Yaşlanma Karşıtı İlaç Keşfi Çabalarının Önemli Örnekleri Sirtuinlerin Farmakolojik Manipülasyonlarını içerir

Lütfen iletişime geçinoscar.xiao@wecistanche.comdaha fazla bilgi için

Yaşa bağlı koşullar, ölüm ve sağlık maliyetlerinin önde gelen nedenleridir. Yaşlanma oranını azaltmak muazzam tıbbi ve finansal faydalar sağlayacaktır. Sayısız gen ve yolun, model organizmalarda yaşlanmayı düzenlediği ve yeni bir yaşlanma karşıtı şirket ürününü teşvik ettiği bilinmektedir. Yaklaşımlar, ilaç keşif çabalarından büyük veri yöntemlerine ve doğrudan tüketiciye (DTC) stratejilere kadar uzanır. Ticarileştirmenin zorlukları ve tuzakları arasında kısa ömürlü model organizmalardan elde edilen bulgulara güvenmek, yaşlanmanın biyolojik olarak anlaşılmasının zayıf olması ve yaşlanma için klinik deneylerin gerçekleştirilmesindeki engeller yer alır. Yaşlanmayla ilişkili birçok potansiyel müdahale ve hedef mevcuttur, ancak uzun doğrulama süreleri göz önüne alındığında, klinik uygulamalar için yalnızca küçük bir kısmı keşfedilebilir. Ancak bir şirket bile başarılı olursa, etkisi çok büyük olacaktır.

Daha fazla bilgi için lütfen buraya tıklayın

Yaşlanma Sürecini Geciktirerek Yaşa Bağlı Çoklu Hastalıkları Tedavi Etmek Yaşlılıktan korunma hayali insan uygarlığı kadar eskidir. Nüfusun küresel olarak yaşlanması göz önüne alındığında, yaşlılıkta sağlığı koruyan ve yaşa bağlı hastalıkların başlangıcını geciktiren müdahaleler geliştirmek her zamankinden daha önemli.flavonoidler,Ayrıca artık hayvan modellerinde yaşlanmayı geciktirmenin mümkün olduğunu biliyoruz. Çeşitli genetik, diyet ve farmakolojik müdahalelerin, maya, solucan, sinek, killifish, fare ve sıçan gibi kısa ömürlü model organizmalarda, bazı durumlarda çarpıcı biçimde (şu anki kayıt on kat), yaşam süresini artırdığı gösterilmiştir[{{1] }}]. Daha da önemlisi, yaşamı uzatan müdahaleler yalnızca ömrü uzatmakla kalmaz, aynı zamanda yaşa bağlı hastalıkların başlamasını geciktirebilir, bu da sağlık süresinin uzamasına (yani, kişinin sağlıklı yaşam süresinin uzunluğu) neden olur. Yaşlanmanın biyolojisindeki bu atılımlar ve bazıları tarafından 'gerobilim' olarak adlandırılan sağlık ve hastalık üzerindeki etkisi, insan yaşlanmasını geciktirebileceğimiz veya yavaşlatabileceğimiz ve benzeri görülmemiş sağlık yararları ile sonuçlanacağı vaadine yol açmıştır [4].

Dünya çapında ve özellikle sanayileşmiş ülkelerde önde gelen ölüm nedenleri kardiyovasküler hastalıklar, kanser ve nörodejeneratif hastalıklar gibi yaşa bağlı hastalıklardır(Şekil 1). Yaşlanma süreci ile yaşa bağlı hastalıklar [5,6] arasındaki güçlü ilişki nedeniyle, yaşlanmayı geciktirme biliminden ortaya çıkan faydalar muazzam bir potansiyele sahiptir. ABD'de gelecekteki sağlık ve harcama modelini kullanarak, 2,2 yıllık ek yaşam beklentisiyle sonuçlanan gecikmiş yaşlanmanın etkisi, 50 yılda 7 trilyon ABD Doları tasarruf sağlayacaktır; oysa kanser ve kalp hastalığı gibi tek patolojileri ele almak, çoğunlukla rekabet eden riskler nedeniyle daha az verim sağlayacaktır [7].

Cistanche yaşlanmayı geciktirebilir

Yaşlanma, yaşla birlikte kırılganlık ve ölüm oranındaki artışın eşlik ettiği fizyolojik fonksiyonun ilerleyici bir şekilde bozulması olarak tanımlanabilir [8. Burada, yaşlanma karşıtı temelli tedaviler, yaşa bağlı işlevsel düşüşle ilişkili temel biyolojik süreçler yoluyla çoklu patolojilerin başlangıcını geciktiren tedaviler olarak tanımlanır. Bazı tedaviler finansman, iş veya düzenleyici nedenlerle tek bir patoloji olarak adlandırılabilse de, yaşlanmayla ilgili süreçleri veya uzun ömürlülüğü belirleyen yolları ve genleri hedef alıyorlarsa bunları dahil ediyoruz.

Şekil 1. ABD'de Önde Gelen Ölüm Nedenleri.hesperidin kullanırABD'de 2010 ve 2015 yılları arasında, yıllık ortalama 315 109 368 nüfus büyüklüğünden yılda ortalama 2 577 202 ölüm kaydedildi (yüzde 0,188). Tablo, en büyük sekiz ölüm nedenini gösterirken, en büyük katkıda bulunanlar kanser, kalp hastalıkları, felç ve Alzheimer hastalığı gibi yaşa bağlı ve kronik hastalıklardır. Pasta grafiğindeki kategoriler, ICD kodlarına göre şu şekilde gruplandırılmıştır: kalp hastalığı (l00-l09, I11, I13, I20-I51); kanser (C00-C97); kronik alt solunum yolu hastalıkları (J40-J47); vuruş (I60-I69); kasıtsız yaralanmalar (O1-X59, Y85-Y86); Alzheimer hastalığı (G3O); diyabet (E10-E14); ve grip ve pnömoni (J09-J18).Hastalık Kontrol ve Önleme Merkezlerinden (CDC) Veriler Epidemiyolojik Araştırma için Geniş Kapsamlı Çevrimiçi Veriler (CDC WONDER) (https://wonder.cdc.gov/ucd -icd10.html). Büyük potansiyel finansal faydaları göz önüne alındığında, yaşlanma karşıtı bilimin muazzam ticari fırsatları vardır. Yaşlanma karşıtı endüstri geçmişte itibar [9] açısından mücadele etti, ancak daha yakın tarihli bilimsel atılımların etkisiyle, Google gibi dünya lideri markalar tarafından desteklenen birkaç genç şirketle önemli ölçüde büyüyor [10]. Burada önce yaşlanma karşıtı biyoteknolojideki şirketleri ve yaklaşımları gözden geçiriyoruz(Tablo 1). Daha sonra yaşlanma karşıtı bilime dayalı iş geliştirmedeki bazı zorlukları ve tuzakları tartışıyoruz ve son olarak alanın gelecekte nasıl ilerleyebileceğine dair bir vizyon sunuyoruz.

Yaşlanma Karşıtı Biyoteknoloji Firmaları ve Yaklaşımlar Yaşlanmanın Farmakolojik Hedeflenmesi

Çoğu hastalıkta olduğu gibi, geleneksel farmakolojik yaklaşımlar, yaşlanmayı hedeflemenin en basit ve yaygın olarak araştırılan yoludur. Bu konu gözden geçirilmiştir[1,4,11,12] ve bu nedenle burada sadece kısaca tartışılmıştır (Kutu 1).

Kutu 1. Çok Sayıda Potansiyel İlaç Hedefi

Kısa ömürlü model organizmalarda yaşlanmayı modüle eden çok sayıda gen, süreç ve yol, ilaç keşfi için çok sayıda potansiyel hedef sağlar[1]. Yaşlanmayı ve/veya uzun ömürlülüğü modüle eden yüzlerce gen, model organizmalarda [2] tanımlanmıştır; bunların çoğu, insülin/insülin benzeri sinyalleşme, otofaji, oksidatif fosforilasyon ve TOR sinyali [6] gibi ortak yolaklar ve süreçler halinde gruplandırılabilir. Ayrıca yaşamı uzatan yolların evrimsel olarak korunma eğiliminde olduğuna dair kanıtlar da vardır [62]. Örneğin.kayıp imparatorluk cistancheinsülin-IGF1 yolunun bozulmasının mayalarda, solucanlarda, sineklerde ve farelerde yaşam süresini uzattığı gösterilmiştir ve IGF1Rmutasyonları insan ömrünün uzun olmasıyla ilişkilendirilmiştir [3]. Bu nedenle, evrimsel olarak korunan yaşamı uzatan genler ve yollar, ilaç keşfi için önemli hedeflerdir [1].

Yaşlanma karşıtı ilaç keşif çabalarının dikkate değer örnekleri arasında sirtuinlerin farmakolojik manipülasyonları, özellikle sirtuin 1 (SIRT1) (resveratrol tarafından hedeflenen) ve şu anda araştırılmakta olan TOR (rapamisin tarafından hedeflenen) yer almaktadır [1]. Rapamisin tarafından TOR inhibisyonu, mayadan memelilere kadar artan yaşam süresi ile sonuçlanır[1,13]. Novartis tarafından yapılan küçük ama çığır açan bir klinik çalışmada, rapamisin yaşlı gönüllülerde bağışıklık fonksiyonunu iyileştirdi [14]. Rapamisinin çeşitli yan etkileri olduğundan, şirketler ve laboratuvarlar 'rapaloglar' olarak bilinen daha güvenli analoglar geliştirmeye çalışıyorlar. TOR yoluna odaklanan bir şirket, mTOR yolunun seçici düzenlenmesi yoluyla yaşlanma hastalıklarını tedavi etmeyi amaçlayan Navitor Pharmaceuticals'dır. Rapaloglara odaklanan başka bir benzer şirket olan Mount Tam Biotechnologies, Buck Enstitüsü'nün rapalog TAM dahil olmak üzere otoimmün hastalıklarla ilgili araştırma varlıkları için dünya çapında lisans haklarına sahiptir-01 (http://www.buckinstitute.org/buck-news/buck -mt-tam-biosciences-target-lupus).

GlaxoSmithKline (GSK), sirtuin odaklı biyoteknoloji şirketi Sirtris'i (Harvard Tıp Okulu'ndaki çalışmalarına dayanarak) 720 milyon ABD Doları karşılığında satın aldığında, 2008 yılında resveratrol ve sirtuinler üzerine araştırmalar yüksek profilliydi. Yaşlanma karşıtı bileşikler olarak resveratrol ve sirtuinlere duyulan ilgi, son yıllarda tartışmalı bir şekilde azaldı.mikronize saflaştırılmış flavonoid fraksiyonu 1000 mg kullanırkısacası, sonuçlar o zamandan beri büyük ölçüde hayal kırıklığı yarattı [1], resveratrol diğer tartışmalar arasında [16] farelerde yapılan çalışmalarda [15] yaşam süresini uzatmada başarısız oldu. Sirtuinler ve aktif sirtuinler olduğu düşünülen yeni kimyasal varlıklar üzerine araştırmaların [17] GSK'da halen devam ettiği bildiriliyor olsa da, GSK Sirtris'i kapattı (http://blogs. nature.com/news/2013/03/gsk-absorbs -tartışmalı-uzun ömürlü-şirket.html). Sirtris, yaşlanma karşıtı biyoteknoloji şirketlerinin hızla değer kazanabileceğini ve kurucular ve ilk yatırımcılar için finansal bir başarı haline gelebileceğini gösterse de, daha yeni sorunları, yatırımcıları ve girişimcileri caydırarak daha sonraki yaşlanma karşıtı bilim temelli işletmelere zarar vermiş olabilir.

Antioksidanlar tarihsel olarak alanın önemli bir odak noktası olmuştur. Bununla birlikte, şu anda, yaşlanmada antioksidan yolların önemli bir rol oynadığı fikrine meydan okunmaktadır [8,18,19] ve epidemiyolojik çalışmalar antioksidanların varsayılan faydalarını desteklemekte büyük ölçüde başarısız olmuştur [20]. Birçok diyet takviyesi hala antioksidanlara odaklanırken, bu alandaki çok az şirket böyle bir odaklanmayı sürdürüyor. Bunun bir istisnası, 2005 yılında kurulan ve terapötik antioksidanları tasarlayan ve sentezleyen Antoxis'tir.

Kromozomların uçlarındaki proteine ​​bağlı yapılar olan telomerler, hücre bölünmesiyle ve en azından bazı dokularda yaşla birlikte kısalır [8,21].ot flavonoidFarelerde telomerazın genetik manipülasyonları çelişkili sonuçlar vermesine rağmen [8,21, bir çalışma yetişkin farelerde telomerazın aşırı ekspresyonunun kanser insidansını artırmazken ortalama yaşam süresinde yüzde 24'lük bir artışa yol açtığını buldu [23,24]. Bu nedenle, telomeraz Asanti-aging'i aktive etme fikri, BioViva [25] tarafından gen terapisini kullanan bir kendi kendine deneyle sonuçlansa bile güçlü bir fikir olmaya devam ediyor. Telomeraz aktivasyonu üzerinde çalışan önemli bir şirket olan Sierra Science, 250 000 bileşikleri taradığını iddia ediyor. Diğer şirketler, Alzheimer hastalığı için telomeraz aktivasyonu üzerinde çalışan Telocyte gibi yaşa bağlı belirli hastalıklara odaklanır.

Telomer kısalması ve çeşitli stresörler, çoğalan hücrelerin bölünmeyi durdurmasına ve proinflamatuar yaşlanma durumuna girmesine neden olabilir. En azından bazı dokularda yaşlanan hücrelerin yaşla birlikte biriktiğine dair kanıtlar vardır [8,26]. Bir dönüm noktası çalışmasında, 1 yaşından itibaren haftada bir p16'nk4a-pozitif hücrelerin (bir yaşlanma belirteci) ilaca bağlı klirensi, maksimum yaşam süresine rağmen, iki normal fare suşunda medyan ömrünü yüzde 24-27 uzatmıştır. sadece bir suşta (biraz) arttı. Kalbin ve böbreğin tümör oluşumu ve yaşa bağlı bozulması gecikmiş veya yavaşlamıştır [27]. Sonuç olarak, Mayo Clinic araştırmacıları ve Buck Enstitüsü tarafından kurulan Unity Biotechnology, Amazon'un kurucusu Jeff Bezos da dahil olmak üzere yatırımcılardan senolitik (.e., bir ajan) geliştirmek için 116 milyon ABD doları topladı. yaşlanan hücreleri yok eden) tedavileri. Kurucu ortaklar tarafından devam eden araştırmalar, piper linguine ve ABT ile yaşlanan fibroblastların öldürülmesi dahil, senolitik ajanlara odaklanmıştır-263 [28]. İlginç bir şekilde, terapötik ajanların görüntülenmesi ve verilmesi için yaşlanan bir hücre antikoru ile ilgili bir patent de aldılar [29].

Analitiklere odaklanan diğer şirketler arasında Oisin Biyoteknolojileri yer alıyor, ancak web sitelerine göre, yaşlanan hücreleri temizlemek için genetik olarak hedeflenmiş bir müdahale geliştiriyor gibi görünüyorlar ve Unity'den farklı bir yaklaşım öneriyorlar. Ayrıca, Everon Biosciences, p16nk4 ekspresyonuna sahip hücrelerin önemli bir bölümünün, yaşlanmış ilişkili makrofajlar (SAM'ler) olarak adlandırılan bir makrofaj alt sınıfı olabileceğini göstermiştir [30]. Bu keşfin ardından Everon, bu SAMolitik ajanlara odaklanacaklarını duyurdu. Son olarak, Siwa Therapeutics, yaşlanan hücreleri tanımlayabilen ve kaldırabilen yaşlanmış hücre belirteçlerine karşı antikorlar geliştirmeye odaklanır.

Yaşlanma ile ilişkili çoklu genler, süreçler ve yollar göz önüne alındığında, kişinin favori hedefine karşı farmakolojik yaklaşımlar geliştirmesi için birçok fırsat vardır (Kutu 1). Örneğin, yaşlanma sırasında protein homeostazının önemli olduğu fikri, vücudun protein homeostazını kontrol eden ve yaşa bağlı çeşitli hastalıklar da dahil olmak üzere genetik ve dejeneratif bozukluklara karşı tedavilere yol açabilecek ilaçlar geliştirmeyi amaçlayan Proteostasis Therapeutics'in yaratılmasına yol açmıştır.püriten c vitaminiAyrıca Retrotope, mitokondriyal sağlığın restorasyonu için ilaç geliştirmeye odaklanmaktadır. İlk ürün adayları RTO01, Friedreich ataksisinde klinik olarak test ediliyor. Bu arada Cohbar'ın, farelerde yaşa bağlı insülin direncini önlediği gösterilen mitokondriyal MOTS-c peptidinin bir analoğu için 2018'de faz denemeleri için planları var [31]. Son olarak, şimdiye kadar bahsedilen çabaların çoğu, model organizmalardaki keşiflere dayanmaktadır ve insan ömrüyle ilişkili genleri hedef alan ilaçlar da umut vericidir [1]. Örneğin, Androcyte, daha sonra farmakolojik olarak hedeflenebilecek bu insan uzun ömürlülüğünün benzersiz belirleyicilerini tanımlama umuduyla 110 yaşın üzerindeki süper asırlık bireylere odaklanır.

Bu makale Trends in Biotechnology, Kasım 2017, Cilt. 35, No. 11 http://dx.doi.org/10.1016/j.tibtech.2017.07.004 © 2017 Yazarlar. Elsevier Ltd tarafından yayınlanmıştır. Bu, CC BY lisansı (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/) kapsamında açık erişimli bir makaledir.