CNS Bozukluklarında Yeni Anlayışlar ve CB2 Kanabinoid Reseptörlerinin Potansiyel Terapötik Hedeflenmesi Bölüm 3

4.1.5. Otizm Spektrum Bozukluğunda (ASD) CB2R-ECS

Esrar ve kanabinoid araştırmalarındaki son gelişmeler ve esrar ilacının artan kabulüyle birlikte, kannabinoidler aşağıda tartışıldığı gibi epilepsi dahil çocukluk çağı bozukluklarında ve Otizm spektrum bozukluğunda (ASD) onaylanmıştır.

Epilepsi ciddi bir nörolojik hastalıktır. Hastalar hastalığın tüm süreci boyunca fiziksel ve psikolojik etkilerle karşılaşacakları gibi hafızada da ciddi hasarlara neden olacaklardır. Ancak bu konuya olumlu ve iyimser bakmamız gerekiyor.

Öncelikle epilepsinin ne olduğunu anlamamız gerekiyor. Basitçe söylemek gerekirse epilepsi, beyindeki nöronların normal frekanslarını kaybetmesinden kaynaklanan beyindeki anormal elektriksel aktivitedir. Bu, bilinç kaybı, kasılmalar, görme bozuklukları vb. gibi çeşitli semptomlara yol açabilir. Epilepsinin ortaya çıkması sıklıkla hastaların yaşamlarını ve işlerini etkiler, bu da onların hafızası üzerinde büyük bir etkiye sahiptir. Ancak bunun epilepsinin beyin fonksiyonları üzerindeki geçici bir etkisi olduğunu, epilepsinin kalıcı hafıza kaybına yol açacağı anlamına gelmediğini bilmeliyiz.

İkinci olarak epilepsi hastalarında hafıza sorunlarının hafifletilebileceğini belirtmeliyiz. Aslında bazı ilaçlar ve diğer tedaviler semptomların kontrol altına alınmasına yardımcı olarak hastaların hafızalarını korumalarına yardımcı olabilir. Ayrıca epilepsi hastaları beyin egzersizi yapmak ve hafızalarını geliştirmek için çeşitli yöntemler de kullanabilirler. Örneğin yeni şeyler öğrenin, okuma, heceleme ve hafıza oyunları oynayın ve daha fazlasını yapın. Beynin bu aktivitelerle uyarılması sinaptik bağlantıları teşvik edebilir, böylece hafıza fonksiyonunu geliştirebilir.

Son olarak epilepsi hastalarının hayatla olumlu ve iyimser bir şekilde yüzleşmesine yardımcı olmalıyız. Epilepsinin hafıza üzerinde bir miktar etkisi olsa da bu onların üstesinden gelemeyecekleri bir sorun değildir. Epilepsili birçok insan mükemmel iş ve ilişkilerle başarılı hayatlar yaşamaya devam ediyor. Onları cesaretlendirmeli ve hayallerine ulaşabileceklerini onlara hissettirmeliyiz.

Özetle epilepsi ile hafıza arasında bir ilişki vardır ancak bu epilepsinin hafızanızı kaybedeceği anlamına gelmez. Bunun yerine epilepsi hastalarının semptomlarını hafifletmek ve hafıza becerilerini geliştirmek için aktif olarak çalışmalı, böylece onların hastalığın etkisinden kaçmalarına ve aktif, sağlıklı ve başarılı bir yaşam sürmelerine yardımcı olmalıyız. Belleği geliştirmemiz gerektiği görülebilir ve Cistanche Deserticola hafızayı önemli ölçüde geliştirebilir, çünkü Cistanche Deserticola aynı zamanda asetilkolin ve büyüme faktörlerinin seviyelerini arttırmak gibi nörotransmitterlerin dengesini de düzenleyebilir. Bu maddeler hafıza ve öğrenme için çok önemlidir. Ek olarak, Cistanche Deserticola kan akışını iyileştirebilir ve oksijen dağıtımını destekleyebilir, bu da beynin yeterli besin ve enerji almasını sağlayarak beyin canlılığını ve dayanıklılığını artırır.

Belleği geliştirmek için ekleri bil'e tıklayın

OSB'nin erken çocukluk döneminde başlayan ve yaşam boyu süren bir ilerlemesi vardır. Zayıf sosyal beceriler, iletişim eksiklikleri ve stereotipik davranışlarla karakterizedir [111]. ECS ASD'de önemli bir rol oynamaktadır. Otizmde ECS'nin rolünün gözden geçirilmesi, endokannabinoid sinyallemenin birçok insan sağlığı ve CNS hastalık koşullarında anahtar rol oynadığını ortaya koymuştur [112].

Ancak CB2R'lerin OSB'deki rolüne ilişkin klinik öncesi ve klinik literatür sınırlıdır. Ön araştırmalarda CB2R'lerin otizm için olası bir hedef olduğu da belirlendi. Aslında, daha önceki çalışmalarımızda, ASD'nin bir fare modeli olan BTBR T + tF/J'nin beyincikinde, CB2A mRNA ekspresyonunun arttığını ancak CB2BR gen-transkript izoformlarının düzeyinin arttığını bildirmiştik [15].

Otizmli çocuklar üzerinde yürütülen kontrollü bir OSB çalışması, periferik kan mononükleer hücrelerinde (PBMC'ler) CNR1 için değil, CNR2 için gen ekspresyonunun yukarı regüle edildiğini gösterdi. Sonuç, kontrollere kıyasla OSB'li bireylerde CNR2 gen ekspresyonunun anlamlı derecede yüksek olduğunu gösterdi. Ayrıca endokannabinoidanandamidin (NAPE-PLD) sentezinden sorumlu enzimlerden birinin gen ekspresyonu OSB'li bireylerde anlamlı derecede düşüktü.

Bu, AEA sentezindeki bir azalmadan kaynaklanan CB2R'lerde bir artışa neden olmuş olabilir; bu, ASD'de azalmış bir ECS tonunun göstergesi olabilir [113]. ECS ile ASD'ler arasında çok faktörlü ve varsayılan bir bağlantı olmasına rağmen sağlam biyobelirteçler yoktur. Diğerleri, tıbbi esrar tedavisinin esrara duyarlı biyobelirteçler ortaya çıkarabileceğine ve ASD'lerde ECS'nin değişebileceğine giderek daha fazla ikna oluyor. Bununla birlikte, BTBR T + tF/J ve diğer klinik öncesi fare modellerini kullanan araştırmalarımız, davranışsal değişikliklerin karakterizasyonuna dayanmaktadır [15].

Her ne kadar önceki çalışmalarımız ECS bileşenlerini hedef alan kannabinoidlerin gelişimini destekleyebilse de, temel ve klinik araştırmalarda eksiklik bulunmaktadır. ECS bileşenleri ASD'ler için CB2R nöro-immünomodülatör hedefler sağladığından böyle bir görüş desteklenmektedir [114].

Daha temel ve klinik araştırmaların yapılması önemlidir ve denemeler, sadece multigenetik risk faktörlerini değil aynı zamanda rahimdeki çevresel nörogelişim faktörlerini de içeren OSB'lerin etiyolojisini ortaya çıkarabilir. ASD'lerde ECS'nin değiştirilmesine ilişkin bilgilerin artmasıyla birlikte, OSB semptomlarının başlangıçta hafifletilmesi, OSB'lerde ECS'yi modüle eden esrar ve kanabinoidlerin kullanımını tespit etmeye yönelik denemeleri gerektirir.

4.1.6. Yeme Bozukluklarında CB2R-ECS

ECS'nin iştahı modüle ettiği (AIDS kaşeksisine karşı yardımcı kanabinoid kullanımının temeli) ve pankreas ve karaciğerde glikoz metabolizmasını düzenlediği iyi bilinmektedir. "Diyabet", diyabet ve obezite arasındaki ilişkiyi ifade eder.

Bu metabolik bozukluğun ana nedeni kötü bir yaşam tarzı olsa da, diyabet kısmen yağlanma ve metabolizmadaki ECS sinyalleriyle bağlantılıdır. Bu, bağırsak ECS'sindeki düzensizliğin ve değişen PCB seviyelerinin obezite ve metabolik sendromla ilişkili olduğunu gösterir. ECS'nin gastrointestinal sistem (GIT), adipogenez ve lipogenezdeki fizyolojik rolleri, ECS'nin obezite ile işlevsizliğinde artan bir bağlantı sağlar. , metabolik sendrom ve çevredeki diğer bozukluklar.

En sık görülen yeme bozuklukları anoreksiya nervoza (AN) ve bulimia nervozadır (BN), BN'de vücut ağırlığında önemli bir değişiklik ve dramatik bir vücut ağırlığı kaybı olmaksızın, genellikle tıkınırcasına yeme ve kusma epizodlarıyla ciddi gıda kısıtlamasıyla sonuçlanan anormal yeme davranışları sunar. AN [111].

Hipotalamik eCB'lerin hayvanlarda ve insanlarda yeme davranışını modüle ettiği gösterilmiştir, bu da ECS'nin yeme bozukluklarının patofizyolojisindeki rolünü göstermektedir [115,116]. AN'li 20 kadın, BN'li 23 kadın ve 26 sağlıklı kadın üzerinde yapılan çalışmada CB1R ve CB2R ekspresyon düzeyleri incelendi. Çalışma, kontrollerle karşılaştırıldığında AN ve BN hastalarının kanındaki CB2R mRNA düzeylerinde hiçbir fark bulamadı; iki grup arasında anlamlı bir fark yoktu [117,118].

Şu ana kadar CNR2 geninin yeme bozukluklarına dahil olup olmadığını belirlemek için insan genetik ilişkisi üzerine sadece bir çalışma var [119]. Çalışmaya yeme bozukluğu olan toplam 204 kişi (94 AN ve 111 BN) ve 1876 sağlıklı Japon gönüllü katılmıştır.

Anonim CNR2 polimorfizminin hem AN hem de BN ile bağlantılı olduğu bulundu. Bulgulara göre TheR aleli, yeme bozukluğu olan kişilerde kontrollere göre önemli ölçüde daha yaygın. Ayrıca AN ve BN'li hastalar ayrıldığında alel frekansında değişiklik yoktu. Çalışmalar, birlikte ele alındığında CB2R'ler ile yeme bozuklukları arasında bir bağlantı olduğunu göstermektedir, ancak bu bulguları doğrulamak için daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır.

4.2. Nörolojik ve Nörodejeneratif Bozukluklarda CB2R'lerin Potansiyel Rolü

4.2.1. Alzheimer Hastalığında (AD) CB2R-ECS

CB2R'lerin CNS bozukluklarında nöroinflamatuar biyobelirteçlerle nöroprotektif rolü nedeniyle, çeşitli AD hayvan modellerinde Alzheimer hastalığında (AD) CB2R'leri hedefleme potansiyeline ilgi duyulmuş ve odaklanılmıştır. AD, beyindeki senil plaklarda -amiloidin (A) anormal birikimi ile karakterize olup, bilişsel bozukluğa, hafıza kaybına ve nörodejenerasyon ve inflamasyona bağlı davranış değişikliklerine neden olur [120].

Çalışmalar, ECB'lerin A kaynaklı mikroglia aktivasyonunu ve nöroinflamasyonu azalttığının gösterildiğini göstermektedir [121-123]. Son zamanlarda CB2R'ler, bağışıklık hücrelerinde ekspresyonları ve inflamasyon sırasında artan ekspresyonları nedeniyle AD araştırmalarında dikkat çekmiştir. Çalışmalar, AD hastalarında beyin dokusunda CB2R ekspresyonunun arttığını ve amiloid öncü proteininin (APP) patojenik varyantlarını eksprese eden fare modellerinde artış olduğunu göstermiştir [121,124,125].

Önceki araştırmalar, CB2R'lerin genetik silinmesinin Iba1 boyamasını arttırdığını ve çözünebilir A42 ve plak birikimini şiddetlendirdiğini buldu [126], bu da CB2R'lerin AD'de amiloid plak patolojisinin önlenmesinde anahtar bir rol oynadığını ima etti [127]. Farelerde, JWH-133 uygulanması bilişsel bozuklukları iyileştirdi, nöroenflamasyonu ve oksidatif stresi inhibe etti, tau hiperfosforilasyonunu azalttı, vazodilatasyonu indükledi [128,129] ve glukoz alımını arttırdı; bu da CB2R agonistlerinin nootropik olarak kullanılabileceğini gösterdi [130].

AD modelini taklit eden APP/PS1 farelerinde AEAanalog-N-linoleiltirozinin (NITyr) rolünü değerlendiren yeni bir çalışma, NITyr'in nöronları esas olarak CB2R'lerin aracılık ettiği A hasarına karşı koruduğunu gösterdi [131]. İlginç bir şekilde Rivas-Santisteban ve ark. [132], CB2R aktivasyonunun, AD'nin bir APPSw/Indmice modelinden birincil hipokampal nöronlarda NMDA reseptörü aracılı sinyallemeyi körelttiğini gösterdi; bu, AD patogenezinde CB2R'lerin bir rolünü öne sürdü. Ek olarak, AD modeli farelerde, JWH-015 tarafından CB2R aktivasyonunun, yeni nesne tanınabilirliğini geliştirirken aynı zamanda bölgeye özgü bir şekilde mikroglia aracılı nöroinflamasyonu ve dendritik karmaşıklığı düzenlediği de bulunmuştur (Li ve diğerleri, 2019) [133] .

1-((3-benzil-3-metil-2,3-dihidro-1-benzofuran-6-il) karbonil) piperidinin parenteral uygulaması Yeni bir seçici CB2R agonisti olan (MDA7), mikroglial hücrelerin ve astrositlerin aktivasyonunu inhibe etti, CB2R ekspresyon seviyesini azalttı, A'nın temizlenmesini arttırdı ve kemirgen AD modellerinde biliş ve hafızayı geliştirdi [134,135]. Çeşitli in vitro ve in vitro vivo AD modellerinde, CB2R aktivasyonu, reaktif astrositler ve mikroglial hücreler tarafından üretilen nörotoksik faktörlerin ve proinflamatuar aracıların düzeylerini azalttı, mikroglial proliferasyonu ve göçü uyardı ve A düzeylerini düşürdü [136-138].

AD'li bir fare modelinde A'nın azaltılmasında ve işlenmesinde CB2R'lerin rol oynadığına dair çok sayıda kanıt bulunmasına rağmen, AD'de esrar bazlı ilaçların terapötik değerini belirlemek zordur [139]. Bazı raporlar, CB2R eksikliği olan farelerin mikroglial hücrelerde ve makrofajlarda azalma, beyin proinflamatuar sitokinlerinin ekspresyon düzeylerinde azalma, çözünebilir A 40/42 konsantrasyonlarında azalma ve bilişsel ve öğrenme eksikliklerinde iyileşme gösterdiğini göstermektedir [121]. Birkaç klinik çalışmada, CB2R ligandının AD'deki potansiyeli hakkında çelişkili raporlar bulunmaktadır ve CB2R'lerin AD'nin insan ve hayvan modellerindeki potansiyel rolünü belirlemek için daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır.

4.2.2. Parkinson Hastalığında (PD) CB2R-ECS

Daha önceki çalışmalar, özellikle Parkinson hastalığının (PD) ayırt edici özelliklerinden biri olan hareket bozuklukları ile ilişkili bazal ganglionlardaki dopaminerjik sistem ve eCB'lerin etkileşimi ile ECS'de değişiklikler olduğunu göstermiştir. PH, dopaminerjik nöronların dejenerasyonu ile karakterize edilen ve motor işlev bozukluğuyla sonuçlanan bir hareket bozukluğudur [140,141].

Hastalığın ilerlemesi, mikroglia aktivasyonu [142] ve sitokinlerdeki artış [143,144] yoluyla inflamasyon ile karakterize edilir. Birikmiş kanıtlar, ECS'nin akut orkronik nörodejeneratif bozukluklara karşı nöro koruma sağlama konusunda güçlü bir potansiyele sahip olduğunu göstermektedir [145-149]. PH'nin hayvan modellerinde ve Parkinson hastalarının postmortem çalışmalarında CB2R seviyeleri önemli ölçüde yükselmişti ve bu artış mikroglial aktivasyondaki artışla önemli ölçüde ilişkiliydi, bu da CB2R'lerin PH'deki olası rolünü gösteriyordu [61,150]. Çalışmalar, farelerde 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridin (MPTP) enjeksiyonundan üç hafta sonra substantia nigra ve hipokampusta CB2R'lerin aşağı regülasyonunu gösterdi MPTP'nin neden olduğu Parkinson sendromu ile.

Ek olarak, seçici CB2R agonisti olan AM1241'in, MPTP tedavisinin nörotoksik etkisinden sonra DA nöronlarını yeniden ürettiği gösterilmiştir [145]. Ayrıca, CB2R'den yoksun fareler, PD'nin hayvan modellerinde mikroglial hücrelerin aktivasyonunun arttığını ve tirozin hidroksilaz (TH) içeren nigral nöronlarda çok daha yoğun bir bozulma gösterdi [150], bu da CB2R'lerin potansiyel nöroprotektif rolünü destekledi. PD'nin hayvan modellerinde, ∆9-Bir CB2R agonisti olan THCV, 6-hidroksidopaminin (6-OHDA) neden olduğu motor inhibisyonunu ve beyindeki bir 6-OHDA lezyonunun neden olduğu TH-pozitif nöron kaybını azaltmıştır. sırasıyla akut ve kronik uygulamalardan sonra substantia nigra. Bununla birlikte, CB2R'ler, farelerin substantia nigra'sının 6-OHDA'ya yanıtında zayıf bir şekilde yukarı doğru düzenlenmiştir.

Buna karşılık, lipopolisakkarit (LPS) enjekte edilen farelerin substantia nigra'sı, CB2R'lerin daha fazla yukarı regülasyonunu sergiledi. Yazarlar, ∆9-THCV'nin, muhtemelen CB2R'lerin katılımı yoluyla TH-pozitif nöronların korunmasına neden olduğunu ileri sürmektedir [151]. Başka bir çalışmada, JWH-015'nin MPTP'nin indüklediği nigrostriatal dejenerasyona karşı koruyucu etkisi ve CB2R'lerin aktivasyonu yoluyla mikroglial aktivasyonun/infiltrasyonun baskılanması [152] gösterilmiştir. Ek olarak, raporlar, BCP'nin oksidatif stresi ve nöroinflamasyonu azalttığını, gliosis ve pro-inflamatuar sitokin salınımını bloke ettiğini ve rotenon (ROT) ile indüklenen PD hayvan modelinde nigrostriatal dejenerasyonu azalttığını göstermektedir [153].

Klinik öncesi çalışmalarda olduğu gibi, klinik çalışmalar da Parkinson hastalarında farklı beyin hücrelerinde CB2R ekspresyonunun yukarı regüle edildiğini ortaya çıkardı. Bir çalışma, kontrol denekleriyle karşılaştırıldığında Parkinson hastalarının substantia nigra'sındaki lezyonlu bölgelerde toplanan ve aktive edilen mikroglial hücrelerde CB2R'lerin yükseldiğini gösterdi [150]. Başka bir çalışmada yazarlar, kontrollere kıyasla Parkinson hastalarında CB2R'nin substantia nigra'daki TH içeren nöronlarda önemli ölçüde daha düşük seviyelerde bulunduğunu gözlemlediler [154]. Bu nedenle, CB2R'ler Parkinson semptomlarını hafifletmek ve Parkinson hastalığında hastalık gelişimini yavaşlatmak için umut verici bir farmasötik hedef olabilir.

4.2.3. Huntington Hastalığında CB2R-ECS

Huntington hastalığı (HD), Huntingtin proteinini (Htt) kodlayan gendeki CAG üçlü tekrarının (sitozin-adenin-guanin) genişlemesinden kaynaklanan, bilişsel gerilemeye ve anormal motor hareketlere (kore) yol açan nörodejeneratif bir hastalıktır. ] Şu anda HD için etkili bir tedavi mevcut değildir ve yeni terapötik hedeflere olan ihtiyaç artmaktadır [1]. ECS, bazal ganglionlarda bol miktarda bulunduğundan, ECS sinyal yolunun aktivasyonu veya inhibisyonu, motor yanıtlar üzerinde büyük bir etkiye sahip olabilir [156] ve CB2R, HD'nin tedavisi ve erken tanısı için yeni bir terapötik hedef olarak ortaya çıkmaktadır [157]. Transgenik R6/2, CAG tekrar uzunluğu Huntingtonchorea fare modelinde, CB2R ekspresyonunun hipokampus, beyin, striatum ve beyincikte arttığı gösterilmiştir [158].

Çalışmalar ayrıca CB2R'leri olmayan farelerin malonata karşı kontrol grubuna göre daha duyarlı olduğunu buldu. Ek olarak, CB2R eksikliği olan farelerde motor defisitlerin başlangıcında ve şiddetinde artış görülmüştür [159,160]. HD ve hastaların transgenik fare modelinde striatal mikrogliada CB2R ekspresyonu arttı. Ek olarak, CB2R'nin genetik ablasyonu HD'yi şiddetlendirdi ve CB2R seçici agonistlerin uygulanması, mikrogliaaktivasyon yoluyla striatal nörodejenerasyonu azalttı [161]. Birlikte ele alındığında CB2R'ler potansiyel bir hedef olabilir ve CB2R'yi seçici olarak aktive eden bileşikler HD tedavisinde potansiyel bir terapötik ajan olarak kullanılabilir.

4.2.4. Multipl Sklerozda CB2R-ECS

Multipl skleroz (MS), etkili bir tedavisi olmayan nöronların iltihaplanması, nörodejenerasyonu ve demiyelinizasyonu ile karakterize edilen bir otoimmün bozukluktur [162] ve çalışmalar, MS ile ilişkili inflamatuar durumlarda CB2R'lerin rolünü göstermiştir [157,163]. Mikroglial aktivasyon, CB2R ile bağlantılıydı. MS'in deneysel bir otoimmünensefalomiyelit (EAE) hayvan modelinde aşırı ekspresyon [164]. CB2R seçici agonisti olan HU-308 ayrıca ağızdan uygulandığında EAE semptomlarını, aksonal kaybı ve mikroglial aktivasyonu önemli ölçüde azaltmıştır [165]. Bir CB2R agonisti olan O-1966'nun ayrıca bağışıklık hücresi istilasını azalttığı, beyaz hücre yuvarlanmasını ve serebral mikrodamarlara yapışmasını azalttığı ve EAE ilerlemesindeki bir hakaretin ardından nörolojik fonksiyonu iyileştirdiği de bulunmuştur [166].

EAE hayvan modelleri kullanılarak yürütülen ek araştırmalar, BCP'nin mikroglial hücreleri, CD4+ ve CD8+ T lenfositlerini ve sitokinleri önemli ölçüde inhibe ettiğini, aksonal demiyelinizasyonu azalttığını ve CB2R'lerin aktivasyonu yoluyla Th1/Treg bağışıklık dengesini modüle ettiğini göstermiştir [167] . Maresz ve ark. [164] ayrıca ensefalitojenik T hücrelerinin CB2R ekspresyonunun EAE ile ilişkili inflamasyonu azalttığını da bildirmiştir. Ayrıca, EAE sırasında, CNS'deki CB2R eksikliği olan T hücreleri, apoptozun azaldığını, çoğalmanın arttığını ve inflamatuar sitokinlerin üretiminin arttığını göstererek ciddi klinik hastalığa neden oldu. Theiler murin ensefalomiyelit virüsü kaynaklı demiyelinizan hastalık (TMEV-IDD), MS'te meydana gelen merkezi nöronal demiyelinizasyon, MS'in başka bir hayvan modelidir [168]. TMEV-IDD farelerinde, CB1R ve CB2R agonistleri, immünomodülatör ve antiinflamatuar mekanizmalar yoluyla artan klinik faydalar gösterdi [169,170], bu da CB2R'lerin MS'teki rolüne dair başka bir kanıttır. Postmortem ve klinik çalışmalar da CB2R'lerin MS'te rol oynadığını gösterdi. Toplam 100 İranlı MS hastası ve 100 sağlıklı kontrol üzerinde yapılan bir çalışmada CB2R rs35761398 (Q63R) polimorfizmi ile MS arasında bir ilişki bulunmuştur [171].

Kanıtlar, MS hastalarının B hücrelerinde anlamlı derecede yüksek CB2 ekspresyonu gösterdiğini, ancak T veya NK hücrelerinde olmadığını göstermektedir [172]. Yiangouet ark. [173] insan postmortem omurilik numunelerinde daha yüksek düzeyde mikroglial hücre olduğunu belirtmişlerdir. Kanıtlar, T lenfositlerin, astrositlerin ve hem perivasküler hem de reaktif mikroglial hücrelerin, MS donörlerinin ölüm sonrası beyin dokularında CB2R'leri eksprese ettiklerinin de gözlemlendiğini ortaya çıkardı [174]. Bu bulgular, CB2R'lerin MS patolojisinde nöroprotektif bir işlev oynadığını ve CB2R'leri hedeflemenin MS hastalarında semptomların ve nörolojik sorunların yönetimine yardımcı olabileceğini düşündürmektedir.

4.2.5. Amyotrofik Lateral Sklerozda CB2R-ECS

Amyotrofik lateral skleroz (ALS), korteksi, beyin sapını ve omurilik motor nöronlarını etkileyen dejeneratif bir hastalıktır. Hem üst hem de alt motor nöronların bozulması, hastalığın ilerlemesinin ana özelliğidir [121,175]. CB2R'lerin ALS'deki rolü farklı çalışmalarla gösterilmiştir. Hayvanlarda CB2R'lerin seçici aktivasyonundan sonra, ALS'de motor nöron dejenerasyonunda bir azalma ve motor fonksiyonun korunduğu gözlemlenmiştir [176-178]. TDP-43 transgenik fareler ve ölüm sonrası örnek çalışmaları, aktive edilmiş mikroglia hücrelerinde CB2R'lerin yukarı regülasyonunun olduğunu göstermiştir [173,179]. Çalışmalar ayrıca, semptom başlangıcında başlatılan CB2R agonisti AM1241'in uygulanmasından sonra ALS başlangıcından sonraki hayatta kalma aralığının %56 arttığını göstermiştir [176]. Ayrıca Kim ve ark. [177], bir ALS fare modelinde (hSOD1(G93A) transgenik fareler) belirtilerin başlamasından sonra AM1241 uygulandığında hastalık ilerlemesi belirtilerinde bir azalma olduğunu bildirdi. SOD1G93Amutant fareler kullanılarak fitokanabinoid bazlı ilaç Sativex®'in nöroprotektif etkisini değerlendirmek için yapılan başka bir çalışma ALS'nin deneysel bir modeli olan CB2R'lerde önemli bir artış olduğunu göstermiştir [180]. Tüm bu kanıtlar, CB2R'nin ALS'nin ilerlemesinin önlenmesinde rol oynadığını göstermektedir. Bu nedenle, CB2R'ler, ALS'deki terapötik yaklaşımlar için umut verici bir hedef olarak düşünülebilir.

4.2.6. Epilepside CB2R-ECS

Epilepsi dünya çapında 70 milyondan fazla kişiyi etkileyen yaygın bir nörolojik hastalıktır. Halihazırda mevcut olan antiepileptik ilaçlar hastaların çoğunda epileptik nöbetleri kontrol edememektedir [181] ve dolayısıyla etkili antiepileptik ilaçlar için yeni terapötik hedeflere ihtiyaç vardır. ECS epilepsinin rolüne dair kanıtlar vardır [182,183] ve çalışmalar CBD'nin klinik öncesi [184] ve klinik çalışmalarda [185,186] epileptik nöbetlerin tedavisinde etkili olduğunu göstermiştir. CB2R'lerin epileptik nöbetlerdeki rolü diğer çalışmalarda belgelenmiştir [33,187]. Bir çalışma, seçici CB2R antagonisti AM630'un, bir akut pentilentetrazol (PTZ) sıçan nöbet modelinde palmitoil etanolamid (PEA) kaynaklı nöbet başlatma gecikmesindeki artışı inhibe ettiğini ve nöbet süresini azalttığını gösterdi [188]. Ek olarak, BCP uygulamasının bir fare modelinde nöbet aktivitesini iyileştirdiği bulunmuştur [189]. Hayvanlarda nöbetlerin kontrolünde CB2R'lerin rolünü gösteren kanıtlara rağmen, az sayıda çalışma CB2R'lerin aktivasyonu ile nöbetlerin kontrolü arasında olası bir ilişki buldu. Bir CB2R seçici agonisti olan HU-308 kullanılan bir çalışmada, HU-308 antinöbet etkisi göstermedi ve AM630 nöbet şiddetini arttırdı [190]. Ayrıca, CB2R agonisti AM1241, bir PTZ modelinde nöbet yoğunluğunu arttırmıştır [191] ve AM630 ve SR144528, nöbet duyarlılığını arttırabilmektedir [190]. Genetik olarak manipüle edilmiş farelerin kullanıldığı çalışmalar, CB2R nakavt farelerin artmış bir epileptik duyarlılık gösterdiğini ve CB2R aktivitesindeki bir azalmanın artan duyarlılık ile ilişkili olduğunu ortaya çıkarmıştır [192]. Birlikte ele alındığında, birikmiş kanıtlar epileptik nöbetlerin patofizyolojisinde CB2R'lerin rol oynadığını desteklemektedir. Epilepsi de dahil olmak üzere çeşitli hastalık durumları sırasında beyinde CB2R'lerin artan ekspresyonu, onları nöroproteksiyon için önemli bir hedef haline getirir ve dolayısıyla CB2R'ler, epilepsi tedavisi için olası bir hedef olarak hizmet edebilir.

4.2.7. Travmatik Beyin Hasarında CB2R-ECS

Travmatik beyin hasarı (TBI), sonuçta uzun vadeli komplikasyonlara ve ölüme yol açan hematom oluşumuyla sonuçlanan beyindeki mekanik bir hasardan kaynaklanır [193]. Kanıtlar, CB2R'lerin TBI patofizyolojisini modüle etmede rol oynadığını göstermektedir. TBI'lı farelerde CB2R agonisti O-1966'nun kullanıldığı çalışmalar, O-1966 uygulamasının kan-beyin bariyerindeki bozulmayı ve nöronal dejenerasyonu hafiflettiğini [194] ve akut nöroprotektif etkileri indüklediğini gösterdi [195] , TBI yönetiminde CB2R'lerin rolünü destekliyor. Ödem nörolojik defisitleriyle ilişkili TBI'lı farelerde CB2R'lerin ekspresyonunda bir artış olduğunu gösteren raporlar da vardır. Bu çalışmada yazarlar, CB2R'lerin ekspresyonu ile TBI arasında pozitif bir korelasyon bulmuşlardır [59].CB2R agonistleri HU-910ve HU-914'nun potansiyel etkilerini değerlendirmeyi amaçlayan başka bir çalışmada, farelerde TBI'nın patofizyolojisi, Magid ve ark. [196] gelişmiş bir nöroproteksiyon ve nörodavranışsal iyileşme gösterdi. Yakın zamanda yapılan bir çalışmada, seçici CB2R agonisti JWH133, travmatik beyin hasarına sahip bir sıçan modelinde PERK sinyali yoluyla beyaz madde hasarını korumuştur [197].

5. Sonuçlar ve Gelecekteki Tedavi Perspektifleri

CB2R'lerin yalnızca "çevrede" bulunduğu ve bu reseptörlerin sarhoş edici etkilerinin bulunmadığı efsanesinin çürütülmesi, bu reseptörlerin nöropsikiyatrik ve nörodejeneratif bozukluklarda terapötik bir hedef olarak araştırılmasına olan ilgiyi önemli ölçüde artırdı. Şu anda, bu bozuklukların çoğu için kısmen etkili tedavilerden tamamen memnun olamıyoruz ve bu nedenle, yapay zeka (AI) dahil olmak üzere, daha iyi tahmin ve minimum yan etki ile terapötik sonuçlara sahip olabilecek yeni stratejiler kullanan yeni terapötik hedefler için daha fazla araştırma yapılması garanti edilmektedir.

Kanabinoid araştırmalarındaki hızlı patlama, CBR'lerin nöropsikiyatrik ve nörodejeneratif bozukluklardaki potansiyel rolüne ilişkin anlayışımızı geliştirecek in vitro ve in vivo teknolojilerin kullanılmasıyla mevcut durumu da dönüştürebilir. Son dönemdeki gelişmelere rağmen, FAAH inhibitörünün klinik çalışmalardan çekilmesi ve anti-obezite CB1R antagonistinin olumsuz etkileri, klinik araştırmalarda dikkatli yaklaşımları gündeme getirmiştir. CB2R'yi hedef alan klinik çalışmaların ve epileptik nöbetler için nabiximollerin Gıda ve İlaç İdaresi (FDA) tarafından onaylanmasının, CB2R-ECS'nin hedefleme bileşenlerini farmakoterapötik bir stratejiye dönüştürmesi cesaret vericidir.

Bu derlemeye dahil edilen bulgular, CB2R'lerin nöropsikiyatrik ve nörodejeneratif bozukluklarda yüksek düzeyde eksprese edildiğini ve seçici CB2R ligandlarının bu bozuklukların semptomatik tedavisinde umut verici etkileri olduğunu gösterdi. CB2R'leri ve bunların seçici ligandlarını hayvan modellerinde ve kontrollü klinik çalışmalarda incelemek için mevcut tüm araçları kullanarak CB2R'lerin bu bozukluklardaki rolünü değerlendirmek için ek çalışmalara ihtiyaç vardır. Gelecekteki bu tür çalışmalar, translasyonel ve klinik profilleri ve insan CB2R'lerini ifade eden in vivo ve in vitro modelleri içermelidir. Ayrıca, CB2R ligandlarının kronik tedavisiyle ilişkili yan etkilerin dikkatli bir şekilde değerlendirilmesi, CB2R'lerin nörofizyolojik ve davranışsal fonksiyonları düzenlemedeki potansiyel rolü hakkında daha fazla bilgi sağlayacaktır. eCBome'a ​​yönelik artan araştırma ilgileri, düzenlenmesindeki bozukluklar, eCB'lerin değişen seviyeleri ve keşifler İlişkili genetik polimorfizmlerin sayısı, nöropsikiyatrik ve nörodejeneratif bozukluklara terapötik müdahale için hedefler sağlar. Aslında, eCB reseptörlerinin yoğunlukları ve eCB düzeylerinin nöropsikiyatrik bozukluklarda olası biyobelirteçler olduğu öne sürülmüştür.

CB2R'lerin beyinde rol oynadığına dair kanıtların artmasıyla birlikte, CB2R nöro-immün ekseninin psikiyatrik bozuklukların gelişimindeki patofizyolojik sinyallerdeki fonksiyonel rolü daha fazla araştırmayı gerektirmektedir. CB1R ve CB2R'nin kristal yapılarının belirlenmesinin, bir yin-yang ilişkisini ve CB2R antagonizmasına karşı CB1R agonizmine karşı fonksiyonel bir profili ortaya koyması da dikkate değerdir [43,133,198]. Bu, CB1R ve CB2R'nin hem bağımsız hem de/veya işbirliği içinde çalışabileceği ve kritik tıbbi uygulamaların geliştirilmesinden fayda sağlayacağı başka bir alanı vurgulamaktadır. CB2R ilaçlarının nörolojik bozukluklar için kullanımına ilişkin sınırlamalar ve endişeler vardır, çünkü bunlar periferde bol miktarda eksprese edilir ve periferik yan etkilere sahip olabilir, ancak nöroinflamasyonla ilişkili CNS bozukluklarında faydalı olabilir. 

ECS'nin doğrudan farmakolojik veya genetik manipülasyonunun, fitokanabinoidlerin ürettiğinden farklı bir etki yaratabileceği vurgulanmalıdır. Ayrıca, esrardaki terpenler ve flavonoidlerin yanı sıra çok sayıda bileşiğin değerlendirildiği araştırmalar, bu doğal eCBomein nöropsikiyatrik ve nörodejeneratif bozukluklara ilişkin anlayışımıza katkıda bulunacak ve yeni biyobelirteçler ve terapötik ajanlara katkıda bulunacaktır.

Yazar Katkıları: BGK literatürü tarayarak yazının ilk ve sonraki taslaklarını yazdı. ESO taslağı denetledi ve revize etti. HI ve YH literatür araştırmasına ve taslağın yazılmasına yardımcı oldu. Tüm yazarlar makalenin yayınlanmış versiyonunu okudu ve kabul etti.

Finansman: Yamanashi Üniversitesi ve Tokyo Metropolitan Tıp Bilimleri Enstitüsü, Dr. Ishiguro ve Dr. Horiuchi'nin çalışmalarını ve ortak araştırmalarını destekledi. Dr. Onaivi'nin grubunda Dr. Berhanu Kibret ile birlikte yürütülen araştırma, NIAAA-NIH hibesi AA027909, William Paterson Üniversitesi ve CoSH Dekanı Dr. Venkat Sharma tarafından desteklenmektedir. CoSH fonları öğrencileri ve Hayvan Laboratuvarı tesisini desteklemektedir.

Kurumsal İnceleme Kurulu Beyanı: Geçerli değil.

Bilgilendirilmiş Onam Beyanı: Geçerli değil.

Veri Kullanılabilirliği Beyanı: Geçerli değil.

Çıkar Çatışmaları: Yazarlar olası bir çıkar çatışmasının olmadığını beyan ederler.

Kısaltmalar

6-OHDA, 6-hidroksidopamin; AC, adenilil siklaz; AD, Alzheimer hastalığı; AEA, anandamid; AI, yapay zeka; ALS, Amyotrofik lateral skleroz; AN, anoreksiya nervoza; APP, amiloid öncü proteini; OSB, otizm spektrum bozukluğu; A,-amiloid; BCP, -caryophyllene;BN, bulimia nervosa; CB1R, kanabinoid tip 1 reseptörü; CB2R, kanabinoid tip 2 reseptörü; CBD, kannabidiol; CMS, kronik hafif stres; CNS, merkezi sinir sistemi; CPP, koşullu yer tercihi; D1R'ler, dopamin tip 1 reseptörleri; EAE, otoimmün ensefalomiyelit; eCBome, endokannabinoidom; eCB'ler, endokannabinoidler; ECS, endokannabinoid sistem; ERK, 1/2 hücre dışı sinyalle düzenlenen kinaz; FDA, gıda ve ilaç idaresi; GIT, gastrointestinal sistem; GPCR'ler, G-protein bağlı reseptörler; HD, Huntington hastalığı; JNK, Jun N-terminal protein kinaz; Kir,potasyum akımlarını içe doğru düzeltir; LPS, lipopolisakkarit; MAPK, mitojenle aktifleşen proteinkinaz; MDA7, 1-((3-benzil-3-metil-2,3-dihidro-1-benzofuran-6-il) karbonil) piperidin; MPTP,1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridin; MS, multipl skleroz; NAc, çekirdek accumbens; NITyr, N-linoleiltirozin; NMDA, N-metil-D-aspartat; PH, Parkinson hastalığı; PEA, palmitoiletanolamid; PI3K, fosfoinositid 3-kinaz; ÜFE, darbe öncesi inhibisyon; PTZ, pentilentetrazol;ROT, rotenon; TBI, travmatik beyin hasarı; TH, tirozin hidroksilaz; TMEV-IDD, Theiler murineensefalomiyelit virüsünün neden olduğu demiyelinizan hastalık; VTA, ventral tegmental alan; ∆9-THC,Delta-9-tetrahidrokanabinol.

Referanslar

1.Basavarajappa, BS; Shivakumar, M.; Joshi, V.; Subbanna, S. Nörodejeneratif bozukluklarda endokannabinoid sistem. J.Neurochem. 2017, 142, 624–648. [CrossRef] [PubMed]

2. Di Marzo, V. Nöropsikiyatrik bozukluklarda öforik olmayan fitokanabinoid etkisi ve bağırsak mikrobiyomu işlev bozukluğu için bir substrat olarak endokannabinoidom. Diyaloglar Kliniği. Nörobilim. 2020, 22, 259–269. [ÇaprazRef]

3. Pertwee, RG; Ross, RA Kannabinoid reseptörleri ve ligandları. Prostaglandinler Lökot. Essent. Yağ. Asitler 2002, 66, 101–121.[CrossRef] [PubMed]

4. Scotter, EL; Abood, ME; Glass, M. Endokannabinoid sistem, nörodejeneratif hastalığın tedavisi için bir hedeftir. br. J. Pharmacol. 2010, 160, 480–498. [CrossRef] [PubMed]

5. Munro, S.; Thomas, KL; Abu-Shaar, M. Kanabinoidler için periferik bir reseptörün moleküler karakterizasyonu. Doğa 1993, 365,61–65. [ÇaprazRef]

6. Galiègue, S.; Meryem, S.; Marchand, J.; Dussossoy, D.; Carriere, D.; Carayon, P.; Bouaboula, M.; Shire, D.; LE Kürk, G.; Casellas, P. İnsan Bağışıklık Dokularında ve Lökosit Alt Popülasyonlarında Merkezi ve Periferik Kanabinoid Reseptörlerinin İfadesi. Avro. J.Biochem. 1995, 232, 54–61. [ÇaprazRef]

7. Brown, SM; Wager-Miller, J.; Mackie, K. Sıçan CB2 kanabinoid reseptörünün klonlanması ve moleküler karakterizasyonu. Biochim.Biophys. Acta (BBA) Gen Yapısı. İfade 2002, 1576, 255–264. [ÇaprazRef]

8. Griffin, G.; Wray, EJ; Tao, Q.; McAllister, SD; Rorrer, WK; Aung, M.; Martin, BR; Abood, ME Kannabinoid CB2 reseptörü seçici antagonistinin değerlendirilmesi, SR144528: Sıçan merkezi sinir sisteminde kannabinoid CB2 reseptörünün yokluğuna ilişkin daha fazla kanıt. Avro. J. Pharmacol. 1999, 377, 117–125. [ÇaprazRef]

9. Poso, A.; Huffman, JW Kannabinoid CB2 reseptörünün hedeflenmesi: CB2 seçici ligandların modellenmesi ve yapısal belirleyicileri.Br. J. Pharmacol. 2008, 153, 335–346. [ÇaprazRef]

10. Brusco, A.; Tagliaferro, P.; Saez, T.; Onaivi, ES Sıçan hipokampusunda CB2 kanabinoid reseptörlerinin postsinaptik lokalizasyonu.Synapse 2008, 62, 944–949. [ÇaprazRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com