6-8 haftalık; 220-250 g) fareleri Samtako'dan (Seul, Kore) satın alındı. Kyung Hee Üniversitesi [KHUASP(SE)-21-268] Hayvan Bakım ve Kullanım Komitesi tarafından laboratuvar hayvanlarının yönetimi için hayvan deneyleri yapıldı. Sıçanlar altı gruba ayrıldı: bir kontrol grubu, bir SPS grubu, KRG tedavi grupları ve bir pozitif kontrol grubu. KRG tedavi gruplarına, 14 gün boyunca intraperitoneal enjeksiyonla (IP) 20,50 veya 100 mg/kg konsantrasyonlarda KRG uygulandı ve pozitif kontrol ilacı paroksetin hidroklorür (15 mg/kg., PAX, Sigma-Aldrich Chemical) Co. St. Louis, MO, ABD) uygulandı. KRG, Korean Ginseng Corp. (KT&G, Daejeon, Kore) tarafından tedarik edildi. Bu çalışmada, önceki çalışmaya benzer şekilde bağırsakta eksik emilim meydana gelen oral uygulama yerine, farmakolojik etkiyi doğrudan ve hızlı bir şekilde doğrulayabilen intraperitoneal uygulamayı seçtik [19]. Tüm ilaç yönetimi, davranışsal testler ve örnekleme için deneysel program Şekil 1'de sunulmaktadır.

2.2. Tek uzun süreli stres

Zaten bilindiği gibi, SPS, TSSB'nin en güvenilir modellerinden biridir ve TSSB'nin ana semptomlarını yeniden ürettiği bilinmektedir [24]. Sıçanlar, 2 saat boyunca kısıtlama stresine tabi tutuldu ve 20 dakika boyunca bir su tankında yüzmeye zorlandı. Sıçanların 15 dakika iyileşmeleri için bir dinlenme periyodu sağlandı ve ardından sıçanlar bilinçlerini kaybedene kadar izofluran'a maruz bırakıldı. Bu işlemlere SPS adı verildi. Sıçanlar, TSSB benzeri bir durumu daha da güçlendirmek için 7 gün boyunca yalnız bırakıldı.

2.3. Morris su labirenti (MWM) testi

MWM testi dairesel bir su deposu, bir kaçış platformu ve bilgisayarlı bir video izleme sisteminden oluşur (ver. 2.5; PanLab Co. Barselona, ​​İspanya). Tank, 200 cm çapında ve 35 cm yüksekliğinde silindirik plastikten yapılmış olup, duvarlar ve zemin beyaza boyanmıştır. Tankın iç duvarına herhangi bir işaret konulmamıştır. Tank 25 cm yüksekliğe kadar suyla dolduruldu ve suyun sıcaklığı 23-25 derece C'de tutuldu. Su beyaz sulu boya ile opak hale getirildi, böylece kaçış platformu çıplak gözle görülemeyecekti. . Kaçış platformu, 15 cm çapında ve 20 cm yüksekliğinde şeffaf akrilik bir silindirdi ve üst yüzeyi su yüzeyinin 1.5 cm altındaydı. Video izleyici, su tankının 2,5 m yukarısına monte edilmiş bir CCD kamera ve bir bilgisayardan oluşuyordu ve deney hayvanlarının davranışlarını izlemek ve analiz etmek için SMART programı (ver.2.5; PanLab) kullanıldı. Tankın etrafına çeşitli modellerin görsel ipuçları yerleştirildi ve deney masası, bilgisayar ve sandalye gibi deney süresi boyunca laboratuvar ortamı ve deneycinin yeri sabit tutuldu. Deney sırasında, deneyci labirent dışındaki uzaysal ipuçlarını sabit tutmak için tek bir yerde kaldı. Labirent kuzeydoğu, kuzeybatı, güneydoğu ve güneybatı çeyreğine bölündü ve güneybatı çeyreğinin ortasına bir kaçış platformu yerleştirildi. Hayvanın başlangıç ​​pozisyonu sabitlendi ve bu nokta tankın dış yüzeyine işaretlendi.

Sıçanların eğitim sırasında tankta serbestçe yüzmelerine ve gizli sığınak arayışı içinde kendi başlarına tırmanmalarına izin verildi. Kaçış platformunu bulan sıçanların barınakta 10 saniye kaldıkları süre boyunca çevrelerini özgürce gözlemlemelerine izin verildi ve kaçış platformuna ulaşma süreleri kaydedildi. 180 s içinde kaçış platformunu bulamayan sıçanlar, deneyci tarafından kaçış platformuna yönlendirildi ve daha sonra çevreyi serbestçe gözlemlemek için kaçış platformunda 10 saniye kaldı ve kaçış platformuna ulaşma süresi 180 s olarak kaydedildi. . MWM deneyinin 6. gününde bir uzamsal bellek bakım testi yapıldı. Her gruptaki sıçanlar, kaçış platformunu bulmak için kaçış platformunun çıkarıldığı aynı tankta bir kez 60 saniye serbestçe yüzmelerine izin verildi. ve yüzme yolu video izleyici ile izlendi ve bilgisayar analiz sistemine kaydedildi.

2.4. Pasif kaçınma testi (PAT)

Kaçınma kutusu, ızgara zemine ve zemine düzenli aralıklarla yerleştirilmiş paslanmaz çelik çubuklara (1 cm çapında) sahip koyu siyah akrilik bir kutudur (30*30*30 cm) ve içinden elektrik çarpması geçebilir. ayak tabanlarına uygulanmalıdır. Kutunun ön dış duvarına fareyi zor tutabilecek korkuluk (5×15 cm) ve korkuluk ile kaçınma kutusu arasına küçük sürgülü kapı (5×5 cm) yerleştirilmiştir. 50 W'lık bir ışık fareyi aydınlattı ve korkuluğun 45 cm yukarısına yerleştirildi. Sıçanlar deneyden (adaptasyon) önce kaçınma kutusunda 1 dakika süreyle ortama alıştırıldı. Daha sonra sıçan dışarı çıkarılarak korkuluğa yerleştirildi ve 50 W'lık ışık sıçanı aydınlattı. Adaptasyon denemesi, fare kaçınma kutusuna girdiğinde (edinme testi) sona erdi. Fare tekrar korkuluğa yerleştirildi ve fare kaçınma kutusuna girdi. Ayak tabanlarına aynı anda (öğrenme) 3 sn süreyle 0,5 mA elektrik şoku uygulandı. Sıçan hemen tırabzana geri yerleştirildi ve sıçanın kaçınma kutusuna girmesine kadar geçen süre ölçüldü (ön test). Fare elektrik şokunu hatırlar ve potu karanlık bölme kutusuna girmeye çalışır. 24 saat elektrik şoku uygulanmadıktan sonra, sıçan korkuluk üzerine yerleştirildi ve kaçınma kutusuna girene kadar geçen süre ölçüldü (tutma testi). Hem edinme hem de tutma testlerinde, farenin yüksek riskli korkuluğundan karanlık bölme kutusuna girene kadar parmaklık üzerinde kalma süresi kaydedildi.

2.5. Açık alan testi (OFT)

OFT'de deney hayvanlarının duygusal davranış kalıpları gözlemlendi. Bu test MWM testinden bir gün önce yapıldı ve OFT için aşağıdaki cihazlar üretildi. OFT, 60×60×30 cm ölçülerinde siyah ahşap bir kutu kullandı. Alanın merkezinin yaklaşık 2,5 m yukarısına bir akkor ampul (60 W) yerleştirildi ve merkez çevreden daha parlaktı, böylece fareleri uyardı. Tüm testler, sıçanların aktivite döngüsü olan gece döngüsü boyunca 3 saat içinde yapıldı ve maruz kalma süresi 5 dakika idi. 5 dakikalık maruz kalma sırasında ölçülen değişkenler aşağıdaki gibidir. Tarladan 5 dakika geçen mesafe ölçüldü.

2.6. Bağlamsal korku koşullandırma (CFC)

CFC, MWM testine tabi tutulmamış ayrı bir sıçan grubu (her grup için n {{0}}) kullanılarak yapıldı. Sıçanlarda korku tepkisini değerlendirmek için bir yöntem olarak CFC testi yapıldı. Sıçanlar, 5 dakika boyunca şartlandırılmış bir odaya (CS, sesli alarm) alıştırıldı, daha sonra aynı odaya yeniden maruz bırakıldı ve tek bir elektrik ayak şokuna (ABD, 0,5 mA) tabi tutuldu. 24 saat sonra, sıçanlar kısa bir süre (5 dakika) CS'ye yeniden maruz bırakıldı. Sıçanlar, korku hafızasını uyarmak için elektrik ayak şoku olmadan aynı odada ton aktivasyonuna (CS) yeniden maruz bırakıldı. Fareler aynı odaya tekrar maruz bırakıldıklarında, fareler hatırladı, geri aldı ve korku anılarını pekiştirdi, bu da donma tepkisine neden oldu.

2.7.İnflamatuvar mediyatör ve NF-xB protein düzeylerinin enzime bağlı immünoassay analizi

Sıçanlara davranış testinden hemen sonra ötenazi uygulandı ve enzim bağlantılı immünosorbent deneyleri (ELISA'lar) kullanılarak hipokampusta inflamatuar sitokin seviyeleri ölçüldü. Kararsız inflamatuar belirteçlerin ayrışmasını önlemek için hipokampus ayrıldı ve analize kadar -80 derece C'de saklandı. Hipokampal beyin dokusu, bir proteaz inhibitör kokteyli içeren 1 x PBS, pH 7.4'te bir Polytron homojenleştirici kullanılarak buz üzerinde homojenleştirildi. Lizat toplandı ve 10,000 rpm'de 10-15 dakika santrifüjlendi ve süpernatan toplandı ve sitokinler için nicelendirildi Enflamatuar sitokinler(ⅡL-1 .L-4). Hipokampustaki IL-6.IL-8.IL-12. ve TNF-z) ve NF-xB seviyeleri, üreticinin talimatlarına göre (Abcam, Cambridge) ticari olarak mevcut ELISA kitleri kullanılarak belirlendi. , MA, ABD ve Hücre Sinyalleme Teknolojisi, Danvers, MA, ABD). Tüm numuneler üç kopya halinde değerlendirildi. Renk gelişimini indüklemek için 20 dakika boyunca her bir oyuğa substrat çözeltisinin 50 ul'lik bir alikotu ilave edildi ve daha sonra proinflamatuar sitokinlerin ve NF-xB proteininin miktarları, bir ELISA okuyucusu kullanılarak 450 nm'de ölçüldü.

2.8. Toplam RNA izolasyonu ve RT-PCR analizi

BDNF ve tropomiyozin ile ilişkili kinaz B (TrkB)mRNA'daki değişiklikleri doğrulamak için ters transkripsiyon-polimeraz zincir reaksiyonu (RT-PCR) tahlili yapıldı. Toplam beyin RNA'sını izole etmek için Trizol (Sigma-Aldrich) kullanıldı. Toplam RNA, ters transkriptaz (Takara Bio, Otsu, Japonya) reaksiyonu kullanılarak cDNA'ya sentezlendi. cDNA'da BDNF ve TrkB'nin ekspresyon seviyelerini analiz etmek. Her bir primer kullanılarak PCR deneyleri yapıldı. Gliseraldehit 3-fosfat dehidrojenaz(GAPDH) primeri, dahili bir standartla aynı şekilde kullanıldı.

2.9. Batı lekesi

Toplam protein, hipokampusta bulunan p-PSD95 proteinini incelemek için beyinden çıkarıldı. Hipokampus, bir fosfataz inhibitörü ve bir proteaz inhibitörü (CyQUANT; Invitrogen, Carlsbad, CA, ABD) içeren bir lizis tamponunda homojenleştirildi. Protein konsantrasyonu, bir Bio-Rad kolorimetrik protein tahlil kiti (Bio-Rad Laboratories, Inc, Hercules, CA, ABD) kullanılarak ölçüldü. Fare p-PSD95 antikoru (1:500, Cell Signaling Technology) ile reaksiyona sokulduktan sonra, peroksidaz (HRP-konjuge keçi anti-fare IgG; Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA, ABD) ile konjuge edilmiş ikincil bir antikor ilave edildi. Membran üzerinde işlenen proteini doğrulamak için bir kemilüminesan kit (Super Signal West Pico; Pierce, Rockford, IL, ABD) kullanıldı. Protein içeriği, geliştirilmiş bir kemilüminesans saptama sistemi (Santa Cruz Biyoteknoloji) ve bir yoğunluk ölçüm yöntemi kullanılarak analiz edildi.

2.10. istatistiksel analiz

Veriler ortalama ve ± standart hata olarak ifade edilir. Veri analizi SPSS 13.0yazılımıyla (SPSS Inc, Chicago, ABD) gerçekleştirilmiştir. Vücut ağırlığındaki değişimi değerlendirmek için Student t testi uygulandı ve davranışsal ölçümlerdeki ve sitokin profilindeki değişiklikleri değerlendirmek için tek yönlü varyans analizi (ANOVA) ve Tukey post-hoc testi kullanılarak bireysel karşılaştırmalar yapıldı. bir p-değeri<0.05 was="" considered="">

3. Sonuçlar

3.1. Tek uzun süreli stres kaynaklı sıçanlarda vücut ağırlığının azaltılması

14 gün boyunca tüm sıçanların vücut ağırlıklarını ölçtük ve normal sıçanlar zamanla vücut ağırlığı kazandı(Şekil 2). Bununla birlikte, SPS'nin neden olduğu travmatik stres grubunda (SPSgroup;p) vücut ağırlığı zamanla azalmıştır.<><0.01, and=""><0.001). however,="" in="" the="" krg-administered="" group,="" there="" was="" no="" significant="" difference="" between="" body="" weight="" compared="" to="" the="" sps="" group="" for="" 14="" days.="" however,="" the="" differences="" in="" the="" body="" weights="" were="" not="" related="" to="" sps-induced="" memory="" impairment.="" nevertheless,="" as="" body="" weight="" is="" an="" important="" indicator="" of="" physiological="" health,="" and="" bodyweight="" deceased="" in="" the="" sps-induced="" rats,="" the="" rats="" were="" judged="" to="" have="" received="" sufficient="" traumatic="">

3.2. Kore kırmızı ginsengi, tek uzun süreli stres kaynaklı sıçanlarda bilişsel ve mekansal hafızadaki bozulmaları iyileştirir

Şekil.3, SPS hayvan modelinde KBY'nin bilişsel işlevi, öğrenme ve hafıza yeteneklerini nasıl etkilediğini belirlemek için yürütülen MWM'nin sonuçlarını göstermektedir. Gruplar arasındaki fark antrenmanın 5. gününde anlamlıydı [F(5,33)= 4.124, p<0.01(fig. 3a).="" the="" ability="" of="" the="" normal="" rats="" to="" find="" the="" hidden="" platform="" improved="" daily="" during="" the="" 5-day="" training="" phase="" (acquisition="" phase).="" however,="" the="" sps="" group="" spent="" more="" time="" looking="" for="" the="" hidden="" platform="" during="" the="" training="" phase="" than="" the="" saline-treated="" normal="" (sal)group="">< 0.05="" on="" day="" 5).="" as="" a="" result="" of="" analyzing="" the="" main="" effect="" of="" this="" difference="" by="" tukey's="" post="" hottest,="" the="" escape="" latency="" of="" the="" 100="" mg/kg="" krg-administered="" dose="" group="" was="" significantly="" shorter="" than="" that="" of="" the="" sps="" group=""><0.05 on="" day="" 5).="" the="" mwm="" results="" showed="" that="" the="" sps="" group="" delayed="" learning="" early="" in="" the="" training="" phase,="" particularly="" from="" the="" first="" day="" of="" the="" learning="" session,="" and="" that="" the="" learning="" delay="" caused="" by="" this="" sps="" procedure="" was="" suppressed="" by="" krg.="" the="" average="" swimming="" speed="" was="" not="" different="" between="" the="" groups(fig.="">

Tutma testi, tüm sıçanların performansında önemli değişiklikler gösterdi. Özellikle normal sıçanlar, uzaysal hafıza testinin tüm yönlerinde oldukça verimliydi. Bununla birlikte, SPS'ye maruz kalan sıçanlar, bozulmuş uzamsal hafıza sergilemiştir (Şekil 3C-F). Bununla birlikte, 100 mg/kg KRG uygulanan grup, SPS grubuna kıyasla hedef bölgede önemli ölçüde daha fazla zaman harcadı (p<0.05). in="" addition,="" the="" number="" of="" entries="" into="" the="" target="" area="" increased="" significantly="" (p="" <="" 0.05).="" impairments="" in="" learning="" and="" memory="" were="" observed="" in="" the="" sps="" group="" during="" the="" mwm="" experiment,="" and="" these="" learning="" and="" memory="" impairments="" were="" pre-vented="" by="" administrating="" krg="" for="" 2="">

KRG'nin hafıza bozukluğunu iyileştirip iyileştirmediğini doğrulamak için, SPS tarafından indüklenen hafıza eksiklikleri olan sıçanlara KRG uygulandı ve hafıza işlevleri PAT ile araştırıldı (Şekil 4A ve B). Sonuç olarak, bellek performansı gruplar arasında farklı değildi. Başka bir deyişle, elektrik stimülasyonu olmadan edinim denemeleri sırasında sıçanların hiçbiri bilişsel olarak bozulmadı. Bununla birlikte, 24 saat sonra, kalıcılık testi, SAL grubunun SPS grubuna göre daha iyi pasif kaçınma öğrenmeye sahip olduğunu gösterdi(p<0.05). the="" rats="" in="" the="" sps+="" krg100="" group="" showed="" an="" increased="" latency="" to="" enter="" the="" dark="" compartment="" for="" retention="" compared="" to="" the="" sps="" group,="" although="" this="" result="" was="" only="" marginally="" significant="" (p="" ¼="" 0.061).="" as="" the="" effect="" of="" the="" sps="" procedure="" or="" drug="" administration="" may="" be="" delayed="" by="" changing="" the="" locomotor="" activity="" of="" the="" animal,="" we="" examined="" the="" locomotor="" activity="" of="" animals="" in="" an="" environment="" similar="" to="" the="" breeding="" conditions="" as="" several="" behavior="" types.="" as="" a="" result="" of="" behavioral="" analysis,="" all="" other="" observed="" behaviors="" were="" not="" affected="" by="" traumatic="" stress="" or="" krg="" administration="" (fig.="">

3.3. Kore kırmızı ginsengi, tek uzun süreli stres kaynaklı sıçanlarda bozulmuş korku hafızasını iyileştirir

SPS'ye bağlı TSSB'li sıçanlarda koşullandırma eğitimi yoluyla donma davranışı artar. Sıçanların donma davranışı, KRG'nin etkisini değerlendirmek için CFC'nin indüklendiği duruma yeniden maruz bırakılarak ölçüldü. Donma davranışı, CFC sırasında 5 dakika maruz bırakılarak ölçülmüştür (Şekil 4D ve E). Post-hoc test, donma süresinin SPS grubunda SAL grubuna göre önemli ölçüde daha uzun olduğunu gösterdi (sırasıyla 7. ve 14. günlerde p < 0.01).="" bununla="" birlikte,="" 14.="" günde="" 100="" mg/kg="" krg="" verilmesi,="" sps="" grubuna="" kıyasla="" donma="" süresini="" önemli="" ölçüde="" kısalttı="" (p=""><>

3.4. Kore kırmızı ginsengi, tek uzun süreli stres ile tedavi edilen sıçanların hipokampüsünde pro-inflamatuar sitokinleri azaltır ve anti-inflamatuar sitokinleri arttırır.

Şekil 5~ AF, ELISA ile hipokampal dokuda enflamatuar sitokinlerin ekspresyonu üzerinde KRG uygulamasının sonuçlarını göstermektedir. SPS grubunda proinflamatuar sitokinler (IL-1b, IL-6 ve IL-8) arttı (p < 0.05="" ve="" p="">< 0.001),="" ve="" anti-inflamatuar="" sitokinler="" (il-12)="" azaldı="" (p="">< 0.01).="" bununla="" birlikte,="" krg="" (100="" mg/kg)="" verilmesi,="" sps="" tarafından="" indüklenen="" hipokampusta="" pro-inflamatuar="" belirteçler="" il-6="" ve="" il-8="" seviyelerindeki="" artışı="" önemli="" ölçüde="" azalttı="" (sırasıyla="" p="">< 0.05).="" ek="" olarak,="" krg="" (100="" mg/kg)="" verilmesi,="" hipokampusta="" anti-inflamatuar="" işaretleyici="" il-12'in="" sps="" tarafından="" azalmasını="" önemli="" ölçüde="" azalttı="" (p=""><>

3.5. Kore kırmızı ginsengi, tek uzun süreli stres ile tedavi edilen sıçanların hipokampüsünde NF-kB aktivasyonunu azaltır

Şekil 5G, ELISA ile hipokampal dokuda NF-kB seviyesinde KRG uygulamasının sonuçlarını göstermektedir. SAL grubuna kıyasla SPS grubunun hipokampusunda NF-kB düzeyinde önemli bir artış gözlendi (p < 0.01).="" bununla="" birlikte,="" krg="" (100="" mg/kg),="" sps="" tarafından="" indüklenen="" hipokampusta="" nf-kb="" seviyelerindeki="" artışı="" önemli="" ölçüde="" azalttı="" (p=""><>

3.6. Kore kırmızı ginsengi, tek uzun süreli stres ile tedavi edilen sıçanların hipokampüsünde BDNF mRNA'larının ekspresyonunu arttırır

BDNF ve TrkB mRNA seviyeleri, PCR analizi kullanılarak SPS ve KRG uygulamasından sonra araştırıldı (Şekil 6A). BDNF mRNA, SAL grubuna kıyasla SPS grubunda önemli ölçüde azaldı (p < 0.05).="" bununla="" birlikte,="" tekrarlanan="" krg="" ön="" tedavisine="" tabi="" tutulan="" grupta,="" bdnf="" mrna,="" sps="" grubuna="" göre="" önemli="" ölçüde="" arttı="" (yüzde="" 252.51=""><0.05). also,="" trkb="" mrna="" level="" in="" the="" sps="" group="" decreased="" compared="" to="" the="" sal="" group,="" although="" this="" result="" was="" only="" marginally="" significant(p="0.062)." unfortunately,="" there="" was="" no="" difference="" in="" trkb="" mrna="" in="" all="">

3.7.Kore kırmızı ginsengi, uzun süreli tek stresle tedavi edilen sıçanların hipokampüsünde PSD-95 sinaptik protein sentezini destekler

Sinaptik plastisiteyi geliştirerek uzamsal ve bilişsel hafızayı iyileştirmede rol oynayan sinaptik sonrası vezikül işaretçisi PSD-95'yi ölçtük. Sonuç olarak, PSD-95 protein seviyesi, SPS grubunda SAL grubuna kıyasla azaldı, ancak bu sonuç sadece marjinal olarak anlamlıydı (p= 0.482). Ayrıca, KRG tedavisi, SPS grubuna kıyasla PSD-95 protein seviyesini artırdı, ancak bu sonuç sadece marjinal olarak anlamlıydı(p =0.094).

4. Tartışma

Çalışmamız, SPS'nin öğrenme ve hafıza dahil olmak üzere bilişsel işlevi etkilediğini ve SPS'nin hipokampusta NF-xB aracılı inflamatuar sitokinleri arttırdığını ve BDNF ve sinaptik plastisite proteini PSD-95 regülasyonunu azalttığını gösterdi. Bununla birlikte, KRG uygulanması, SPS ile indüklenen sıçanlarda koşullu korku hafızasını azalttı, öğrenmeyi ve hafıza bozukluklarını iyileştirdi, pro-inflamatuar sitokinlerin üretimini engelledi ve anti-inflamatuar sitokinlerin üretimini arttırdı. Ek olarak, KRG tedavisi BDNF düzeylerini yükseltti ve hipokampusta lokalize bir sinaptik protein olan PSD-95 ifadesini geri kazandı Bu sonuçlar, KRG uygulamasının NF-kB ve BDNF sistemlerinin düzenlenmesi yoluyla SPS'nin neden olduğu bilişsel işlev bozukluğunu önemli ölçüde hafiflettiğini göstermektedir. ve etkili bir anti-inflamatuar ve potansiyel nöroprotektif ajan olarak hizmet edebilir.

Optimal etkinliği doğrulamak için KRG'nin doza bağımlı etkisini araştırdık. 100 mg/kg'lık bir doz seçtik. Bu dozun etkili olduğu birçok çalışmada kanıtlanmıştır [21]. Birkaç çalışma, KRG'nin AD [25], D-galaktoz kaynaklı yaşlanma [26] ve LPS modeli [27] gibi nörodejeneratif bellek bozuklukları olan hastalarda belleği geliştirdiğini göstermiştir. stresin neden olduğu kortikosteron seviyeleri [19]. Bu nedenle, sonuçlarımız, önceki bir çalışmaya benzer şekilde KRG'nin TSSB kaynaklı hafıza bozukluğu ve bilişsel işlev bozukluğunu takiben davranış değişikliklerini önlediğini doğrulamaktadır [19].

Bu çalışmada iki farklı bellek testi türü olan PAT ve MWM testlerini gerçekleştirdik. Çalışmamız, SPS'nin, PAT'nin alıkoyma denemesinde adım adım gecikmeyi önemli ölçüde kısaltarak bellekte tutmayı ciddi şekilde bozduğunu gösterdi. Ancak, KRG'yi yönetmek, adım adım gecikmeyi uzatarak bellekte tutma ve bellek alma yeteneğini önemli ölçüde geri yükledi. Ek olarak, SPS ile indüklenen sıçanlar, platforma ulaşmak için önemli ölçüde daha uzun kaçış gecikmeleri gösterdi ve zayıf uzamsal öğrenme performansı sergiledi [28]. SPS, alıkoyma testinde bellek konsolidasyonunda ve geri çağırmada bozulmaya neden oldu [28]. Ancak, KRG'nin uygulanması kaçış gecikmesini kısalttı, bu da uzamsal öğrenme testinde kısa kaçış mesafeleriyle sonuçlandı. Ek olarak, KRG'nin uygulanması, uzamsal sonda denemesinde hedef kadran çevresindeki geçiş sürelerini ve hedef mesafelerini iyileştirerek öğrenme hızını ve bellek konsolidasyon yeteneğini geliştirdi. Sonuçlarımız, KRG'nin SPS prosedürünün neden olduğu ciddi hafıza hatırlama ve geri alma zorluklarını önemli ölçüde iyileştirdiğini göstermektedir. Lokomotor aktivite miktarını ölçen OFT'de gruplar arasında fark görülmediği için KRG, motor fonksiyon anormalliklerini veya motor performans gelişimini etkilemedi. KRG verildikten sonra platforma ulaşmak için geçen sürenin kısalması, sıçanların lokomotor aktivitesinde bir gelişme değil, gelişmiş hafıza bozukluğundan kaynaklanmıştır. Ayrıca KBY'nin verilmesi, SPS'nin neden olduğu korku hafızasını hafifletti.

Enflamatuar fırtınalar, bilişsel ve uzamsal hafıza bozukluğuna yol açan önemli bir faktördür [29]. Birçok çalışma, hızlı ve kalıcı bir inflamatuar yanıtın bellek ağını tahrip ettiğini, inflamatuar sitokinlerin üretimini artırdığını ve protein ekspresyonunu değiştirerek AD ve Parkinson hastalığı gibi nörodejeneratif hastalıklara yol açtığını göstermiştir [13,30]. Bu nedenle, SPS hayvan modelinin neden olduğu inflamatuar fırtına, bilişsel ve hafıza fonksiyonlarını bozar ve inflamatuar fırtınanın baskılanması, hafıza fonksiyonunun bozulmasını baskılar [31]. Çalışmamızda proinflamatuar sitokinlerin (IL-1b, IL-6 ve IL-8) ​​salınımı artmış, antiinflamatuar sitokinlerin (IL{{10) salgılanması artmıştır. }}) SPS tarafından indüklenen bir hayvan modelinde hipokampusta azalmış ve ciddi bilişsel eksikliklere neden olmuştur. Bununla birlikte, KRG'nin uygulanması, pro-inflamatuar sitokinlerin aşırı üretimini azalttı ve SPS tarafından indüklenen hipokampusta anti-inflamatuar sitokinlerin azalmasını bastırdı. Bu anti-inflamatuar reaksiyonlar, hipokampusta NF-kB yolunun aktivasyonunu inhibe ederek nöroinflamasyonu iyileştirir. KRG, NF-kB yolunu aktive ederek SPS'nin neden olduğu hafıza hasarına ve nöroinflamasyona karşı korunmuştur. Bu sonuçlar, KRG'nin, nöroinflamasyonu inhibe ederek ve pro- ve anti-inflamatuar sitokinleri ve NF-kB yolunu aktive ederek SPS'nin neden olduğu bilişsel rahatsızlıklardan kaynaklanan davranış değişikliklerini önemli ölçüde zayıflattığını göstermektedir.

BDNF, merkezi sinir sisteminde yaygın olarak dağılmış bir sinyal proteinidir [32]. BDNF, nöronların hayatta kalmasını, büyümesini, farklılaşmasını ve gelişimini destekler ve nöronal yapı ve sinaptik plastisitede önemli bir rol oynar [32]. BDNF, inflamatuar sitokinler gibi inflamatuar maddeleri düzenlemek, hücre sağkalımını indüklemek ve Akt ve ERK sinyallerinin düzenlenmesi yoluyla mTOR yolunu aktive ederek sinaptik plastisiteyi artırmak için NF-kB sinyalleşme kaskadını aktive eder [33]. Bu nedenle hipokampustaki BDNF sinyali, TSSB'nin nöropatolojik mekanizmasında önemli bir rol oynar [34]. BDNF, bilişsel bozulma ve nöroinflamasyon arasında önemli bir aracıdır ve BDNF sinyalini modüle etmek, stres hasarlı sıçanlarda nöroinflamasyonu ve bilişsel işlevi düzenlemenin önemli bir yolu olabilir [35]. Birçok çalışma, nöroinflamasyonun hipokampustaki BDNF düzeyini azalttığını göstermiştir [36]. SPS'nin neden olduğu nöroinflamasyon, BDNF-TrkB yolunu aşağı regüle ederek sinaptik plastisiteyi değiştirir [37]. Sonuçlarımız, SPS'nin, farelerde hafıza bozukluğu ile ilgili BDNF mRNA ifadesini azalttığını ve PSD-95 ifadesini aşağı regüle ettiğini göstermektedir. Bununla birlikte, KRG, BDNF mRNA ekspresyonundaki azalmayı inhibe etti ve SPS tarafından indüklenen hipokampusta PSD-95 ekspresyon seviyesini yükseltti.

Bu nedenle, KRG'nin uygulanması, BDNF sinyalini, sinaptik proteinleri ve NF-kB aktivasyonunu düzenleyerek SPS kaynaklı hafıza bozukluğu hayvan modelinde öğrenme kazanımı, hafıza konsolidasyonu ve korku hafızasının kaybolması gibi bilişsel işlevleri ve yetenekleri geliştirdi. Bulgularımız, KRG'nin TSSB sırasında meydana gelenler gibi travmatik stresle ilişkili bilişsel işlev bozuklukları için yararlı bir alternatif tedavi olduğunu göstermektedir. Ek olarak, gelecekte KBY'nin hafızayı ve temel mekanizmalarını iyileştirme üzerindeki önleyici etkilerinin daha fazla araştırılmasına ihtiyaç vardır.

Referanslar

[1] Ceremuga TE, Shellabarger P, Persson T, Fanning M, Galey P, Robinson D, Bertsch S, Ceremuga GA, Bentley M. Tetrahidropalmatinin sıçan beyni gen ifadesinde travma sonrası stres bozukluğu kaynaklı değişiklikler üzerindeki etkileri. J Integr Neurosci 2013;12:513e28.

[2] Kessler RC. Travma sonrası stres bozukluğu: Bireye ve topluma yük. J Clin Psychiatr 2000;61:4e12.

[3] Hazne JW, Frewen PA, van der Kolk BA, Lanius RA. TSSB'de yeniden deneyimleme, kaçınma ve ayrışmanın sinirsel bağıntıları: senaryoya dayalı travma görüntülerine verilen tepkilerde semptom boyutları ve duygu düzenlemesi. J Travma Stresi 2007;20:713e25.

[4] Leskin LP, Beyaz PM. Dikkat ağları, travma sonrası stres bozukluğunda yürütücü işlev eksikliklerini ortaya çıkarır. Nöropsikoloji 007;21:275-284.

[5] Han F, Xiao B, Wen L, Shi Y. Erkek Wistar sıçanlarına tek uzun süreli stres uygulanmasından sonra fluoksetinin amigdala ve hipokampus üzerindeki etkileri: in vivo proton manyetik rezonans spektroskopisi bulguları. Psychiatr Res 2015;232:154e61.

[6] Takahashi T, Morinobu S, Iwamoto Y, Yamawaki S. Paroksetinin sıçanlarda tek uzun süreli stresin neden olduğu artan bağlamsal korku üzerindeki etkisi. Psikofarmakoloji 2006;189:165e73.

[7] Ebenezer PJ, Wilson CB, Wilson LD, Nair AR, Francis J. Yaban Mersininin Anti-İnflamatuvar Etkileri, Travma Sonrası Stres Bozukluğunun (PTSD) Bir Hayvan Modelinde. PLoS One 2016;11:e0160923.

[8] Wang SC, Lin CC, Chen CC, Tzeng NS, Liu YP. Bir Kemirgen Travma Sonrası Stres Bozukluğu Modelinde Oksitosinin Korku Belleği ve Nöroinflamasyon Üzerindeki Etkileri. Int J Mol Sci 2018;19:3848 [İnceleme].

[9] Ebenezer PJ, Wilson CB, Wilson LD, Nair AR. Travma sonrası stres bozukluğunun (PTSD) bir hayvan modelinde yaban mersininin anti-inflamatuar etkileri. PloS One 2016;11:e0160923.

[10] Wang SC, Lin CC, Chen CC, Tzeng NS, Liu YP. Oksitosinin, travma sonrası stres bozukluğunun kemirgen bir modelinde korku hafızası ve nöroinflamasyon üzerindeki etkileri. Uluslararası J Mol Sci 2018a;19:3848e58.

[11] Lai S, Wu G, Jiang Z. Glycyrrhizin tedavisi, sıçanlarda tek uzun süreli strese maruz kaldıktan sonra koşullu korku tepkilerinin yok olmasını kolaylaştırır. Cell Physiol Biochem 2018;45:2529e39.

[12] Liu M, Xie J, Sun Y. TLR4/MyD88/NF-kappaB aracılı inflamasyon, TSSB sıçanlarında kardiyak disfonksiyona katkıda bulunur. Hücre Mol Neurobiol 2020;40: 1029e35.

[13] Cunningham C, Hennessy E. Bilişsel düşüşün itici güçleri olarak komorbidite ve sistemik inflamasyon: demans araştırmalarında daha geniş bir paradigmayı benimseyen yeni deneysel modeller. Alzheimer Res Ther 2015;7:33e40.

[14] Li XM, Han F, Liu DJ, Shi YX. Travma sonrası stres bozukluğu sıçan modelinde hipokampusta tek uzun süreli stres kaynaklı mitokondriyal bağımlı apoptoz. J Chem Neuroanat 2010;40:248e55.

[15] Wang W, Wang R, Xu J, Qin X, Jiang H, Khalid A, Liu D, Pan F, Ho CSH, Ho RCM. Minosiklin, travma sonrası stres bozukluğunun bir hayvan modelinde anti-inflamatuar etkileri yoluyla stres kaynaklı davranış değişikliklerini hafifletir. Ön Psikiyatr 2018b;9:558e68.

[16] Oh JY, Kim YK, Kim SN, Lee B, Jang JH, Kwon S, Park HJ. Akupunktur, bir sıçan travma sonrası stres bozukluğu modelinde mTOR sinyal yolu ile stres tepkisini modüle eder. Bilim Temsilcisi 2018;8:11864e74.

[17] Li M, Xie Y, Niu K, Li K. Elektroakupunktur, BDNF-TrkB sinyal yolunu içeren bir mekanizma yoluyla sıçanlarda travma sonrası stres bozukluğunu iyileştirir. Hücre Mol Biol 2020;66:165e70.

[18] Dias L, Lopes CR, Gonçalves FQ, Nunes A, Pochmann D, Machado NJ, Tom e AR, Agostinho P, Cunha RA. Tekrarlanan kısıtlama stresine maruz kalan sıçanlarda nöroinflamasyonu kontrol eden ATP-P 2X7 ve adenosin A 2A reseptörleri arasındaki karışma. Front Cell Neurosci 2021;1:639322e63932.

[19] Lee B, Sur B, Lee H, Oh S. Kore Kırmızı Ginseng, serotonerjik sistemin aktivasyonu yoluyla sıçanlarda travma sonrası stres bozukluğunun tetiklediği depresyon benzeri davranışları önler. J Ginseng Res 2020;44:644e54.

[20] Kim S, Lee Y, Cho J. Kore kırmızı ginseng özü, apoptotik hücre ölümünün inhibisyonu yoluyla nöroprotektif etkiler sergiler. Biol Eczacı Boğa 2014;37: 938e46.

[21] Lee J, Cho JY, Kim WK. Diyetle indüklenen aterosklerozlu yaşlanan model sıçanlarda Egzersiz ve Kore kırmızı ginsenginin iltihap önleyici etkisi. Nutr Res Pract 2014;8:284e91.

[22] Park JK, Shim JY, Cho AR, Cho MR, Lee YJ. Kore kırmızı ginsengi, tip 2 diyabetli bir hayvan modelinde mitokondriyal hasara ve hücre içi inflamasyona karşı koruma sağlar. J Med Gıda 2018;21:544e50.

[23] Jin SH, Park JK, Nam KY, Park SN, Jung NP. Düşük protopanaksadiol ve protopanaksatriol saponin oranlarına sahip Kore kırmızı ginseng saponinleri, farelerde skopolamin kaynaklı öğrenme güçlüğünü ve uzamsal çalışma belleğini iyileştirir. J Ethnopharmacol 1999;66:123e9.

[24] Serova LI, Laukova M, Alaluf LG, Pucillo L, Sabban EL. İntranazal nöropeptid Y, tek uzun süreli stres TSSB modeli tarafından bozulan kaygı ve depresif benzeri davranışı tersine çevirir. Eur Neuropsychopharmacol 2014;24:142e7.

[25] Lee S, Youn K, Jun M. Kırmızı ginseng yağının ana bileşikleri, MAPK/NF kappaB yolunu modüle ederek Abeta(25- 35) kaynaklı nöronal apoptozu ve iltihabı hafifletir. Yemek İşlevi 2018;9:4122e34.

[26] Park S, Kim CS, Min J, Lee SH, Jung YS. Yüksek yağlı bir diyet, D-galaktoz ile indüklenen yaşlanan sıçanlarda oksidatif böbrek hasarını ve protein glikasyonunu ve bunun Kore kırmızı ginsenginin önlenmesini arttırır. J Nutr Sci Vitaminol 2014;60:159e66.

[27] Sun K, Wang CS, Guo J, Horie Y, Fang SP, Wang F, Liu YY, Liu LY, Yang JY, Fan JY, Han JY. Ginsenosid Rb1, ginsenosid Rg1 ve notoginsenoside R1'in lipopolisakkarit kaynaklı mikrodolaşım bozukluğu sıçan mezenterisi üzerindeki koruyucu etkileri. Life Sci 2007;81:509e18.

[28] Lee B, Hong R, Lim P, Cho D, Yeom M, Lee S, Kang KS, Lee SC, Shim I, Lee H, Hahm DH. Aralia kıtasının etanolik özütü, travma sonrası stres bozukluğu sıçan modelinde BDNF ekspresyonunun modifikasyonları ve anti-inflamatuar etkiler yoluyla bilişsel eksiklikleri iyileştirir. BMC Compl Alternative Med 2019;19:11e20.

[29] Hajipour S, Farbood Y, Gharib-Naseri MK, Goudarzi G, Rashno M, Maleki H, Bakhtiari N, Ansari A, Khoshnam SE, Dianat M, Sarkaki B, Sarkaki A. Ortamdaki tozlu partikül maddeye maruz kalma mekansal belleği bozar ve sıçanlarda beyin iltihabı ve oksidatif stresi artırarak hipokampal LTP. Yaşam Bilimi 2020;242:117210e20.

[30] Olsson A, Csajbok L, Ost M, H€ Hoglund K, Nylen K, Rosengren L, Nellgård B, Blennow K. Ventriküler beyin omurilik sıvısında beta-amiloid(1-42) ve amiloid öncü proteininde belirgin artış Şiddetli travmatik beyin hasarından sonra. J Neurol 2004;251:870e6.

[31] Gong QH, Pan LL, Liu XH, Wang Q, Huang H, Zhu YZ. Sülfür içeren bir amino asit olan S-propargil-sistein (ZYZ-802), beta-amiloid kaynaklı bilişsel eksiklikleri ve proinflamatuar yanıtı azaltır: sıçanlarda ERK1 / 2 ve NF-kB yolunun katılımı. Amino Asitler 2011;40:601e10. [32] Yamada K, Mizuno M, Nabeshima T. Öğrenme ve hafızada beyin kaynaklı nörotrofik faktör için rol. Life Sci 2002;70:735e44.

[33] Multi A, Ma S, Zhang H, Ren B, Zhao B, Wang L, Liu X, Zhao T, Kamanova S, Sair AT, Liu Z, Liu X. Deniz topalak flavonoidleri yüksek yağ ve yüksek fruktozu hafifletir insülin direncini ve nöroinflamasyonu inhibe ederek diyete bağlı bilişsel bozulma. J Agric Food Chem 2020;68:5835e46.

[34] Ni L, Xu Y, Dong S, Kong Y, Wang H, Lu G, Wang Y, Li Q, Li C, Du Z, Sun H, Sun L. HCN1 iyon kanalının potansiyel rolü ve BDNF- TSSB'nin hafifletilmesinde mTOR sinyal yolları ve sinaptik iletim. Transl Psikiyatri 2020;10:101e10.

[35] Barrientos RM, Sprunger DB, Campeau S, Watkins LR, Rudy JW, Maier SF. Bağlamsal öğrenmeyi takiben sıçan hipokampüsündeki BDNF mRNA ekspresyonu, intrahipokampal IL-1 beta uygulaması ile bloke edilir. J Neuroimmunol 2004;155:119e26.

[36] Guan Z, Fang J. Lipopolisakkarit tarafından periferik immün aktivasyon, sıçanlarda korteks ve hipokampustaki nörotrofinleri azaltır. Beyin Davranışı Bağışıklığı 2006;20:64e71.

[37] Ji LL, Peng JB, Fu CH, Cao D, Li D, Tong L, Wang ZY. Sigma-1 reseptörünün aktivasyonu, bir sıçan travma sonrası stres bozukluğu modelinde kaygı benzeri davranışları ve bilişsel bozuklukları iyileştirir. Behav Brain Res 2016;311: 408e15.