CNS Bozukluklarında Yeni Anlayışlar ve CB2 Kanabinoid Reseptörlerinin Potansiyel Terapötik Hedeflenmesi Bölüm 1

Soyut:

Endokannabinoid sistem (ECS), çoğu insan dokusunda her yerde bulunur ve zihinsel sağlığın düzenlenmesinde rol oynar. Sonuç olarak, düzensizliği nöropsikiyatrik ve nörodejeneratif bozukluklarla ilişkilidir.

Endokannabinoid sistem, insan vücudunda bulunan ve bileşimi esrarla benzer olan maddelerden oluşan bir sistemdir, dolayısıyla adı da buradan gelir. Bu sistemin sinir sisteminde vücut dengesini korumak, duyguları kontrol etmek, ağrıyı hafifletmek ve daha fazlası dahil olmak üzere önemli işlevleri vardır. Aynı zamanda araştırmalar endokannabinoid sistemin hafıza performansıyla da yakından ilişkili olduğunu gösteriyor.

Endokannabinoid sistem, metabolizmanın düzenlenmesinde ve nörotransmitterlerin düzenlenmesinde rol oynar. Endokannabinoid sistemin beyindeki nöronların bilgiyi iletme şekli, hızı ve zamanı üzerinde belirli bir etkisi vardır. Ana işlevi vücuttaki çeşitli organların düzenlenmesini dengelemektir. Başka bir deyişle, vücuttaki homeostaz bozulduğunda endokannabinoidler devreye girerek vücudun denge durumuna dönmesine yardımcı olur. Bu özellik insan hafızasına da yansıyabilir.

Araştırmalar kanabinoidlerin ve sinir yenilenme sürecinin yakından bağlantılı olduğunu gösteriyor. Bu nedenle endokannabinoid sistemi sağlam olan kişilerde beyin hücreleri bilgiyi daha hızlı onarıp yeniden yapılandıracak ve beyin hücrelerinin hayatta kalma süresi de uzayabilecektir. Bu durumda insanların çeşitli bilgileri işlemesi ve hafızası belli ölçüde gelişecektir.

Endokannabinoid sistem aynı zamanda insanın uzay-zaman algısını ve zamanın kısa süreli depolanmasını koordine etmede de belli bir rol oynuyor. Araştırmalar endokannabinoidlerin insanların zaman ve mekandaki sürekli aktivitelerini koordine etmede önemli bir rol oynadığını göstermektedir. Bu, görsel, işitsel ve dokunsal algının hızına, kısa süreli depolamanın onarımına ve bilgi yapılandırmaya yansır.

Kısaca endokannabinoid sistem hafızayla yakından ilişkilidir. Vücut fonksiyonlarının dengesini düzenleyip sinir hücreleri arasındaki bilgi aktarımını koordine ederken, aynı zamanda insanların hafızasına yardımcı olmada da olumlu rol oynuyor. Bu nedenle uygun miktarda endokannabinoid, insanların fiziksel sağlığını ve hafızasını geliştirmede belirli bir rol oynayabilir. Hafızayı geliştirmemiz gerektiği görülebilir ve Cistanche Deserticola hafızayı önemli ölçüde geliştirebilir çünkü Cistanche Deserticola, hafızayı geliştirmek de dahil olmak üzere birçok benzersiz etkiye sahip geleneksel bir Çin tıbbi malzemesidir. Cistanche Deserticola'nın etkinliği, tannik asit, polisakkaritler, flavonoid glikozitler vb. dahil olmak üzere içerdiği çok sayıda aktif bileşenden gelir. Bu bileşenler, çeşitli yollarla beyin sağlığını geliştirebilir.

Kısa Süreli Belleği Nasıl Geliştireceğinizi Bilin'e tıklayın

ECS ve genişletilmiş endokannabinoidom (eCBome) birlikte, CB1 ve CB2 kanabinoid reseptörlerini (CB1R, CB2R), endokannabinoidleri (eCB'ler) ve bunların sentezi ve katabolizması için metabolik enzim mekanizmalarını kodlayan genlerden oluşur. CB1R'nin aktivasyonu, bununla ilişkilidir. Bu reseptöre bağlanan ilaçların terapötik kullanımını sınırlayan merkezi sinir sistemi (CNS) üzerinde olumsuz etkileri vardır.

Fonksiyonel nöronal CB2R'nin keşfi, CNS bozukluklarının tedavisi için ECS'nin potansiyel ve güvenli hedeflenmesine yönelik yeni olasılıkları gündeme getirdi. Önceki çalışmalar beyin dokusunda CB2R mRNA transkriptlerini tespit edemedi ve CB2R'lerin beyinde bulunmadığını ve periferik reseptörler olarak kabul edildiğini ileri sürdü. Farklı bozuklukların tedavisinde potansiyel bir terapötik hedef olarak CB2R'lerin rolü üzerine yapılan çalışmalar, CB2R'lerin beyin dokusundaki önemli varsayılan rolünü ortaya çıkardı. Daha fazla klinik doğrulama gerektiren belirli CNS bozuklukları.
Bu inceleme, anksiyete, depresyon, şizofreni, Parkinson hastalığı (PD), Alzheimer hastalığı (AD), Huntington hastalığı (HD) ve bağımlılık dahil ancak bunlarla sınırlı olmamak üzere nöropsikiyatrik ve nörodejeneratif bozukluklarda CB2R'lerin rolüne ilişkin son gelişmeleri ele almaktadır.

Anahtar Kelimeler: endokannabinoidom; endokannabinoid sistemi; CB2R; nöropsikiyatri; Alzheimer hastalığı; şizofreni; endişe; Huntington hastalığı; bağımlılık.

1. Giriş

Esrar ve kannabinoid araştırmalarındaki kayda değer ilerleme ve gelişmelerle birlikte, çocuklarda bile merkezi sinir sistemi bozukluklarında ve nörodejeneratif bozukluklarda ECS bileşenlerinin hedeflenmesine yönelik yeni bir ilgi ve odaklanma söz konusudur.

Kannabinoidler, Esrar bitkisi türlerinde bulunan, doğal olarak oluşan bileşiklerdir. Delta-9-tetrahidrokanabinol(∆9-THC), etkilerini kanabinoid ve kanabinoid olmayan reseptörlere bağlanarak üreten, bitkide bulunan 500'den fazla farklı bileşik arasında en bol bulunan psikoaktif ve en çok çalışılan kannabinoiddir [1] .

Endokannabinoid sistemi (ECS), endojen ligandlar, endokannabinoidler (eCB'ler), anandamid (AEA) ve 2-araşidonoilgliserol (2-AG), bunların sentezleyici ve metabolize edici enzimleri ve kanabinoid reseptör tip 1'den (CB1R) oluşur. ), tip 2 (CB2R) ve diğer varsayılan kanabinoid reseptör adayları.

ECS, hücreler arasındaki nöro-bağışıklık iletişimi, iştah ve metabolizma, hafıza ve daha fazlası dahil olmak üzere vücuttaki bazı fizyolojik süreçlerin düzenlenmesinde ve homeostazisinde yer alan endojen bir sinyal sistemidir. Farklı protein ve lipit medyatörlerini içeren genişletilmiş ECS, zihinsel bozuklukların patofizyolojisinde yer almaktadır ve bu sistemi hedeflemek, bu hastalıkların bir kısmının tedavisinde faydalı olabilir [2].

G-protein bağlı reseptörler (GPCR'ler) olan iki kanonik kanabinoid reseptörü (CBR'ler), CB1R ve CB2R vardır [3]. CB1R'ler beyinde en bol bulunan GPCR'lerdir ve bazal gangliyon çekirdekleri, hipokampus, beyincik, neokorteks [4] ve diğer beyin bölgelerinde eksprese edilir. Daha yüksek CB2R seviyeleri ağırlıklı olarak immün fonksiyonu olan periferik organlarda bulunur [5-7].

Önceki düşünce, CB2R'lerin beyinde bulunmadığı yönündeydi [7-9]; ancak artık çok sayıda kanıt mikroglialarda ve hipokampus, striatum ve beyin sapındaki nöronlarda CB2R ekspresyonunu göstermektedir [10,11]. Ayrıca fare beynindeki dopamin nöronlarında da eksprese edilirler ve farklı fizyolojik ve patolojik durumlarda rol oynarlar [12].

CB1R'lerin merkezi sinir sistemindeki (CNS) etkileri ve rolü hakkında çok sayıda literatür mevcutken, CB2R'lerin nöropsikiyatrideki katkısı iyi belgelenmemiştir, çünkü bu reseptörlerin daha önce yalnızca "çevrede" bulunduğu düşünülmekteydi ve beyinde bulunmadığı düşünülüyordu [13]. Bununla birlikte, bağışıklık kökenli hücrelerde CB2R ekspresyonu ve bunların yukarı regülasyonu, altta yatan nöroinflamasyonla bağlantılı CNS bozuklukları ile ilişkilendirilmiştir. Ek olarak, CNS intoksikasyon etkileri olmayan kannabinoidlere ilişkin farkındalık ve bilgi, CB2R'lerin farklı bozukluklardaki varsayılan rolüne ilişkin artan farkındalığa katkıda bulunmaktadır [2].

Bu nedenle, bu anlatı inceleme yönteminde, nörolojik ve psikiyatrik bozukluklarda esrar, kannabinoidler, CB1R, CB2R ve kanabinoid reseptör genetiğini kullanan diğer araştırmacıların klinik öncesi ve klinik çalışmalarına odaklanarak, CB2R'lerin keşfine olan temel araştırma katkımızı özetledik. PubMed aramaları. İngilizce yazılmayan ve bu konu dışında kalan makaleler değerlendirme dışı bırakıldı.

CB2R'lerin beyindeki ifadesinin önemli ölçüde dikkat çekmesi, tartışma ve tartışmalara yol açması dikkat çekicidir [14]. Tartışma, CB2R'lerin periferik dokularla sınırlı olması ve ağırlıklı olarak bağışıklık kökenli hücrelerde bulunmasıydı. CB1R'lerden farklı olarak, CB2R'ler başlangıçta "periferik" kannabinoid reseptörleri (CBR'ler) olarak kabul edildi, çünkü Munro ve ark. 1993 ve sonrasında birçok araştırmacı beyindeki nöronal CB2R ekspresyonunu tespit edemedi.

Bu nedenle fonksiyonel nöronal CB2R'ler hakkında sürekli tartışma ve tartışmalar olmuştur. Bazıları CB2R'lerin beyinde bulunmadığını veya CB2R'nin kimlik krizi yaşayan bir kanabinoid reseptörü olduğunu bildirdi ve diğerleri CB2R'yi gizemle sarılmış bir sfenks olarak tanımladı. Beyinde CB2R'lerin varlığını ve fonksiyonel ekspresyonunu keşfetmemizi takiben [15-18], diğer çalışmalar fonksiyonel CB2R'lerin nöronlarda mevcut olduğunu büyük oranda doğrulamıştır.

Bununla birlikte, fonksiyonel nöronal CB2R'ler hakkındaki bu tartışma ve tartışmalar, CB2R'lerin fonksiyonel nöronal ekspresyonunu gösteren, bazı moleküler, elektrofizyolojik ve ultrayapısal görüntüleme ve hem CB1R hem de CB2R'nin kristal yapılarının belirlenmesini kullanan çok sayıda klinik ve temel araştırmaya rağmen devam etmektedir.

Bu nedenle, bu inceleme CB2R'lerin Alzheimer hastalığı (AD), anksiyete, depresyon, şizofreni, Parkinson hastalığı (PD), bağımlılık, Huntington hastalığı (HD) ve diğer CNS bozuklukları gibi nöropsikiyatrik ve nörodejeneratif bozukluklardaki terapötik rolünü özetlemektedir.

2. ECS'ye Genel Bakış ve Endokannabinoidom gelirine ilişkin Yeni Görüşler

ECS, iki kanonik reseptör alt tipi CB1R ve CB2R, eCB'ler ve bunların sentezleyici ve parçalayıcı enzimlerinden oluşur [4,19]. eCB'ler, CBR'lere bağlanarak fizyolojik bir etki üreten endojen maddelerdir.

En çok karakterize edilen ve üzerinde çalışılan eCB'ler AEA ve 2-AG'dir [20]. CB1R ve CB2R iyi karakterize edilmiştir ve geniş GPCR ailesine aittir. Sinyal mekanizmaları ve doku dağılımları bakımından farklılık gösterirler. Hem CB1R'ler hem de CB2R'ler adenilil siklazı (AC) bloke eder ve p42/p44mitojenle aktifleşen protein kinaz (MAPK) aktivitesini uyarır [3,21]. CB1R'lerin aktivasyonu ancak CB2R'lerin aktivasyonu, inositol trifosfat ve hücre içi Ca2+ salınımıyla sonuçlanır.

CB1R aktivasyonu aynı zamanda -alt birimler aracılığıyla içe doğru doğrultucu potasyum akımlarının (Kir) düzenlenmesiyle sonuçlanır [21]. Ayrıca, CB1R'lerin, G'ler de dahil olmak üzere diğer Gproteinlere bağlandığını, düşük etkili olmasına rağmen, AC'nin uyarılmasına yol açtığını gösteren raporlar da vardır [22,23]. CB1R'ler, bazal ganglion çekirdeklerinde ifade edilen, beyinde en bol bulunan GPCR'lerdir. hipokampus, beyincik ve neokorteks.

CB1R'ler, glutamaterjik nöronlarda çok yüksek seviyelerde GABAerjik ve düşük seviyelerde presinaptik terminallerde lokalizedirler [4,24]. Ayrıca beyindeki nöronları eksprese eden dopamin tipi-1 reseptörlerinde (D1R'ler) de yüksek oranda eksprese edilirler [25]. CB1R'ler farklı duygusal davranışların ve bilişsel aktivitelerin modüle edilmesinden sorumludur ve bu reseptörlerdeki değişiklikler farklı nöropsikiyatrik bozukluklarda rol oynayabilir [26-28].

Daha önce CB2R'lerin yalnızca periferde yer aldığı düşünülüyordu [5-7] ve beyinde bulunmadığına inanılıyordu [7-9]. Bu önceki kavramların aksine, birçok çalışma orta beyin bölgesi ve beyin sapındaki mikroglia ve nöronlar üzerinde CB2R ekspresyonunu göstermektedir [10,11,29]. Dopamin nöronlarında bulunan CB2R'ler psikoz, ilaç ödülü, yeme bozuklukları, depresyon, bağımlılık, otizm spektrum bozuklukları ve sinaptik plastisitede önemli bir rol oynamaktadır.

ECS'nin farklı CNS fizyolojik ve patolojik durumlarındaki rolüne dair anlayışımız arttıkça, ECS potansiyel bir terapötik hedef olarak ve CNS bozukluklarını tedavi etmek için güvenli ve etkili ilaçların tasarlanmasında özel ilgi görmüştür [30]. Ayrıca, nöropsikiyatrik bozukluklar da dahil olmak üzere farklı patolojik durumlarda ECS'nin katılımının altında yatan mekanizmaların anlaşılması, bu bozuklukların erken tanı ve tedavisinde önemlidir. Genişletilmiş bir ECS'ye yeni bakış açıları: endokannabinoidom (eCBome) genişledi ve karmaşık eCBome'u hedef aldı. CNS bozukluklarında önceden tahmin edilenden daha yüksek bir düzeyde.

Bu sistem N-asil etanolaminleri (NAE'ler), 2-açilgliserolleri (2-AcG'ler), N-asil-aminoasitler, N-asil-dopaminleri ve N-asil-serotoninleri içerir [2]. Çalışmalar bu sistemin karmaşıklığını ortaya çıkardıkça, eCBome sisteminin nöropsikiyatrik bozuklukların tedavisinde potansiyel bir terapötik hedef olarak kullanılmasına olan ilgi artmaktadır [1,2]. Ek olarak, önceki çalışmalar CB1R'yi hedeflemenin anksiyete, depresyon ve hatta intihar düşüncesi dahil olmak üzere olumsuz etkilerle ilişkili olduğunu ortaya koymuştur [31,32] ve bu nedenle minimum yan etkiye sahip yeni terapötik hedeflerin araştırılması özel ilgi kazanmaktadır.

Son çalışmalar, CB1R'lerden farklı olarak CB2R'leri hedeflemenin güvenli ve etkili olduğunu ve CB2R'lerin eCBome sisteminin güvenli bir şekilde hedeflenmesi için yeni olasılıklar olabileceğini gösterdi [33]. Ortaya çıkan bir mikrobiyom ve eCBome karışması, çift yönlü bir bağırsak-beyin iletişimini ortaya çıkarıyor. Fonksiyonel nöronal CB2R'leri (15-19) keşfetmemiz ve iltihaplanma sırasında artan CB2R'lere ilişkin raporlar, bunların nöroenflamasyonu ve davranışı düzenlemedeki rollerine ilişkin soruları gündeme getirmiştir.

Nöroinflamasyon, mikroglia ve astrositlerin aktivasyonu, gelişmiş proinflamatuar sitokinler, kemokinler, eikosanoidler, kompleman aktivasyonu ve akut faz proteinlerinin aktivasyonu dahil olmak üzere çok çeşitli hücresel süreçleri kapsar. Bu süreçlerin aynı zamanda AD, PH, HD ve diğer CNS rahatsızlıkları dahil olmak üzere çeşitli nöropsikiyatrik bozuklukların patofizyolojisinin temelini oluşturduğu öne sürülmüştür.
Nöroinflamasyon, bağışıklık tepkisinin önemli düzenleyicileri olan makrofajlar, mikroglialar, astrositler ve nöronlarda eksprese edilen CB2R'lerin etkilerinde anahtar bir bileşen olarak ortaya çıkmaktadır. Bu nedenle, daha fazla çalışma, çift yönlü eCBome-bağırsak mikrobiyom eksenini modüle eden nöroproteksiyonin için nöroinflamasyonla ilişkili CNS bozukluklarında CB2R'lerin olası hedefler olarak rolünü şüphesiz tanımlayacaktır.

3. Beklenmeyen CNS CB2R İfadesi ve İşlevi

CB2R, insan kromozomu 1p36 [5,34-36] ve fare kromozomu 4 üzerinde bulunur. İlk kez 1993 yılında klonlandığında yapılan önceki çalışmalar, beyin dokusunda CB2R'yi tespit edememiş ve CB2R'lerin beyinde bulunmadığını öne sürmüştür. "çevresel" CBR'ler olarak kabul edilir [5,6,37,38]. Ancak son çalışmalar, yerinde hibridizasyon (ISH), immün boyama ve gen ekspresyonu dahil olmak üzere farklı yöntemler kullanarak CNS boyunca CB2R'lerin varlığını tanımladı [19,39-42].

CNS CB1R'lerin iyi karakterize edilmiş fonksiyonel ekspresyonunun aksine, CNS'de CB2R'lerin nöronal ekspresyonu çok daha az iyi belirlenmiş ve karakterize edilmiştir [43]. Bununla birlikte, daha önceki bazı çalışmalar, nöral progenitör hücrelerde, nöronlarda ve glial ve endotelyal hücrelerde CB2R'lerin keşfini ve fonksiyonel karakterizasyonunu bildirmiştir [10,17,18,44,45].

CB1R'lerle karşılaştırıldığında CB2R'ler beyinde daha az eksprese edilir ve bu nedenle beyindeki fizyolojik rolleri CB1R'ler kadar iyi araştırılmamıştır. CB2R'ler beyinde daha az eksprese edilir, bu da onların CB1R'lerin aktivasyonundan sonra gözlemlenen olumsuz etkilerde rol oynamadıklarını düşündürmektedir [46]. CB2R'lerin aktivasyonu, AC aktivitesini inhibe eder ve MAPK ve fosfoinositid 3-kinaz (PI3K)-Aktyollarını (Şekil 1) başlatır, ardından Jun N-terminal protein kinazın (JNK), hücre dışı sinyalle düzenlenen kinazın (ERK) aktivasyonu sağlanır. 1/2 ve p38 [47,48].

Ek olarak, CB2Ragonistleri, özellikle tümör hücre hatlarında apoptotik hücre ölümünü indükleyen bir sfingolipid haberci olan seramidin sentezinin artmasına neden olur [49]. CB2R'ler esas olarak sinaptik sonrası eksprese edilir ve bunların aktivasyonu, membran potansiyeli hiperpolarizasyonu yoluyla postsinaptik nöron fonksiyonunu inhibe eder [50].

Çok sayıda kanıt, CNR1 geninin nasıl düzenlendiğini belgelese de, CNR2 geninin yapısının, düzenlenmesinin ve varyasyonlarının sınırlı bir karakterizasyonuyla birlikte, CNR2 geninin sınırlı bir karakterizasyonu vardır. Benzer şekilde, CB2R'lerin hem beyindeki hem de çevredeki fizyolojik ve patolojik rolü, CB1R'lerle karşılaştırıldığında iyi araştırılmamış ve karakterize edilmemiştir.

Bununla birlikte, son gelişmeler ve CB2R'lerin sinyal mekanizmalarına dair artan anlayışımız nedeniyle, bu reseptörlerin fonksiyonel rolü yavaş yavaş ortaya çıkmaktadır [43]. CB2R'ler CNS'deki çeşitli davranışsal etkilerin modüle edilmesinde rol oynar. CB2R'lerin gıda alımını, vücut ağırlığını [51,52], depresyon ve anksiyeteyi [12,53], uyuşturucu bağımlılığını [54,55] ve şizofrenik davranışı [56] modüle ettiği rapor edilmiştir.

Beyin CB2R'leri fizyolojik koşullar altında düşük seviyelerde eksprese edilir; ancak nöropatik ağrı [57], felç [58], travmatik beyin hasarı [59], nörodejeneratif hastalıklar [54,60,61] veya uyuşturucu bağımlılığı gibi patolojik durumlarda [54,60,61] 62,63], ifadeleri güçlendirilir ve yukarı doğru düzenlenir. Altta yatan inflamasyonun olduğu olaylar sırasında CB2R'lerin uyarılabilir doğası, onları potansiyel bir terapötik hedef haline getirebilir ve CB2R'lerin aktivitesini aktive eden veya inhibe eden ligandlar, ciddi advers ilaç ve sarhoş edici etkilere neden olmadan farklı bozuklukları tedavi etmek için kullanılabilir [46].

4. CN Bozukluklarında CB2R'lerin Rolü

Western Blotlama, immünohistokimya, gen ekspresyonu ve bir dizi davranış testi gibi farklı moleküler teknikler kullanan hayvan modellerinde klinik öncesi araştırmalardaki ilerlemeler, ECS unsurlarının, özellikle CB2R'lerin (Şekil 2) CNS fonksiyon ve fonksiyon bozukluğu modellerine dahil olduğunu tanımladı. , Önceki çalışmalar CB2Rsin nöropsikiyatrisinin dahil olduğuna dair kanıtlar bildirmiştir 16-18,42,45,64,65.

Beyindeki nöronal CB2R'lerin klinik ve işlevsel etkileri giderek daha net hale geldikçe, daha fazla araştırma bunların nöropsikiyatriye ve küresel uyuşturucu bağımlılığına katkılarını ortaya çıkarıyor |38] bu COVID-19 çağında, yalnızca karantina ve karantina nedeniyle değil izolasyonun yanı sıra artan içki içme davranışına ve opioid doz aşımına ve ölümlere, özellikle de artan opioid salgınına yol açmaktadır [66, (şu anda çoğu nöropsikiyatrik bozukluk için etkili bir tedavi veya tedavi bulunmamaktadır.)

Ayrıca mevcut geleneksel tedaviler çok çeşitli istenmeyen yan ilaç etkileriyle ilişkilidir. Bu nedenle nöropsikiyatrik bozukluklarda hastalık sürecini önlemek veya geciktirmek için güvenli ve etkili ilaçların geliştirilmesine yönelik yeni terapötik hedeflere ihtiyaç vardır (67).

Önceki bölümlerde gözden geçirilen çalışmalar, C'B2R'lerin fizyolojik fonksiyonların düzenlenmesindeki rolünü ortaya koymuştur ve dolayısıyla nöroinflamatuar ve nörodejeneratif bozukluklarda potansiyel bir hedef olarak kullanılabilirler [68,69], bu da daha ileri klinik araştırmalar gerektirir. Aşağıda, çeşitli nöropsikiyatrik ve nörodejeneratif durumlarda B2R'lerin varsayılan rolünü destekleyen kanıtları kısaca gözden geçiriyoruz. CB2R'lerin bu bozukluklardaki rolü Tablo 1 ve 2'de özetlenmiştir.

Western Blotlama, immünohistokimya, gen ekspresyonu ve bir dizi davranış testi gibi farklı moleküler teknikler kullanan hayvan modellerinde klinik öncesi araştırmalardaki ilerlemeler, ECS öğelerinin, özellikle CB2R'lerin (Şekil 2) CNS işlevi ve işlev bozukluğu modellerine dahil olduğunu tanımladı.

Önceki çalışmalar CB2Rsin nöropsikiyatrisinin dahil olduğuna dair kanıtlar bildirmiştir [16-18,42,45,64,65]. Beyindeki nöronal CB2R'lerin klinik ve işlevsel etkileri giderek netleştikçe, yalnızca tecrit ve izolasyondan değil aynı zamanda artan içki içme davranışından dolayı, bu COVID çağında nöropsikiyatriye ve küresel uyuşturucu bağımlılığına [38] katkılarını daha fazla araştırma ortaya çıkarıyor. opioid doz aşımı ve ölümler, özellikle de artan opioid salgınıyla birlikte.

Şu anda çoğu nöropsikiyatrik bozukluk için etkili bir tedavi veya tedavi mevcut değildir. Ayrıca mevcut geleneksel tedaviler çok çeşitli istenmeyen yan ilaç etkileriyle ilişkilidir. Bu nedenle nöropsikiyatrik bozukluklarda hastalık sürecini önlemek veya geciktirmek için güvenli ve etkili ilaçların geliştirilmesine yönelik yeni terapötik hedeflere ihtiyaç vardır [67].

Önceki bölümlerde gözden geçirilen çalışmalar, CB2R'lerin fizyolojik fonksiyonların düzenlenmesindeki rolünü ortaya koymuştur ve bu nedenle nöroinflamatuar ve nörodejeneratif bozukluklarda potansiyel bir hedef olarak kullanılabilirler [68,69] ancak daha fazla klinik araştırmaya ihtiyaç vardır. Aşağıda, CB2R'lerin çeşitli nöropsikiyatrik ve nörodejeneratif durumlardaki varsayılan rolünü destekleyen kanıtları kısaca gözden geçiriyoruz. CB2R'lerin bu bozukluklardaki rolü Tablo 1 ve 2'de özetlenmiştir.

4.1. Psikiyatrik Bozukluklarda CB2R'lerin Rolü

4.1.1. Anksiyete ile İlgili Bozukluklar

Anksiyete, tüm yaş gruplarını etkileyen ve teması azaltmak ve stresli karşılaşmalardan kaçınmak için bir başa çıkma mekanizması sağlayan olası tehditlerle ilişkili bir CNS bozukluğudur [70]. ECS, duygudurum bozukluklarının düzenlenmesinde çok önemli bir rol oynar [71] ve CB2R'ler, amigdala, hipokampus, prefrontal korteks ve hipotalamus.

Bu beyin alanları anksiyete benzeri davranışların düzenlenmesinde rol oynar ve bu, CB2R'lerin duygusal tepkilerin düzenlenmesindeki potansiyel rolünü ortaya koymaktadır [10,18,40,72]. Nöropsikiyatrik bozukluklarda ve CNS bozukluklarının hayvan modellerini kullanarak hem CB1R hem de CB2R'deki polimorfizmleri bildirdik. Anksiyete benzeri davranışsal tepkileri değerlendirmek için iki bölmeli siyah beyaz oda ve yükseltilmiş bir artı labirent testi kullanarak, CB2R ligandlarının farelerde stres kaynaklı anksiyete ile ilişkili davranış üzerindeki etkisini bildirdik.

Sonucumuz, CB2R'lere bağlanma konusunda CB1R'lere göre daha fazla afiniteye sahip olan JWH-015'nin (1-20 mg/kg) akut uygulamasının, siyah-beyaz kutuda doza bağlı olarak bir anksiyojenik tepkiyi indüklediğini ancak zayıflatıldığını gösterdi. yükseltilmiş artı labirentin açık kollarına karşı stresin neden olduğu cinsiyete özgü tiksinti [18,42]. Akut ve kronik anksiyete benzeri davranışsal tepkilerin kemirgen modellerini kullanan Valenzano ve ark. [73], bir CB2R agonisti olan GW405833'ün (100 mg/kg) uygulanmasının, mermer gömme testinde CB2R antagonistinin uygulanmasıyla tersine çevrilmeyen anksiyolitik benzeri etkilere neden olduğunu gösterdi.

Bununla birlikte, bir fare stres modelinde, kronik hafif stres (CMS), Zeromaze test paradigmasında anksiyete benzeri davranışsal tepkileri artırdı ve JWH-015 (20 mg/kg) ile tedavi, aşağıdakine benzer anksiyete benzeri davranışsal etkileri azalttı: antidepresan fluvoksaminin etkileri [74]. CB2R'lerin anksiyete benzeri bozukluklardaki rolü, seçici CB2R antagonistlerinin kullanıldığı çalışmalarla açıklanmıştır.

Farelerde AM630'un (1, 2 veya 3 mg/kg) akut uygulanması anksiyojenik benzeri davranışsal etkileri indüklerken, kronik uygulama ile açık-karanlık kutu ve yükseltilmiş artı labirent testi kullanılarak anksiyolitik benzeri etkiler rapor edilmiştir [53]. AM630 (3 mg/kg), yukarıda açıklandığı gibi JWH-015 tedavisinde gözlemlenen etkilerin aksine, CMS'nin neden olduğu anksiyete benzeri davranışsal tepkileri kötüleştirdi [74].

İlginç bir şekilde, CNS'de CB2R'yi aşırı eksprese eden transgenik fareler (CB2xP fareleri) kullanan çalışmalar, açık-karanlık kutuda ve yüksek artı-labirent davranış testlerinde anksiyojenik benzeri uyaranlara karşı hiçbir etki göstermedi [53]. Bununla uyumlu olarak, CB2R geninden yoksun farelerin (Cnr2-/- fareler) kullanıldığı başka bir çalışma, CB2R geni nakavt farelerin her iki testte de daha yüksek düzeyde anksiyete benzeri davranışsal tepkiler geliştirdiğini ortaya çıkardı [56].

Dopamin nöron hücre tipine özgü CB2R koşullu nakavt fareleri (DAT-Cnr2 cKO) kullanarak CB2R'lerin bir duygusallık testine dahil edilmesini araştırdık. Çalışmada bir dizi davranış testi kullanıldı [12] ve sonuçlar, DAT-Cnr2 cKO farelerinin, vahşi tip farelere kıyasla önemli ölçüde kaygı benzeri davranışlar sergilediğini gösterdi. CB2Rson anksiyete benzeri davranışın rolüne ilişkin klinik çalışmalar çok azdır.

Bununla birlikte, birincil anksiyete bozukluğu olan çocuklar üzerinde yürütülen bir çalışmada, ECS'deki genetik varyasyonların, bilişsel davranışçı terapiye yanıttaki bireysel farklılıkları açıklayıp açıklayamadığı araştırılmıştır [75]. Çalışma, CNR2 geninin rs2070956 polimorfizmi ile anksiyete bozukluğu olan çocuklarda tedavi sonuçlarının azalması arasında bir ilişki olduğunu ortaya çıkardı.

rs2070956 vers2500413 polimorfizmleri işlevsel olarak bilinmemekle birlikte, rs2500413, CNR2 geninin ana ekzonunda yer almaktadır. Hayvan ve klinik çalışmalardan elde edilen sonuçlar, CB2R'lerin anksiyete benzeri davranışı modüle etmede rol oynadığını göstermektedir, ancak terapötik potansiyelinin belirlenmesi için daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır. Anksiyete bozukluklarında CB2R'ler.

For more information:1950477648nn@gmail.com