4-Aminopiridin'in Nöroprotektif Özellikleri

İletişim: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-posta:audrey.hu@wecistanche.com

Michael Dietrich, PhD, Hans-Peter Hartung, MD, PhD, FRCP ve Philipp Albrecht, MD

Soyut

Voltaj kapılı potasyum (Kv) kanallarının bir antagonisti olarak, 4-aminopiridin (4-AP), çeşitli nörolojik bozukluklarda semptomatik tedavi olarak kullanılır. MS hastalarında görsel işlev ve motor becerilerin iyileştirilmesi ve yorgunluğun giderilmesi 4-AP'ye atfedilmiştir. Uzatılmış salimli formülasyonu (fampridin), MS'de yürüme engelliliğinin semptomatik tedavisi için onaylanmıştır. Yararlı etkiler, aksonal Kv kanallarının bloke edilmesi ve böylece demiyelinizan aksonlar boyunca iletimin arttırılması ile açıklanmıştır. Bununla birlikte, giderek artan kanıtlar 4-AP'nin semptomatik eylem tarzının ötesinde ek özelliklere sahip olabileceğini düşündürmektedir. Bu derlemede, 4-AP'nin olası nöroprotektif özelliklerine ilişkin klinik öncesi ve klinik verileri özetliyoruz.

4-Nörolojik Hastalıklarda Aminopiridin

Aminopiridinler, voltaj kapılı potasyum (Kv) kanallarını inhibe eden piridinin monoamin ve diamino türevlerinden oluşan bir gruptur. Özellikle 2 geniş spektrumlu potasyum kanal blokeri 4-aminopiridin (4-AP) ve 3,4-aminopiridin (3,4-DAP) araştırma amaçlı yeni maddeler olarak kullanılmıştır. çeşitli nörolojik hastalıklarda. 3,4-DAP potasyum kanallarının daha güçlü bir antagonisti olmasına rağmen, 4-AP kan-beyin bariyerini daha kolay geçer1 ve MS hastalarında, özellikle görsel işlevi,2 yorgunluğu iyileştirmek için klinik olarak üstündü. ,3 biliş,4 ve yürüme hızı.1 Ayrıca 4-AP'nin MS dışındaki nörolojik hastalıklarda nöral iletimi kolaylaştırdığı bildirilmiştir.5,6

Cistanche'nin Etkileri: Nöronları koruyun

Sağlıklı aksonlarda, Kv1.1 ve Kv1.2 kanalları Ranvier düğümlerinin yakınında kümelenir.7 Bu kanallar demiyelinizasyondan sonra açığa çıkar ve demiyelinli segment boyunca göç eder. Aynı zamanda, bu kanalların ifadesi birkaç kat artar.8 Kv kanallarının bu yanlış yönlendirilmiş yeniden dağılımı, aksiyon potansiyellerinin iletimini bozar ve kalıcı sakatlığa yol açar. 4-AP, açığa çıkan bu potasyum kanallarını bloke eder ve bu nedenle sinyal iletimini arttırır.9,10Kv1.3 kanalının insan T hücrelerinde keşfedildiği11, MS beynindeki enflamatuar sızıntılarda yüksek oranda eksprese edildiği bulunmuştur12 ve makrofajlar, mikroglia ve efektör bellek T hücreleri üzerinde eksprese edilir.13 Seçici ve seçici olmayan Kv1.3 kanal blokerleri, böylece hücre proliferasyonunu ve proinflamatuar sitokin salgılanmasını engelleyerek immünomodülatör özellikler sağlayabilir.14 2009'dan önceki çalışmalar 4-AP'yi bir MS için semptomatik tedavi, çünkü hastalardaki ilaç kan seviyeleri tahmin edilemezdi ve aşırı dozlar epileptik nöbet riski ve bilinç bozukluğu ile ilişkilendirildi.15-18 Bu nedenle, 4-AP'nin uzatılmış salımlı formülasyonu olan fampridin geliştirildi ve daha sonra MS'de yürüme özürlülüğünün semptomatik tedavisi için onaylanmıştır.19-23 İlginç bir şekilde, daha yakın zamanlarda, artan bir kanıt topluluğu, bu hastalıkların yanı sıra, 4-AP ek koruyucu özelliklere sahip olabilir.

4-AP'nin In Vitro Modelleri Kullanarak Değerlendirilmesi

In vitro, 4-AP'nin nöroprotektif etkileri çok sayıda modelde gözlemlenmiştir. FUS ve SOD1 geninin mutasyonlarını taşıyan amyotrofik lateral sklerozlu hastaların uyarılmış pluripotent kök hücrelerinden motor nöronları (MN'ler) farklılaştığında, 4-AP'ye maruz bırakıldığında, iyon kanalı dengesizlikleri düzeltildi, nöronal aktivite seviyeleri yükseldi, endoplazmik retikulum stres azaldı ve kaspaz aktivasyonu zayıfladı. Mutant MN'ler, en azından kısmen aşırı uyarılabilirliklerinin nedeni olabilen daha düşük sodyum akımları ve Na artı/K artı oranları gösterdi. Bu, 4-AP tedavisinden sonra tersine döndü, bu da potasyum akımlarının azalmasına ve MN'lerde spontan aktivite modellerinin ve sinaptik girdinin geri yüklenmesine yol açtı.24 4-AP tedavisi, amiloid ile tehdit edilen insan mikrogliasından proinflamatuar mediatörlerin salınımını azalttı. amiloid-beta ile muamele edilmiş mikrogliadan elde edilen süpernatanlarla yıkanmış beta ve korunmuş kültürlenmiş sıçan hipokampal nöronları.25 Bir 4-AP türevinin, Parkinson hastalığının in vitro modelinde -sinüklein birikimini, oksidasyonu, iltihabı ve Rho kinaz aktivasyonunu azalttığı bildirildi.26 Diğer in vitro çalışmalar, 4-AP'nin, sıçan neonatal serebellar granül nöronları üzerinde uygulanan glutamat, NMDA ve 3-nitropropiyonik asit tarafından hücresel stresten korunan cAMP yanıt elemanı bağlayıcı protein fosforilasyonunu artırdığını bildirdi. Glutamat, 4-AP ile önceden koşullandırılmış, ancak önemli kaspaz aktivasyonu-3 olmayan hücrelerde de canlılığın azalmasına yol açar. Bu gözlemler, 4-AP'nin öncelikle nekrotik eksitotoksisiteye karşı etkili olduğunu gösterdi.27 Ayrıca, birincil nöronal kültürleri oksijen-glukoz yoksunluğu veya ouabain/DL-üç- -benziloksiaspartik asit toksisitesinden koruduğu da gösterildi.28

Cistanche'nin sinir koruyucu etkisi

4-AP'de Klinik Öncesi İn Vivo Çalışmaları

Çeşitli hastalık modellerinde 4-AP'nin koruyucu etkileri araştırılmıştır (tablo 1). Periferik sinir hasarının sinir çarpması modellerinde, profilaktik ve erken 4-AP tedavisi, sinir iletim hızının iyileşmesini sağladı, remiyelinizasyonu destekledi ve aksonal alanı güçlendirdi. Son gözlemler, örneğin nöronal beyin kaynaklı nörotrofik faktör (BDNF) seviyelerindeki yükselmeler gibi elektriksel uyarımdan sonra ortaya çıkanlara benzer etkilerle açıklanmıştır.29 Bir Alzheimer hastalığı modelinde, Sprague Dawley'nin hipokampüsüne amiloid-beta enjeksiyonu sıçanlar nöronal hasara ve yüksek mikroglial aktivasyona neden oldu. Günlük 1 mg/kg 4-AP uygulamasının mikroglial aktivasyonu baskıladığı ve nöroproteksiyon sağladığı bulundu. Bu, 4-AP'nin aktive olmayan mikrogliadaki aktif olmayan dışa doğru rektifiye edici K artı akımını bloke etme ve proinflamatuar sitokinlerin hücresel üretimini azaltma yeteneğine bağlandı.25 Kainat kaynaklı hipokampal nörotoksisitenin in vivo modelini kullanan araştırmalar, {{ {11}}rekabetçi olmayan NMDA reseptör antagonisti MK-801 ve adenosin A1 antagonisti 8-siklopentil teofilin tarafından iptal edilebilecek AP. Bu gözlemler, NMDA reseptörlerinin bu modelde 4-AP aracılı koruma ile ilgili olduğunu göstermektedir.30Lewis sıçanlarında bir otoimmün nöropati hayvan modelinde, 4-AP klinik şiddeti ve patolojik elektrofizyolojik bulguları iyileştirmiştir. Yazarlar, inflamasyonun akut fazındaki yüksek membran potansiyelleri nörotoksik olabileceğinden, erken fazda sodyum aracılı içe akımları bloke ederek aksonal korumanın sağlandığını öne sürmüşlerdir. Kronik fazda, potasyum aracılı dışa akım bloke edilerek sinir iletimi potansiyel olarak iyileştirildi.1

MS'nin temel özelliklerini kopyalayan bir bağışıklık aracılı CNS iltihabı modeli olan deneysel otoimmün ensefalomiyelitte (EAE), Kv kanal blokajının, potansiyel olarak Kv1.3 alt ailesinin kanallarını bloke ederek ve aksonal demiyelinizasyonu azaltarak T-hücresi aktivasyonunu inhibe ettiği rapor edilmiştir. ve astroglia üzerindeki K.3.1 kanalı üzerinde etki ederek, potansiyel olarak BDNF sinyalini indükleyerek dejenerasyon. ling. SJL farelerinde proteolipid proteinin neden olduğu EAE'de,4-AP tedavisi, patolojik olarak doğrulanan dijital puanları önemli ölçüde iyileştirdi. 4-AP ile tedavi edilen farelerde glial fibril asidik protein ekspresyonunun aşağı regüle edildiği gözlemlendi ve T-hücre aktivasyonu ve Th1/17 polarizasyonu hafifletildi. Bununla birlikte, C57BL/6 farelerinde kronik, miyelin oligodendrosit glikoprotein (MOG) peptidi ile indüklenen EAE modelinde,4-AP, EAE seyrini değiştirmedi.5 Başka bir çalışmada da {{19} }C57BL/6 farelerinde bir MOG-EAE modelinde AP ve semptomatik rapor edildi, ancak hastalık değiştirici etkiler görülmedi. Ne profilaktik ne de terapötik 4-AP tedavisi, dijital EAE seyrinin şiddetini hafifletirken, 4-AP ile tedavi edilen hayvanlar, ayak izi ve rotarod analizi ile değerlendirilen gelişmiş hareketlilik gösterdi. Omuriliğin demiyelinizasyonu, nöronal hasar ve beyin hacmi değişikliklerinin MRI görüntülemesi değişmedi. CD4* T hücrelerinin çoğalması, IL17 veya IFN-y üretimi de etkilenmedi.3

Daha yakın zamanlarda, nöral iletimi artırma üzerindeki semptomatik etkilerinin yanı sıra 4-AP'nin C5BL6 farelerinde MOG peptidinin neden olduğu deneysel optik nörit (EAEON) sırasında retinal nörodejenerasyonu önleyebildiğini gösterdik.'İn vivo optik koherens tomografi kullanmak( OCT) görüntüleme, görsel fonksiyon testi ve histolojik değerlendirme, hem profilaktik hem de terapötik 4-AP uygulaması için EAEON modellerinde iç retina katmanlarının dejenerasyon derecesinde bir azalma gözlemledik. Bu modelde, 4-AP, sfingosin-1-fosfat reseptör modülatörü fingolimod ile immünomodülatör tedavinin etkilerini güçlendirdi ve bağımsız etki modları önerdi. Bu etkinin tek başına fingolimod ile sınırlı olmadığını ve diğer MS immünomodülatör ilaçlarla birlikte 4-AP için geçerli olduğunu varsaymak mantıklıdır. Çalışmamızda, optik sinir histolojisi, fingolimodun aksine4-AP'nin mikroglial aktivasyon ve/veya lenfositlerin veya makrofajların infiltrasyonu üzerinde önemli bir etkisinin olmadığını ortaya çıkardı, bu da koruyucu etkilerin bir anti-inflamatuar modla ilgili olmadığını düşündürdü. eylem. Buna uygun olarak, 4-AP tedavisi, bir T hücresi yeniden stimülasyon testiyle doğrulanan EAE indüksiyonuna müdahale etmedi. Ayrıca, 4-AP tedavisi altında inflamatuar olmayan optik sinir ezilme modelinde de retinal nörodejenerasyona karşı önemli koruma gözlemledik, oysa burada fingolimodun hiçbir etkisi olmadı. İlginç bir şekilde, in vitro, 4-AP tedavisi, retina ganglion hücrelerini doğrudan koruyamadı Bunun yerine, histoloji ve in vitro deneyler, miyelin ve oligodendrosit öncü hücrelerinin 4-AP aracılı stabilizasyonunu gösterdi. Bu etki, artan kalsiyum akışı ve aktive edilmiş T hücrelerinin nükleer faktörünün (NFAT) nükleer translokasyonu ile ilişkilendirildi. 4-AP'nin inositol trifosfat seviyelerini yükselterek ve böylece hücre içi kalsiyum depolarından kalsiyum salınımına neden olarak kalsiyum homeostazını düzenlediği daha önce gösterilmişti. Bununla birlikte, örneğin, kuprizon tedavisi veya indüklenebilir oligodendrosit ablasyonuna sahip transgenik fare modelleri gibi demiyelinizan modellerde 4-AP üzerine ek çalışmalar bu koşulları doğrulamak için yardımcı olabilir. Hayvan demiyelinizasyon modellerinde mevcut çalışmalar, esas olarak 4-AP'nin aksiyon potansiyelini geri kazanma kapasitesine odaklanır, ancak oligodendroglial hücrelere ilişkin daha fazla araştırmadan yoksundur (şekil).

Bu etkileri in vitro elde etmek için gereken dozların, hastalarda elde edilen konsantrasyondan yaklaşık 100-1,000x daha yüksek olduğunu belirtmek önemlidir. Bu nedenle, in vivo ve in vitro olarak yapılan gözlemler için ek veya başka mekanizmalar uygun olabilir. Bunlar, potasyum sızıntısının tıkanması nedeniyle demiyelinizan aksonların azalan enerji yayılımını ve dolaylı olarak artan hareketlilik ve daha fazla egzersizden kaynaklanan beyindeki daha güçlü koruyucu ve onarıcı kapasiteleri içerir, ancak bunlarla sınırlı değildir.

Ayrıca, 4-AP'nin immünomodülatör mekanizmaları göz ardı edilemez, çünkü özellikle SJL farelerinde PLP ile indüklenen EAE'de azalmış T hücre aktivasyonu ve Th1/17 polarizasyonu gösterilmiştir.3 Ayrıca, diğer hastalık modellerinin klinik öncesi çalışmaları bulundu. zayıflatılmış bir aktivasyon ve mikroglia tarafından proinflamatuar mediatörlerin azaltılmış salınımı. Bu tartışmalı sonuçlar, bağışıklık hücrelerinin tedavi stratejilerine az ya da çok duyarlı olduğu farklı hayvan modellerinin çeşitli patolojik mekanizmalarını vurgulamaktadır. Sonuçlarımız ve C57BL6 farelerinde MOG peptitinin neden olduğu EAE'de yalnızca semptomatik etkilerin önceki raporları arasındaki tutarsızlıklar" en azından kısmen (1) dozlamadaki farklılıklarla açıklanabilir, çünkü diğerleri 100 ug ve 600 ug/fare/gün dozları kullanmıştır, biz 250ug/fare/gün;(2)tedavi süresi(40,60 ve 90 gün, Göbel ve diğerleri,* Moriguchi ve diğerleri,3 ve Dietrich ve diğerleri, "sırasıyla); ve (3) aşılama için kullanılan MOG miktarı, çünkü biz fare başına 200 ug MOG kullandık, oysa diğerleri fare başına sadece 100 ug MOG kullandı. Son araştırmalar, efektör ve düzenleyici T ve B hücrelerinin dengesini değiştirerek EAE'nin indüksiyonunu ve şiddetini etkilemede bağırsak mikrobiyotasının rolüne odaklanmaktadır. Kemirgenlerin mikrobiyomu, hayvan tesisleri arasında farklılık gösterebilir ve bu da EAE şiddeti, seyri ve hatta muhtemelen terapötiklere verilen yanıtta farklılıklara neden olabilir. Birlikte ele alındığında, bu faktörler çalışma sonuçlarındaki heterojenliği açıklayabilir.

Cistanche'nin sinir koruyucu etkisi

MS Hastalarında 4-AP'de Klinik Yaklaşım

1980'lerden bu yana yapılan birkaç klinik deney, MS'li kişilerde 4-AP'nin yararlı etkilerini zaten önermişti. Diğerlerinin yanı sıra motor40-2 ve görsel işlevlerde-44 ve yorgunlukta iyileşme tespit ettiler.5-7 Bununla birlikte, çalışma sınırlamaları, homojen bir çalışma tasarımının olmaması ve küçük hasta sayıları {{'nin onaylanmasını yasakladı. 5}}AP, düzenli otoriteler tarafından kullanılmaktadır ve 30 yılı aşkın bir süredir etiket dışı kullanıma yol açmaktadır.4 Öte yandan, bu çalışmalardan bazıları sürekli salım formülasyonunun (SR-4-AP veya fampridin) geliştirilmesini kolaylaştırmıştır, çünkü orijinal hemen salınan bileşiğin plazma seviyelerinin tutarsız ve tahmin edilemez olduğunu buldular. SR-4-AP ile ilk klinik çalışma 1997'de Schwid ve ark.49 tarafından gerçekleştirildi ve yürüme hızında önemli bir iyileşme ve kas gücünde iyileşmeye doğru bir eğilim gösterdi.

Uzatılmış salımlı teknoloji sistemi, Elan Pharmaceuticals tarafından geliştirilmiştir. Difüzyon yoluyla salınımı ve gastrointestinal enzimler tarafından erozyonu kontrol eden tescilli bir polimer matrisinden oluşan, sözde bir matris ilaç absorpsiyon sistemi kullandı. Bu, daha düşük doruk plazma ilaç seviyeleri ve daha uzun bir etki süresi ile sonuçlandı.1 Başlangıçta, SR-4-AP 4 denemede test edildi. 2007'de Goodman ve ark.1 36 MS hastası ile günde iki kez 10 mg'dan 40 mg'a kadar 5 mg'lık artışlar içeren bir doz aralığı gerçekleştirdi. Zamanlı 25 Ayak Yürüyüş Testinde (T25FW) önemli bir değişiklik gözlenmezken, verileri yürüme hızına(ft/s) dönüştüren bir post hoc analiz anlamlılığa ulaştı. Ek olarak, kişinin bildirdiği yorgunlukta bir iyileşme gözlendi. 2008'deki bir doz karşılaştırma çalışmasında (randomize, çift kör, plasebo kontrollü), Goodman ve ark.2 plasebo veya günde iki kez 10,15 veya 20 mg dozları alan 206 hastayı işe aldı. Yine, yürüme hızındaki iyileşmeyi karşılaştıran post hoc analiz, plaseboya kıyasla tüm tedavi grupları için ayrı ayrı ve SR-4-AP ile tedavi edilen tüm hastalar için havuzda önemli ölçüde daha iyi sonuçlar buldu. Muse gücü 10-mg ve 15-mg ile tedavi edilen gruplar için iyileştirildi, ancak plasebo denekleriyle karşılaştırıldığında 20 mg ile tedavi edilen gruplar için gelişmedi. Sonraki 2 fazda Ⅲ klinik çalışmada (21-haftalık çift kör plasebo kontrollü randomize çalışma, 301 hasta ve 14-hafta çift kör plasebo kontrollü çalışma,239 hasta) günde iki kez 10 mg, hastalar, T25FW'de tutarlı iyileşme ile tanımlanan bir yanıt veren grup ve yanıt vermeyen bir grup olarak ayrıldı. Her iki çalışmada da, yanıt vermeyen veya plasebo grubuyla karşılaştırıldığında yürüme hızındaki artış anlamlıydı. Ayrıca, yanıt verenler için 12-Öğe MS Yürüme Ölçeği (MSWS-12) puanında bir iyileşme oldu.2122

Bu çalışmaların açık etiketli bir uzatma denemesinde, ilacın kesilmesinden sonra klinik iyileşmenin kaybolduğu, ancak SR-4-AP.Ampyra/Fampyra, SR{ tablet formülasyonu tedavisinin yeniden başlatılmasından 2 hafta sonra geri döndüğü gösterildi. {3}}AP, MS hastalarında yürümeyi iyileştirmek için Ocak 2010'da Gıda ve İlaç İdaresi tarafından tam onay aldı, ancak 2011'de Avrupa İlaç Ajansı'ndan (EMA) yalnızca koşullu pazarlama izni alındı. Bahsedilen denemelere dayanarak, onay, daha uzun vadeli etkinlik ve güvenlik verileri sağlama hükmüne tabiydi. Bu nedenle, bir faz II keşif (MOBİL) ve bir faz I doğrulayıcı çalışma (ENHANCE) başlatılmıştır.

132 katılımcı ile yapılan keşif amaçlı MOBLE çalışmasında, Hasta Global Değişim İzleniminde (PGIC), MSWS-12 ve Zamanlanmış Kalk ve Git (TUG) hızında bir iyileşme bulundu23 SR-4-AP, doğrulayıcı ENHANCE çalışması (646 MS hastasında günde iki kez 10 mg) gerçekleştirilmiştir. MOBILE çalışmasında bildirilen gelişmelere ek olarak, yazarlar 29-Öğe MS Etki Ölçeği'nde SR-4-AP ile tedavi edilen hastalarda önemli bir gelişme buldular.5 Daha sonra EMA, SR{'nin koşulsuz onayını verdi{ {11}}Yürüme engelli MS hastalarının tedavisi için AP. 901 hastayla ETKİNLEŞTİRME evresi gözlemsel çalışması, SR-4-AP ile tedavinin, gerçek dünya ortamında kendi algıladığı fiziksel işlevsellik ve psikolojik sağlık aracılığıyla MS'li hastalar için faydalı olduğunu göstermiştir2(tablo 2).

Yukarıda açıklanan retina nörodejenerasyonundan korunmaya ilişkin umut verici klinik öncesi verilere dayanarak, grubumuz sürekli 4-AP tedavisi alan 52 hasta ile tüm ilgili ortak değişkenler için eşleşen 51 kontrol arasındaki retina nörodejenerasyonunu boylamsal olarak karşılaştırmak için geriye dönük, çok merkezli bir OCT çalışması gerçekleştirdi. önceden tanımlanmış bir eşleştirme algoritması kullanarak. Deneysel veriler doğrultusunda, eşzamanlı 4-AP tedavisi sırasında, maküler retina sinir lifi tabakasının dejenerasyonu 2 yılda azaldı. Ancak, özellikle etki büyüklüğü düşük olduğundan ve peripapiller retinal sinir lifi tabakası ve maküler ganglion hücresi/iç pleksiform tabaka incelmesi oranlarının gruplar arasında anlamlı farklılık göstermemesi nedeniyle, bu bulguların bağımsız ve ideal olarak ileriye dönük kohort çalışmalarında desteklenmesi gerekmektedir. . 4AP'nin koruyucu etkisinin sadece mRNFL üzerinde, ancak ne pRNFL'de ne de McGill'de bu farklılıklar kolayca açıklanamaz. 4AP'nin yalnızca EDSS 35-5 hastalarında yürüme engelliliğini iyileştirmek için lisanslı olduğundan bahsetmek önemlidir, analiz edilen değişiklik oranları hastalığın ileri evrelerinde ve akut optik nörit olmaksızın araştırılmıştır. Böyle bir ortamda, yalnızca çok ince retina değişiklikleri meydana gelir ve tedavi etkilerini saptamak için büyük gruplar gerekir. Bu nedenle, hastalardaki retrospektif çalışma, koruyucu tedavi etkilerini güvenilir bir şekilde tespit etmek için kesinlikle yeterli güce sahip değildi ve sonuçlardan sadece birinin pozitif çıkması şaşırtıcı değil. Muhtemelen, mRNFL, tedavi etkilerinin tespiti için en hassas katmandı.5"

Özetle, giderek artan bir in vivo kanıtlar topluluğu, 4-AP'nin iyi bilinen semptomatik etkilerine ek olarak, nörodejenerasyonu önleyerek EAEON'un ve muhtemelen MS hastalarının hastalık seyrini değiştirebileceğini düşündürmektedir. Ön in vitro kanıtlar, hücresel kalsiyum seviyelerinin ve NFAT yolunun dahil olduğunu ima eder, ancak 4-AP'nin immün aracılı inflamatuar demiyelinizasyondaki nöroprotektif etkisinin altında yatan kesin moleküler mekanizmaları aydınlatmak için daha fazla araştırma garanti edilir. Bu bulguların, prospektif randomize kontrollü bir klinik çalışmada doğrulanması durumunda MS tedavi stratejileri üzerinde belirgin bir etkisi olabilir.

Cistanche'ın etkisi

Referanslar

1. Leussink VI, Montalban X, Hartung HP. 4-Aminopiridin ile aksonal fonksiyonun restorasyonu: multipl skleroz ve ötesinde klinik etkinlik. CNS ilaçları 2018;32:637-651.

2. Horton L, Conger A, Conger D, ve diğerleri. Optik nöropatili multipl skleroz hastalarında 4-aminopiridinin görme üzerindeki etkisi. Nöroloji 2013;80:1862–1866.

3. Morrow SA, Rosehart H, Johnson AM. MS hastalarında randomize çift kör çapraz geçişli bir denemede Fampridin-SR'nin bilişsel yorgunluk üzerindeki etkisi. Mult Scler İlişki Bozukluğu 2017;11:4–9.

4. Brother SD, Filli L, Geissler O, et al. 2 yıl boyunca multipl sklerozlu hastalarda fampiridinin biliş, yorgunluk ve depresyon üzerindeki olumlu etkileri. J Neurol 2018; 265:1016–1025.

5. Hayes KC, Blight AR, Potter PJ, et al. Kronik omurilik yaralanması olan hastalarda 4-aminopiridinin klinik öncesi denemesi. Parapleji 1993;31:216–224.

6. Iaci JF, Parry TJ, Huang Z, et al. Dalfampridin, orta serebral arter tıkanıklığından sonra kronik defisitleri olan sıçanlarda sensorimotor fonksiyonu iyileştirir. İnme 2013;44: 1942–1950.

7. Düzeltici JS, Rhodes KJ. Memeli beyninde voltaj kapılı iyon kanallarının lokalizasyonu. Annu Rev Physiol 2004;66:477–519.

8. Rodr´ ıguez-Rangel S, Bravin AD, Ramos-Torres KM, Brugarolas P, S´anchez Rodr´ ıguez JE. Dört yeni 4-aminopiridin K( plus ) kanal blokerinin yapı-aktivite ilişkisi çalışmaları. Bilim Temsilcisi 2020;10:52.

9. Bostock H, Sears TA, Sherratt RM. 4-Aminopiridin ve tetraetilamonyum iyonlarının normal ve miyelinsiz memeli sinir lifleri üzerindeki etkileri. J Physiol 1981;313:301–315.

10. Huynh W, Pickering H, Howells J, et al. Fampiridinin multipl sklerozda aksonal uyarılabilirlik üzerine etkisi. Clin Neurophysicol 2016;127:2636–2642.

11. DeCoursey TE, Chandy KG, Gupta S, Cahalan MD. İnsan T lenfositlerinde voltaj kapılı K artı kanalları: mitogenezde rol mü? Doğa 1984;307:465–468.

12. Rus H, Pardo CA, Hu L, et al. Voltaj kapılı potasyum kanalı Kv1.3, multipl skleroz beynindeki inflamatuar infiltratlarda yüksek oranda eksprese edilir. Proc Natl Acad Sci USA 2005;102:11094–11099.

13. Wang X, Li G, Guo J, et al. Nöroinflamatuar hastalıklar için önemli bir terapötik hedef olarak Kv1.3 kanalı: son teknoloji ve ötesi. Front Neurosci 2019;13:1393.

14. Wulffff H, Calabresi PA, Allie R, et al. MS için yeni bir hedef olarak efektör bellek T hücrelerinde voltaj kapılı Kv1.3 K(artı) kanalı. J Clin Invest 2003;111:1703–1713.

15. Burton JM, Bell CM, Walker SE, O'Connor PW. 4-Multipl sklerozlu dört hastada kasıtsız doz aşımı ile aminopiridin toksisitesi. Nöroloji 2008;71: 1833–1834.

16. Johnson NC, Morgan MW. Alışılmadık bir 4-aminopiridin toksisitesi vakası. J Emerg Med 2006;30:175–177.

17. Schwam E. Bileşik eczane hatası nedeniyle 4-aminopiridinin ciddi kazara aşırı dozu. J Emerg Med 2011;41:51–54.

18. Etemadifar M, Saboori M, Chitsaz A, et al. Fampiridinin multipl sklerozlu hastalarda nöbet riskine etkisi. Mult Scler İlişki Bozukluğu 2020;43:102188.

19. Goodman AD, Cohen JA, Cross A, et al. Multipl sklerozda Fampridin-SR: randomize, çift kör, plasebo kontrollü, doz aralıklı bir çalışma. Mult Scler 2007; 13:357–368.

20. Goodman AD, Brown TR, Cohen JA, et al. Multipl sklerozda sürekli salimli fampiridin doz karşılaştırma denemesi. Nöroloji 2008;71:1134-1141.

21. Goodman AD, Brown TR, Krupp LB, et al. Multipl sklerozda sürekli salimli oral fampridin: randomize, çift kör, kontrollü bir çalışma. Lancet 2009;373: 732–738.

22. Goodman AD, Brown TR, Edwards KR, et al. Multipl sklerozda uzun süreli salınımlı oral dalfampridinin bir faz 3 denemesi. Ann Neurol 2010;68:494–502.

23. Hupperts R, Lycke J, Short C, et al. MS'de uzun süreli salınımlı fampridin ve yürüme ve denge: randomize kontrollü MOBILE denemesi. Mult Scler 2016;22:212–221.

24. Naujock M, Stanslowsky N, Buflfler S, et al. 4-Aminopiridin kaynaklı aktivite, hipoeksitabl motor nöronları amyotrofik lateral skleroz hasta kaynaklı indüklenmiş pluripotent kök hücrelerden kurtarır. Kök Hücreler 2016;34:1563–1575.

25. Franciosi S, Ryu JK, Choi HB, Radov L, Kim SU, McLarnon JG. 4-Aminopiridin'in, amiloid beta1-42-indüklenen hücre sinyalini ve insan mikrogliasındaki fonksiyonel tepkileri modüle etmek için geniş spektrumlu etkileri. J Neurosci 2006;26:11652–11664.

26. Li S, Wei D, Mao Z, et al. Parkinson hastalığının tedavisi için potansiyel nöroprotektif ajanlar olarak çeşitli 4-aminopiridin türevlerinin tasarımı, sentezi, immünositokimya değerlendirmesi ve moleküler yerleştirme araştırması. Bioorg Kimya 2017;73:63–75.

27. Smith AJ, Tauskela JS, Stone TW, Smith RA. 4-Aminopiridin ile ön koşullandırma, serebellar granül nöronlarını eksitotoksisiteye karşı korur. Beyin Res 2009;1294: 165–175.

28. Tauskela JS, Aylsworth A, Hewitt M, Brunette E, Blondeau N. Şiddetli felç benzeri hakaretlerde önkoşullama kaynaklı nöroproteksiyonun başarısızlığı ve kurtarılması. Nörofar mikoloji 2016;105:533–542.

29. Tseng KC, Li H, Clark A, et al. 4-Aminopiridin, akut periferik sinir yaralanmasında fonksiyonel iyileşmeyi ve remiyelinizasyonu destekler. EMBO Mol Med 2016;8:1409–1420.

30. Ogita K, Okuda H, Watanabe M, Nagashima R, Sugiyama C, Yoneda Y. K artı kanal bloker 4-aminopiridin ile in vivo tedavi, murin'de NMDA reseptörlerinin aktivasyonu yoluyla kainat kaynaklı nöronal hücre ölümüne karşı korur hipokampus. Nörofarmakoloji 2005;48:810-821.

31. Moriguchi K, Miyamoto K, Kusunoki S. 4-Aminopiridin, Lewis sıçanlarında deneysel otoimmün nöriti iyileştirir. J Neuroimmunol 2017;305:72–74.

32. Schmalhofer WA, Bao J, McManus OB, et al. Bağışıklık sistemini baskılayıcı özelliklere sahip, voltaj kapılı potasyum kanalı Kv1.3'ün yeni bir inhibitör sınıfının tanımlanması. Biyokimya 2002;41:7781–7794.

33. Varga Z, Şirket T, Papp F, et al. Sağlıklı deneklerden ve multipl skleroz hastalarından insan CD4 artı düzenleyici ve saf T hücrelerinde potasyum kanalı ekspresyonu. Immunol Let 2009;124:95–101.

34. Jukkola P, Gu Y, Lovett-Racke AE, Gu C. Kv3 kanallarını inhibe ederek inflamatuar demiyelinizasyon ve akson dejenerasyonunun baskılanması. Ön Mol Neurosci 2017;10:344.

35. Moriguchi K, Miyamoto K, Fukumoto Y, Kusunoki S. 4-Aminopiridin, SJL/J farelerinde tekrarlayan-düzelten deneysel otoimmün ensefalomiyeliti iyileştirir. J Neuroimmunol 2018;323:131-135.

36. Gobel K, Wedell JH, Herrmann AM, et al. 4-Aminopiridin, bir multipl skleroz hayvan modelinde hareketliliği iyileştirir ancak hastalık seyrini iyileştirmez. Exp Neurol 2013;248: 62–71.

37. Dietrich M, Koska V, Hecker C, et al. 4-Aminopiridin'in deneysel optik nörit ve multipl sklerozda koruyucu etkileri. Beyin 2020;143:1127–1142.

38. Grimaldi M, Atzori M, Ray P, Alkon DL. Hücre içi depolardan kalsiyum mobilizasyonu, nörotransmitter kaynaklı kalsiyum geçişlerinin güçlendirilmesi ve 4-aminopiridin tarafından kapasitif kalsiyum girişi. J Neurosci 2001;21:3135–3143.

39. van Diemen HA, Polman CH, Koetsier JC, van Loenen AC, Nauta JJ, Bertelsmann FW. 4-Multipl sklerozlu hastalarda aminopiridin: etkinlik ve güvenlilikle ilgili dozaj ve serum düzeyi. Clin Neuropharmacol 1993;16:195-204.

40. Davis FA, Stefoski D, Rush J. Oral olarak uygulanan 4-aminopiridin, multipl sklerozda klinik belirtileri iyileştirir. Ann Neurol 1990;27:186-192.

41. Stefoski D, Davis FA, Faut M, Schauf CL. 4-Aminopiridin, multipl sklerozda klinik belirtileri iyileştirir. Ann Neurol 1987;21:71-77.

42. Stefoski D, Davis FA, Fitzsimmons WE, Luskin SS, Rush J, Parkhurst GW. 4- Aminopiridin, multipl sklerozda: uzun süreli uygulama. Nöroloji 1991;41: 1344-1348.

43. Jones RE, Heron JR, Foster DH, Snelgar RS, Mason RJ. 4-aminopiridinin multipl sklerozlu hastalarda etkileri. J Neurol Sci 1983;60:353–362.

44. van Diemen HA, Polman CH, van Dongen TM, et al. 4-aminopiridinin multipl sklerozdaki klinik belirtiler üzerindeki etkileri: randomize, plasebo kontrollü, çift kör, çapraz geçişli bir çalışma. Ann Neurol 1992;32:123–130.

45. Polman CH, Bertelsmann FW, van Loenen AC, Koetsier JC. 4-multipl sklerozlu hastaların tedavisinde aminopiridin. Uzun vadeli etkinlik ve güvenlik. Arch Neurol 1994;51:292–296.

46. ​​Romani A, Bergamaschi R, Candeloro E, Alfonsi E, Callieco R, Cosi V. Multipl sklerozda yorgunluk: çok boyutlu değerlendirme ve semptomatik tedaviye yanıt. Mult Scler 2004;10:462–468.

47. Rossini PM, Pasqualetti P, Pozzilli C, et al. Progresif multipl sklerozda yorgunluk: randomize, çift kör, plasebo kontrollü, çapraz geçişli bir oral4-aminopiridin denemesinin sonuçları. Mult Scler 2001;7:354–358.

48. Hauser SL, Johnston SC. 4-aminopiridin: eski bir ilaç için yeni hayat. Ann Neurol 2010; 68:A8–A9.

49. Schwid SR, Petrie MD, McDermott MP, Tierney DS, Mason DH, Goodman AD. Multipl sklerozun semptomatik tedavisi için sürekli salimli 4-aminopiridinin kantitatif değerlendirmesi. Nöroloji 1997;48:817-821.

50. Goodman AD, Bethoux F, Brown TR, et al. Dalfampridinin multipl sklerozlu hastalarda yürüme bozukluğu için uzun vadeli güvenliği ve etkinliği: iki Faz 3 klinik çalışmanın açık etiketli uzantılarının sonuçları. Mult Scler 2015;21:1322–1331.

51. Hobart J, Ziemssen T, Feys P, et al. Multipl sklerozlu katılımcılarda kendiliğinden bildirilen yürüme yeteneğinde klinik olarak anlamlı gelişmelerin değerlendirilmesi: randomize, çift kör, faz III ENHANCE uzatılmış salımlı fampridin denemesinin sonuçları. CNS ilaçları 2019;33:61–79.

52. Macdonell R, Nagels G, Lapland DA, et al. Multipl sklerozun iyileştirilmiş hasta tarafından bildirilen sağlık etkisi: PR-fampridinin ENABLE çalışması. Mult Scler 2016;22: 944–954.

53. Noble M, Tseng K-CC, Li H, Elfar JC. 4-Aminopiridin, ciddi sinir ezilme yaralanması için tek ajan tanı ve tedavi olarak. Mil Med 2019;184(ek 1):379–385.