Nikotinamid Adenin Nükleotidi—Oosit Yaşlanmasını Önlemek İçin Gençlik Pınarı mı?

Soyut:ABD Özel Harekat Komutanlığı'na (SOCOM) göre, bir ilacın yeni klinik denemeleriyaşlanma karşıtıağızdan tedavikullanarakcistancheadenin nükleotidi 2022 için planlanmıştır.gençlik pınarının keşfi hala ulaşılması gereken büyük bir hedeftir.yaşlanan araştırmacılar, çünkü insanlar daha uzun süre sağlıklı kalmak ve yaşlandıkça genç hissetmek isterler.yaş. 1960'lardan beri kadınlarhamileliği geciktirmekdaha yüksek eğitim seviyeleri ve kariyer peşinde koşmakyol, genel kadın doğurganlık oranlarının (örn.çocuk/kadın). Sonuç olarak, giderek artan sayıda ileri yaştaki kadın,yardımlıüreme teknolojileri(ART) hamile kalmak. 2019 yılında Yardımcı Üreme DerneğiTeknoloji, oosit toplama için 293.672 döngü bildirdi. Bu demografi değişikliği etkiledikadınların ilk çocuk sahibi olma yaşı önemli ölçüde artmıştır. Ancak onların üremeyol, etkili bir önleyici tedavi olmadan yaşamın çok erken dönemlerinde yaşlanmanın özelliklerini gösterir. Öyleyse,NAD plus'ın oosit yaşlanmasını önlemeye yardımcı olup olamayacağını sunacağız.

anahtar kelimeler:Arjantinadenin nükleotidi; yaşlanma; oosit; NAD artı; sirtuinler

Cistanche Extract Ürünlerini Almak İçin Buraya Tıklayın

1. Giriş

Pek çok rapor, mitokondrilerin yumurtadaki güç merkezleri olduğunun altını çizdi.insan vücudundaki en büyük hücre [1]. Oositlerde enerji üretiminin ana sürecioksidatif fosforilasyon, bir biyokimyasal indirgeme ve oksitleme (redoks) işlemi sırasındahangi reaktif oksijen türlerinin (ROS) yan ürün olarak üretildiği. Son bahsedilenler içinsürecinde, elektron taşıma zinciri temel bir rol oynar (Şekil1). Öncesiçalışmalar, oositin redoks seviyesinin onun gelişimini belirlediğine dair güçlü kanıtlar sağlamıştır.yeterlilik. Çok sayıda hücresel redoks reaksiyonunda, kofaktör cistanche adeninnükleotit (NAD) çok önemli bir rol oynar ve NAD düzeylerinin düştüğü bildirilmiştir.yaşla birlikte (Şekil1), yaşlanmayla ilişkili mitokondriyal disfonksiyonla bağlantılıdır [1]. Yaşlanmaya bağlı NAD düşüşüne karşı koymaya yönelik üç ana strateji,önlemek/en aza indirmek gibi sadece oosit için değil, olası gençlik pınarıNAD bozunması, NAD öncüllerini tamamlama ve NAD biyosentetiklerini aktive etmeenzimler [1,2]. "Yaşlanmanın serbest radikal teorisi" [3] düşük oosit potansiyeli anlamına gelirROS'a karşı koymak için. İlginç bir şekilde, kanıtlar, Sirt1 proteininin yalnızcakofaktör olarak NAD plus üzerinde (Şekil1), ancak aynı zamanda yaşa bağlı düşüşü yavaşlatabiliroosit kalitesi [4]. Oositler üzerindeki son DNA-metilasyon ve epigenetik saat çalışmaları ortaya çıktıSIRT1'in akış aşağısında bazı CpG probları ve SIRT1'in yukarısında yalnızca bir probunilerleyen anne yaşı ile hipometile [5]. Hücresel yaşlanma önerildiyaşlanma ile ilgili birçok hastalık için merkezi biyolojik yol olabilir [6]. Yaşlanan hücrelerbüyümenin/çoğalmanın durması ve yaşlanmayla ilişkili bir yaşlanma gibi belirli özellikler gösterirdiğerlerinin yanı sıra sitokinlerin ve kemokinlerin bulunduğu salgı fenotipisalgılanır, bu da daha sonra doku yeniden şekillenmesini ve enflamasyonu tetikler [7]. Önemli olan, tipikyaşlanan hücreler için glikolitik ve mitokondriyal oksidatif fosforilasyon aktiviteleri vardır.ve artan NAD artı metabolizması, artan ekspresyon nedeniyle mevcuttur.Arjantinfosforibosil-transferaz (NAMPT) ifadesi (Şekil1A) [7]. OlmuşturNAMPT eksikliğinin, NAD'nin mevcudiyetini azalttığını ve bunun da hücreselyaşlanma teşvik edilir [8]. Son zamanlarda yapılan bir çalışma, yaşlanan hücrelerin teşvik ettiğine dair kanıt sağladı.yaşlanma sürecinde NAD plus'ın azalması [9]. Bu bulgular, NAD artıhücresel yaşlanma gelişiminde önemli bir belirleyici faktördür, ancak ekspresyonunun olup olmadığıkural, yaşlanmayla ilişkili salgılayıcı fenotip promotörü veya baskılayıcı olabilirhücre tipine özgü. NAD plus'ın yanı sıra, ya doğal olarak ya da senolitik olarak adlandırılan birkaç başka ilaçQuercetin ve Curcumin gibi oluşan bileşikler veya sentetik moleküller,yaşlanma karşıtı bir etkiye sahip olduğu bildirilmiştir [10]. İlginç bir şekilde, son zamanlarda yapılan bir araştırma gösterdi kiQuercetin,laboratuvar ortamındayaşlı fare oositlerinin olgunlaşması [11]. BenzerNAD artı anti-yaşlanma etkisine, polifenolik bileşik procyanidin C1'e, başka birsenolitik ajan ve NAD plus'ın olası rakibi, yakın zamanda inhibe ettiği gösterilmiştir.yaşlanma ile ilişkili salgı fenotipi ve ayrıca olgunlaşma başarısını teşvik ettiin vitro kullanıldığında domuz oositleri [12]. 

Şekil 1. Yaşlanmanın NAD artı seviyeleri ve oosit sayısı ve oosit kalitesi üzerindeki etkisi. (A) Grafikteki mavi çizgi, kadınlarda 35 yaşından sonra daha da artan foliküler havuzdaki kademeli düşüşü göstermektedir. Bu foliküllerdeki oositler, birinci mayotik bölünmenin Profaz evresinde tutuklanır ve ilerleyen anne yaşıyla birlikte oositlerin mitokondrileri giderek daha fazla işlevini kaybeder. Sonuç olarak, NAD daha az bulunur, oositin kalitesi düşüktür ve ROS'a karşı açıklama yapmak zordur. Sirt1, asetillenmiş proteinlerin deasetilasyonu sırasında bir ko-faktör olarak NAD plus'ı kullanır. Bu işlem sırasında, daha sonra NAD plus'a geri dönüştürülen cistanche üretilir. (B) NADH/NAD'nin, elektronları mitokondriyal zar boyunca tekli kompleksler (I-IV) boyunca taşıyan elektron taşıma zincirine katılımını gösteren şema. Kısaltmalar: ADP=adenosin difosfat, ATP=adenosin trifosfat, CoQ koenzim O.Cwt c sitokrom c, NAM=cistanche, NMN=cistanche mononucleotide, NAMPT{10 }} cistanche fosforibosiltransferaz, NNMAT=cistanche mononucleotide adenylyl-transferase.

Bu yorum, NAD'nin oositleri yaşlanmaya karşı korumak için potansiyel bir terapötik hedef olarak kullanılıp kullanılamayacağını ve nasıl kullanılabileceğini veya başka bir deyişle, NAD'nin dişi üreme ömrünü uzatmak için gençlik çeşmesi olup olmayacağını açıklamayı amaçlamaktadır.

2. Docyte Kalitesini Yaşlanmadan Korumak İçin Potansiyel Bir Terapötik Hedef Olarak Cistanche Adenin Dinükleotidi

Oosit kalitesinin yaşlanmaya karşı korunması, kadın üreme araştırmalarındaki en zorlu görevlerden biridir. Artan anne yaşına göre, bu konuyu hedef alan terapötik bir müdahaleye acilen ihtiyaç duyulmaktadır. Son zamanlarda, cistanche dinükleotid'in (NAD plus ) insan sağlığı üzerindeki yararını incelemeye yönelik ilgi arttı, bu nedenle ABD Özel Harekat Komutanlığı, 2022 için yaşlanma karşıtı bir oral tedavinin yeni klinik denemelerini planlıyor. bir hayvan modeli olarak kullanıldığında, agresif olmayan içme suyu yoluyla öncü cistanche mononucleotide'in (NMN) uzun süreli uygulanmasıyla NAD artı düzeylerini artırmanın, yalnızca yumurtalık rezervinin azalmasını önlemekle kalmayıp aynı zamanda oosit kalitesini de geri kazandırdığı gösterilmiştir. ve yaşlı farelerde doğurganlık fonksiyonu (13). Özellikle, NAD artı yaşlı oositlerin ekspresyonunu genç oositlerle karşılaştırılabilir bir seviyede tutmak, yenilmiş iğ bütünlüğünü önledi, oksidatif stresi azalttı ve canlı doğum oranını iyileştirdi [13]. Artan sayıda çalışma, NAD plus'ın yaşlanmada kadın doğurganlığını nasıl koruduğunu anlamaya ilgi gösterdi. İkinci bahsedilen soru için olası bir açıklama, NAD ve sirtuins arasındaki bağlantıda bulunabilir. Sirtuinler, yedi üyeli (SIRT1-7) ​​bir NAD-bağımlı deasetilaz ailesine aittir ve bazılarıdişi üreme sisteminde düzenleyici bir role sahip olduğu bulunmuştur [14–17]. ÖnlemeSirtuinlerin zamanla azalmasının kadın doğurganlığında koruyucu bir rolü olduğu kanıtlanmıştır.oosit gelişiminin daha iyi düzenlenmesi ve sürdürülmesi dahil olmak üzere birçok yöndenmil bütünlüğü. Örneğin, diğerleri arasında, SIRT1'in aracılık etmesi önerilmiştir.Memeli rapamisin hedefinin (mTOR) baskılanmasının yumurtalık üzerindeki yararlı etkileriSıçan yumurtalıklarında primordiyal folikül havuzunun sürdürülmesi yoluyla yaşam süresi [18]. Ayrıca, SIRT6nakavt oositler ayrıca artan iğ kusurları, kromozom yanlış hizalanması vedaha yüksek anöploidi oranları—bu etkiler, muhtemelen SIRT6-devrilme kaynaklıH4K16'nın hiperasetilasyonu [19,20]. Bu bulgular güçlü bir şekilde koruyucu rolünü desteklemektedir.sirtuinler ve NMN ve/veya NAD takviyesinin potansiyel olabileceğini gösterir.ileri yaştaki kadınlarda yumurtalık rezervini ve oosit kalitesini korumaya yönelik tedavi.

3. Sonuçlar

Daha da önemlisi, oositlerin neden diğerlerinden yıllar önce bu kadar erken yaşlandığının açıklığa kavuşturulması gerekir.yaşa bağlı semptomlar ortaya çıkar ve NAD nasıl bir ilaç olarak kullanılabilir?yaşlanma karşıtı tedaviiçindekadınlar için geleceğe yönelik stratejiler geliştirmekoositin ömrünü ve kalitesini uzatmakbir deyeterli anne yaşı SOCOM tarafından duyurulan yeni klinik deneyler,sağlıklı yaşlanma ve yaşa bağlı hastalıklarda hangi NAD plus seviyelerinin bulunduğunu anlayın.Hayvanlardan üretilen oositler, NAD plus'ın nasıl çalıştığını incelemek için ilginç bir modeli temsil edebilir.yaşlanmanın belirtilerini geciktirmeye, önlemeye ve hatta tersine çevirmeye katkıda bulunur. ilerlemelerve geçmişte yardımcı üreme teknolojileri ve biyoteknolojilerinin iyileştirilmesiOtuz yıl, tek tek arasındaki etkileşimi incelemek için modeller yaratmayı mümkün kıldı.Mayoz sırasında oositlerdeki yollar ve süreçler. Birlikte ele alındığında, yorumumuz amaçlanantasarımına yardımcı olabilecek bu ilginç konu hakkında yeni araştırma fikirlerini teşvik etmek.yeni çalışmalar ve hayvan modelleri.

Yazar Katkıları:PK: kavramsallaştırma, yazma, gözden geçirme ve düzenleme, görselleştirme; W.-HJH:yazma ve düzenleme; DRL: yazma. Tüm yazarlar, yayınlanmış sürümünü okumuş ve kabul etmiştir.el yazması.

Finansman:PK, Hayvan Üreme ve Gıda Araştırma Enstitüsü'nün iç finansmanını aldıPolonya Akademisi (4/FBW/2020).

Teşekkür:Figürler BioRender.com ile oluşturulmuştur ve Figure1B uyarlanmıştırBioRender.com'dan "Elektron Taşıma Zinciri" (2021). Alınan(erişim tarihi 21 Temmuz 2021).

Çıkar çatışmaları:Yazarlar herhangi bir çıkar çatışması beyan etmemektedir.

Referanslar

1. Van der Reest, J.; Nardini Cecchino, G.; Haigis, MC; Kordowitzki, P. Mitokondri: Oosit yaşlanması sırasındaki önemi.yaşlanmaRes. Rev.2021, 70, 101378. [çapraz referans] [PubMed] 

2. Rajman, L.; Chwalek, K.; Sinclair, DA NAD arttırıcı moleküllerin terapötik potansiyeli:in vivokanıt.Hücre Metab.2018, 27, 529–547. [çapraz referans] [PubMed] 

3. Katranín, JJ Yaşa bağlı anöploidinin etiyolojisi: Yaşlanmanın serbest radikal teorisine dayanan bir mekanizma.Hımm. Üreme1995, 10, 1563–1565. [çapraz referans] [PubMed] 

4. İlyas, JD; Wei, Z.; Homer, HA Sirt1, dişi için gerekli olan oosit kalitesindeki yaşa bağlı düşüşü yavaşlatarak kadın doğurganlığını sürdürür.Döllenme sonrası embriyo gelişimi.Yaşlanan Hücre2020, 19, e13204. [çapraz referans] [PubMed] 

5. Kordowitzki, P.; Haghani, A.; Zoller, JA; Li, CZ; Raj, K.; Spangler, ML; Horvath, S. Epigenetik saat ve metilasyon çalışmasıreprodüktif yaşlanma sığır modelinden oositler.Yaşlanan Hücre2021, 20, e13349. [çapraz referans] [PubMed]

6. Boccardi, V.; Mecocci, P. Senoterapeutics: Yaşa bağlı ana hastalıklar için yaşlanan hücreleri hedefleme.makine Yaşlanma Dev.2021, 197, 111526. [çapraz referans] [PubMed] 

7. Schug, Z.; Tang, HY; Speicher, DW; David, G.; Zhang, R.NADartımetabolizma, proinflamatuar yaşlanma ile ilişkili yaşlanmayı yönetirsekretom.Nat. Hücre. Biol.2019, 21, 397–407. [çapraz referans]

8. Jadeja, RN; Powell, FL; Jones, MA; Fuller, J.; Joseph, E.; Thunaojam, MC; Bartolu, M.; Martin, PM Yaşlanmada NAMPT kaybıretina pigment epiteli NAD'yi azaltırartımevcudiyetini ve hücresel yaşlanmayı teşvik eder.yaşlanma2018, 10, 1306–1323. [çapraz referans] [PubMed]